Delta Tocotrienol và Bevacizumab để điều trị ung thư buồng trứng tái phát

Tài liệu tham khảo

Thomsen CB, Andersen RF, Steffensen KD, Adimi P, Jakobsen A. Delta tocotrienol trong ung thư buồng trứng tái phát. Một thử nghiệm giai đoạn II. Pharmacol Res . 2019; 141: 392-396.

Mục tiêu

Để đánh giá xem sự kết hợp của delta tocotrienol và bevacizumab có làm chậm sự tiến triển của ung thư buồng trứng đa kháng thuốc hay không.

Thiết kế

Giai đoạn II, thử nghiệm lâm sàng nhãn mở, không phân tử, một nhánh,

Những người tham gia

Nghiên cứu bao gồm 23 phụ nữ mắc bệnh ung thư ống dẫn trứng nội mô hoặc buồng trứng phúc mạc giai đoạn tiến triển, đã tiến triển mặc dù đã điều trị với ít nhất 2 (trung bình là 4) phác đồ kìm tế bào khác nhau. Tất cả bệnh nhân đều đề kháng với bạch kim, và hơn một nửa trước đó đã tiến triển khi điều trị bevacizumab. Hầu hết những người tham gia đều mắc bệnh ở giai đoạn III tại thời điểm chẩn đoán và mô bệnh học huyết thanh là loại ưu thế. Tất cả những người tham gia đều> 18 tuổi, có tình trạng hoạt động từ 0-2 và có đầy đủ chức năng nội tạng.

Nghiên cứu thuốc và liều lượng

Bệnh nhân được tiêm tĩnh mạch bevacizumab (Avastin) 10 mg / kg mỗi 3 tuần và viên nang tocotrienol, 90% delta tocotrienol, của American Red River Nutrition (Hoa Kỳ), 300 mg 3 lần một ngày trong suốt quá trình thử nghiệm.

Các biện pháp kết quả

Ở những bệnh nhân có bệnh có thể đo được, chụp CT ngực và bụng được thực hiện 3 chu kỳ một lần. Ở những bệnh nhân mắc bệnh không thể đo lường được, mức độ kháng nguyên ung thư (CA) -125 trong huyết thanh được đánh giá sau mỗi 3 chu kỳ. Bệnh nhân chỉ đủ điều kiện để đánh giá đáp ứng nếu tiến triển không xảy ra trong lần đánh giá trước đó. Tiêu chí chính là tỷ lệ kiểm soát dịch bệnh. Các tiêu chí phụ bao gồm chất lượng cuộc sống (QoL; được đánh giá bởi EORTC QLQ-C30), an toàn, khả năng sống sót không tiến triển (PFS) và sống sót tổng thể (OS). Điểm chất lượng cuộc sống được đo trước khi bắt đầu điều trị, ở lần đánh giá phản ứng đầu tiên và một lần nữa khi tiến triển.

Phát hiện chính

Ở những bệnh nhân bị ung thư buồng trứng kháng hóa trị, việc bổ sung tocotrienol vào bevacizumab mang lại một lợi ích đáng kể. Nghiên cứu được thực hiện trong 34 tháng (tháng 3 năm 2015 đến tháng 1 năm 2018). Số chu kỳ điều trị trung bình là 6, và 20% bệnh nhân được điều trị trên 12 tháng. Các biến cố / độc tính có hại – bao gồm độc tính trên đường tiêu hóa, chảy máu trực tràng và tăng huyết áp – dẫn đến 3 bệnh nhân phải ngừng điều trị và được cho là do bevacizumab. Các phép đo chất lượng cuộc sống ổn định trong suốt quá trình thử nghiệm và đi kèm với sự giảm tiến triển của bệnh. Bảy mươi phần trăm (14/20) những người tham gia nghiên cứu đã trải qua việc kiểm soát bệnh tật tại một số thời điểm trong quá trình nghiên cứu. Một nửa đã được kiểm soát sau 6 tháng kể từ thời điểm ban đầu.¹

Ở nhóm phụ nữ được xử lý sơ bộ nhiều này, PFS trung bình là 6,9 tháng và OS trung bình là 10,9 tháng. Hai mươi phần trăm sống sót mà không có tiến triển trong hơn 1 năm và hệ điều hành ở tháng thứ 25 là 25%. Những kết quả này không phụ thuộc vào việc điều trị bằng bevacizumab trước đó.

