Bệnh học UNG THƯ ứng dụng machine learning – AI trong phân tích

Quy trình công việc lâm sàng trong ung thư học dựa trên các dấu ấn sinh học phân tử tiên lượng và tiên lượng. Tuy nhiên, số lượng ngày càng tăng của các dấu ấn sinh học phức tạp này có xu hướng làm tăng chi phí và thời gian cho việc ra quyết định trong thực hành chuyên khoa ung thư hàng ngày; hơn nữa, các dấu ấn sinh học thường yêu cầu mô khối u nằm trên vật liệu chẩn đoán thông thường. Tuy nhiên, các mô khối u có sẵn thông thường chứa rất nhiều thông tin liên quan đến lâm sàng mà hiện chưa được khai thác đầy đủ. Những tiến bộ trong học tập sâu (DL), một công nghệ trí tuệ nhân tạo (AI), đã cho phép trích xuất thông tin ẩn trước đây trực tiếp từ hình ảnh mô học thông thường của ung thư, cung cấp thông tin hữu ích về mặt lâm sàng. Đây, chúng tôi phác thảo các khái niệm mới nổi về cách DL có thể trích xuất các dấu ấn sinh học trực tiếp từ hình ảnh mô học và tóm tắt các nghiên cứu về phân tích hình ảnh cơ bản và nâng cao cho mô học ung thư. Các nhiệm vụ phân tích hình ảnh cơ bản bao gồm phát hiện, phân loại và phân loại mô khối u trong hình ảnh mô học; chúng nhằm mục đích tự động hóa quy trình làm việc bệnh lý và do đó không chuyển ngay thành các quyết định lâm sàng. Vượt lên trên các cách tiếp cận cơ bản như vậy, DL cũng đã được sử dụng cho các nhiệm vụ phân tích hình ảnh nâng cao, có khả năng ảnh hưởng trực tiếp đến quá trình ra quyết định lâm sàng. Các phương pháp tiếp cận tiên tiến này bao gồm suy luận về các đặc điểm phân tử, dự đoán khả năng sống sót và dự đoán cuối cùng về đáp ứng điều trị. Các dự đoán được thực hiện bởi các hệ thống DL như vậy có thể đơn giản hóa và phong phú hóa việc ra quyết định lâm sàng,

Các quy trình ra quyết định trong ung thư học ngày nay không còn dựa vào các quy trình làm việc tuyến tính và đơn giản; thay vào đó, với sự sẵn có của số lượng ngày càng tăng của các dấu ấn sinh học, các sơ đồ này giống như những cái cây phức tạp với nhiều nhánh, do đó làm tăng sự phức tạp của các khuyến nghị điều trị đối với các khối u rắn. Các dấu ấn sinh học phân tử được sử dụng hiện nay trong các quy trình làm việc về ung thư này có thể mang tính tiên lượng hoặc tiên lượng. Các dấu ấn sinh học tiên lượng cho phép phân loại bệnh nhân theo nguy cơ tiến triển hoặc tử vong của bệnh và do đó, có thể được sử dụng để điều chỉnh cường độ điều trị cho từng bệnh nhân. Ví dụ, trong ung thư đại trực tràng giai đoạn II (CRC), sự không ổn định của tế bào vi mô (MSI) là một dấu ấn sinh học tiên lượng; nếu MSI được phát hiện,¹ Ngược lại, các dấu ấn sinh học dự đoán cho phép lựa chọn một phương pháp điều trị nhắm mục tiêu cụ thể cho một nhóm bệnh nhân cụ thể. Ví dụ, trong CRC giai đoạn IV khó điều trị, MSI là dấu ấn sinh học được FDA chấp thuận cho liệu pháp miễn dịch dựa trên điểm kiểm soát-chất ức chế miễn dịch. ² Trong trường hợp này, việc phát hiện MSI tương quan với khả năng đáp ứng điều trị tích cực, làm cho MSI trở thành dấu ấn sinh học dự đoán mạnh mẽ trong cài đặt này. Tương tự, trong ung thư vú, việc phát hiện HER2 dương tính ³ làm cho bệnh nhân đủ điều kiện để điều trị bằng các chất chống HER2, do đó hoạt động như một dấu ấn sinh học dự đoán mạnh mẽ trong bệnh này. ⁴ Việc lựa chọn phương pháp điều trị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) bị ảnh hưởng bởi một số lượng lớn các dấu ấn sinh học phân tử,⁵ với đột biến gây ung thư trong gen mã hóa thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) và các gen khác, hợp nhất gen của kinase u lympho không sản sinh (ALK) hoặc các trình điều khiển khác và sự biểu hiện quá mức của phối tử tế bào chết được lập trình 1 (PD-L1) ⁶ là một phần của bảng phân tử tiêu chuẩn chăm sóc cần thiết để điều trị thường quy bệnh tiến triển hoặc di căn. ⁷ Do đó, rõ ràng là số lượng ngày càng tăng nhanh chóng và tầm quan trọng lâm sàng của các dấu ấn sinh học phân tử trong thực hành lâm sàng thường quy cho phép các phương pháp điều trị ung thư được điều chỉnh cụ thể hơn tùy theo cấu tạo di truyền của một khối u cụ thể; do đó, tuy nhiên, chi phí, thời gian quay vòng và các yêu cầu về mô trong quy trình công việc thường xuyên cũng tăng lên. ^8 , 9