Thực hành hàm ý

Năm 2018, có khoảng 22.240 trường hợp chẩn đoán ung thư buồng trứng mới và 14.070 trường hợp tử vong do căn bệnh ác tính này ở Hoa Kỳ. ² Do không có triệu chứng trong giai đoạn đầu, hầu hết ung thư buồng trứng được chẩn đoán ở giai đoạn III. ² Ở giai đoạn III, bệnh được coi là tiến triển với sự lan rộng khắp ổ bụng và có sự tham gia của các hạch bạch huyết. Do các chẩn đoán ở giai đoạn muộn, ung thư buồng trứng thường tái phát và cần điều trị bằng thuốc độc tế bào, cuối cùng trở nên khó chữa với tất cả các tác nhân đã được phê duyệt. Tỷ lệ sống sót sau 5 năm của phụ nữ mắc bệnh giai đoạn III là 47%. ² Thách thức, một khi các liệu pháp được chấp thuận đã hết, là xác định các liệu pháp bổ sung mang lại lợi ích (trong cả PFS và OS) trong khi không làm giảm QoL.

Ở những bệnh nhân bị ung thư buồng trứng giai đoạn nặng, được điều trị trước, những người chọn điều trị thêm, các nghiên cứu hiện tại chỉ ra PFS trung bình là 2-4 tháng và OS trung bình là 5-7 tháng. ³ Với kết quả của nghiên cứu hiện đang được xem xét, trong đó PFS là 6,9 tháng và OS là 10,9 tháng, có vẻ như việc sử dụng tocotrienol kết hợp với bevacizumab có thể là một lựa chọn hợp lý cho những phụ nữ này.

Điều tra viên chính trong nghiên cứu này, Caroline Thomsen, MD, một bác sĩ chuyên khoa ung thư tại Bệnh viện Vejle ở Đan Mạch, tin rằng tác dụng của delta tocotrienol không chỉ dựa vào hoạt tính kháng nguyên sinh của nó mà còn vào việc ức chế các cơ chế bổ sung đặc trưng cho sự phát triển tế bào không ổn định.

Bevacizumab đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt vào năm 2018 để điều trị ung thư buồng trứng sau phẫu thuật. ⁴ Bevacizumab là một kháng thể đơn dòng tái tổ hợp chống lại VEGF (yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu), một cytokine tiền tạo mạch. Sự chấp thuận của nó như một liệu pháp tiền tuyến dựa trên các nghiên cứu như nghiên cứu đa trung tâm, mù đôi năm 2018 của Chikazawa và cộng sự, cho thấy sự tiến triển của bệnh giảm 38%. ⁴ Nó cũng đã được chấp thuận là phương pháp điều trị chính ở những bệnh nhân trở nên kháng với liệu pháp đầu tay với các chất gốc bạch kim, vì nó đã được chứng minh là cải thiện đáng kể PFS và OS. ^4-6

Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu góp phần vào cơ chế bệnh sinh của ung thư buồng trứng ⁵ bằng cách thúc đẩy hình thành mạch, do đó thúc đẩy sự tồn tại, tăng sinh và di cư của tế bào nội mô. Khi làm như vậy, VEGF cũng làm tăng tính thấm thành mạch. Sự gia tăng tính thấm này góp phần vào sự phát triển của ung thư biểu mô phúc mạc và cổ trướng ác tính — 2 quá trình bệnh lý thường thấy ở ung thư buồng trứng giai đoạn cuối. ⁷ Vì vậy, nó không phải là đáng ngạc nhiên rằng bevacizumab có thể hoạt động với các triệu chứng tăng trưởng khối u và giảm ức chế gắn với sản xuất VEGF. Những cải tiến trong PFS và OS từ bevacizumab cũng không có gì đáng ngạc nhiên, do mức VEGF có liên quan nghịch với tỷ lệ sống sót. ^{số 8}

Tương tự như bevacizumab, tocotrienols đã được chứng minh là ức chế VEGF và có thể mang lại lợi ích điều trị trong điều trị ung thư buồng trứng. ^9,10 Ức chế VEGF chỉ là một trong số các hoạt động của tocotrienols. ^11-13

Tocotrienols là một phần của gia đình vitamin E. Họ này bao gồm 8 vitamers (các phân tử vitamin tự nhiên riêng biệt nhưng có liên quan với nhau): 4 tocopherol (alpha, beta, gamma và delta) và 4 tocotrienols (alpha, beta, gamma và delta). ¹⁴ Hầu hết các nghiên cứu trước đây đều tập trung vào alpha tocopherol. ¹⁵ Các nghiên cứu gần đây hơn cho thấy rằng tocotrienols có thể có những lợi ích sức khỏe lớn hơn. ¹² Một lượng cao alpha tocopherol (25% -50% tổng lượng vitamin E) thực sự có thể can thiệp vào hoạt động của tocotrienol thông qua việc ức chế hấp thu tocotrienol, ức chế tác dụng gây độc tế bào và cảm ứng phân hủy tocotrienol. ^16-19 Mặc dù tocopherols là chất chống oxy hóa mạnh, nhưng chúng không được chứng minh là làm giảm sự phát triển của tế bào bất thường. ¹⁵Các thử nghiệm lâm sàng lớn thậm chí còn dẫn đến tác dụng tương đương và có thể có hại khi được sử dụng như một loại tocopherol liều cao, đơn lẻ. ^20-22

Hầu hết các nghiên cứu trước đây đều tập trung vào việc sử dụng tocotrienol trong sức khỏe tim mạch. Những nghiên cứu này đã chỉ ra rằng tocotrienols có lợi ích tim mạch đáng kể thông qua việc ức chế HMG-CoA reductase, ức chế peroxy hóa lipid, ức chế sản xuất oxy phản ứng, điều chỉnh biểu hiện protein sốc nhiệt, ức chế kết tập tiểu cầu và cải thiện hoạt động tổng hợp nitric oxide. ^23-30

Các nghiên cứu in vitro / in vivo gần đây đã cung cấp cái nhìn sâu sắc về vai trò có thể có của tocotrienol trong việc điều trị và phòng ngừa hóa học ung thư. Các cơ chế chống ung thư này bao gồm: điều hòa giảm và / hoặc thoái hóa HMG-CoA reductase (như đã lưu ý trước đây), kích thích các con đường apoptotic của caspase-3 và ức chế một số con đường phổ biến, chẳng hạn như hình thành mạch (VEGF), viêm (yếu tố hạt nhân [NF ] -kB, cyclooxygenase [COX] -2) và truyền tín hiệu (STAT3). ^9,31-35 Các cơ chế chống ung thư như vậy đang thúc đẩy các nghiên cứu lâm sàng sâu hơn.

Điều tra viên chính trong nghiên cứu này, Caroline Thomsen, MD, một bác sĩ chuyên khoa ung thư tại Bệnh viện Vejle ở Đan Mạch, tin rằng tác dụng của delta tocotrienol không chỉ dựa vào hoạt động chống tạo mạch của nó mà còn vào việc ức chế các cơ chế bổ sung đặc trưng cho sự tăng trưởng tế bào không ổn định. Như kết quả của cô ấy ở trên cho thấy, delta tocotrienol có thể có một số hiệp đồng với bevacizumab. Liệu hoạt động này có phải là do sự đàn áp của riêng VEGF hay không vẫn còn được làm rõ. Các hiệu ứng có thể là nhiều. Nhiều hành động này có thể không chỉ cung cấp sự hiệp đồng với bevacizumab mà còn điều chỉnh thông qua các cơ chế thay thế, như đã được chứng minh bằng các nghiên cứu thực nghiệm.

Hai thử nghiệm lâm sàng bổ sung nhằm đánh giá hoạt động và hiệu quả điều trị của delta tocotrienol trong việc kiểm soát ung thư.

Đầu tiên là một nghiên cứu năm 2015 của Springett và cộng sự trên 25 bệnh nhân bị ung thư tuyến tụy hoặc các khối u tuyến tụy tiền ung thư có nguy cơ cao được lên lịch phẫu thuật cắt bỏ. ³⁶ Theo kết quả nghiên cứu, một khi nồng độ delta tocotrienol đạt đến một mức độ nhất định trong máu, hoạt tính chống ung thư là đáng kể, được đo lường thông qua mức caspase-3 trong mô khối u được cắt bỏ. Liều 800 mg delta tocotrienol mang lại tỷ lệ đáp ứng cao nhất khi so sánh với liều cao hơn và thấp hơn. Tỷ lệ phản hồi này là 80%. Liều 800 mg delta tocotrienol tương tự như liều (900 mg / ngày) được sử dụng bởi Thomson và cộng sự trong nghiên cứu hiện tại đang được xem xét.

Một thử nghiệm lâm sàng năm 2010 của Nesaretnam và cộng sự đã đánh giá việc sử dụng delta tocotrienol ở 240 phụ nữ bị ung thư vú giai đoạn đầu. ³⁷ Chỉ 200 mg delta tocotrienol được cung cấp cùng với 20 mg tamoxifen mỗi ngày trong 5 năm. Sự kết hợp tocotrienol và tamoxifen không cho thấy bất kỳ ưu điểm hay nhược điểm nào về khả năng sống sót.

Các thử nghiệm lâm sàng bổ sung về tác dụng chống ung thư của tocotrienol còn hạn chế. Như đã lưu ý, hầu hết các thử nghiệm lâm sàng cho đến nay đã nghiên cứu tác dụng chống ung thư của Vitamin E (các chế phẩm chứa tocopherols và tocotrienol) và một số tài liệu về “vitamin E” không quy định (các) dạng vitamin E được sử dụng. Có lẽ, với các dữ liệu mới nổi, trọng tâm tốt nhất nằm ở vai của tocotrienols và đặc biệt là ở dạng delta.

Liều lượng và thời gian uống tocotrienol có thể tạo ra sự khác biệt về hiệu quả của nó. Năm 2001, Yap và cộng sự phát hiện ra rằng các hợp chất này được dùng tốt nhất trong bữa ăn để tăng khả năng hấp thụ qua đường tiêu hóa. ³⁸ Hơn nữa, khuyến cáo rằng tốt nhất nên dùng tocotrienol cách xa bất kỳ chất bổ sung tocopherol nào khoảng 6 giờ nếu có khả năng gây nhiễu được đề cập ở trên. Trong nghiên cứu hiện tại (ở phụ nữ bị ung thư buồng trứng) và thử nghiệm được đề cập trước đây của Springett và cộng sự (ở nam bị ung thư tuyến tụy), liều tocotrienol trong phẫu thuật hiệu quả trên lâm sàng là 800-900 mg mỗi ngày. ³⁶ Do hầu hết các chất bổ sung delta tocotrienol được bán hiện nay chỉ chứa 70-100 mg delta tocotrienol trên mỗi viên nang, lượng viên nang (8-9 / ngày) có thể là một trở ngại đối với nhiều bệnh nhân.

Nghiên cứu hiện tại này của Thomsen và cộng sự, mặc dù đầy hứa hẹn, nhưng còn hạn chế. Số lượng người tham gia rất nhỏ, đó là giai đoạn II và không được phi số hóa. Mặc dù tác dụng của delta tocotrienol dường như hiệp đồng với bevacizumab, chúng tôi không có bằng chứng hỗ trợ ngoại suy tác dụng này với các tác nhân gây độc tế bào và / hoặc kìm tế bào khác. Tuy nhiên, do độc tính thấp và liều cao được dung nạp tốt, nghiên cứu sâu hơn về delta tocotrienol là một lựa chọn hấp dẫn, không độc hại cho những bệnh nhân bị di chứng của các liệu pháp gây độc tế bào trước đó. Điều này đặc biệt đúng ở những phụ nữ bị ung thư buồng trứng chịu hóa chất, và có thể trùng hợp với các khối u ác tính đa kháng trị khác.

Những kết quả này từ Thomsen và cộng sự chỉ ra những hoạt động điều trị mới nổi, nhiều tác dụng và độc tính thấp của delta tocotrienol và chứng minh tác dụng hiệp đồng với bevacizumab trong ung thư buồng trứng. Các nghiên cứu sâu hơn về delta tocotrienol để xác minh kết quả này và xác định xem liệu có sự hiệp đồng với các chất khác được sử dụng trong điều trị ung thư hay không.