Việc thiết kế các thử nghiệm lâm sàng cho các tác nhân điều trị mới trong các khối u rắn ngày càng đi đôi với các dấu ấn sinh học tiên đoán. Ngoài các tính năng phân tử phổ biến cao, nhiều thử nghiệm Giai đoạn 2 và 3 được thực hiện trong ~ 5 năm qua đã tập trung vào các quần thể phân tử phân tử hiếm gặp của các khối u rắn, chẳng hạn như những khối u có MSI, ¹⁰ thiếu sót sửa chữa tương đồng ¹¹ và các khối u hợp nhất trong ung thư các loại. ^{12 , 13 , 14}Như đã đề cập ở trên, MSI được sử dụng như một dấu ấn sinh học dự đoán cho liệu pháp miễn dịch, trong khi các khối u thiếu khả năng sửa chữa tương đồng có thể nhắm mục tiêu một cách hiệu quả bởi các chất ức chế poly ADP-ribose polymerase (PARP), và các khối u hướng hợp nhất đáp ứng đặc biệt tốt với liệu pháp nhắm mục tiêu phân tử. Tuy nhiên, với tỷ lệ phổ biến của các kiểu gen này nằm trong khoảng từ 1% đến 10% trong các quần thể trong thế giới thực, việc sàng lọc những người tiềm năng cho những thử nghiệm này là tốn kém và bị cản trở bởi sự sẵn có hạn chế của các xét nghiệm phân tử. Vì vậy, mặc dù số lượng các dấu ấn sinh học tiên lượng và tiên lượng ngày càng tăng cho phép điều trị bệnh nhân ung thư có nhiều sắc thái hơn, sự phức tạp của quá trình ra quyết định lâm sàng ngày càng trở thành một vấn đề trong việc tuyển dụng thử nghiệm lâm sàng và thường quy.

Mặc dù hầu hết các dấu ấn sinh học mới trong ung thư học đều dựa trên các xét nghiệm sinh học phân tử, nhưng những tiến bộ trong học sâu (DL) đang tạo điều kiện thuận lợi cho việc trích xuất thông tin ẩn trực tiếp từ dữ liệu có sẵn thông thường. DL là một phương pháp trong lĩnh vực trí tuệ nhân tạo (AI) sử dụng mạng thần kinh nhân tạo để xác định các mẫu lặp lại trong các tập dữ liệu phức tạp. Dữ liệu hình ảnh nói riêng có mật độ thông tin cao, lý tưởng cho việc phân tích bằng các kỹ thuật DL.

Thật vậy, phân tích hình ảnh dựa trên DL có các ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực y học hiện đại liên quan đến dữ liệu hình ảnh: trong X quang, DL thực hiện các nhiệm vụ lặp đi lặp lại với hiệu suất giống người hoặc siêu người, chẳng hạn như phát hiện khối u hoặc phân đoạn cơ quan trên chụp cắt lớp vi tính (CT) hình ảnh. Cho đến nay, hơn một chục phương pháp DL được FDA chấp thuận để sử dụng lâm sàng trong X quang — ví dụ, phân tích dựa trên DL của dữ liệu CT đã được thực hiện trong một thử nghiệm tầm soát ung thư phổi năm 2019, ¹⁵ và bằng chứng về tính hữu ích lâm sàng của những phương pháp này. các phương pháp được lắp nhanh chóng. Dữ liệu hình ảnh cộng hưởng từ (MRI), chứa nhiều thông tin hơn dữ liệu CT, cũng có thể sử dụng để khai thác dựa trên DL, ¹⁶và DL cũng đã cho thấy kết quả mạnh mẽ cho các nhiệm vụ không phải X quang như phân tích hình ảnh nội soi thời gian thực ^17 , 18 và phát hiện ung thư da trong hình ảnh nội soi da. ^19 , 20Tuy nhiên, so với các phương thức hình ảnh này, mô học là nguồn hình ảnh phổ biến với mật độ thông tin đáng chú ý có thể thu được từ thực hành lâm sàng thường quy. Lớn hơn nhiều so với hình ảnh X quang xét về điểm ảnh, hình ảnh từ các trang chiếu mô học mang nhiều thông tin hơn: hàng triệu tế bào khác nhau có thể được nhìn thấy trong một trang chiếu mô học và hình thái và sự sắp xếp không gian của chúng mang nhiều thông tin hơn các hình ảnh y học khác. Ngay cả kích thước của tập dữ liệu CT toàn bộ ngực cũng không gần bằng kích thước của tập dữ liệu từ một hình ảnh toàn bộ mô học được lấy từ khối u của cùng một bệnh nhân khi được đo bằng pixel (Hình 1a, b ). Mật độ thông tin cao này làm cho hình ảnh mô học trở thành một nguồn hấp dẫn để khai thác dấu ấn sinh học dựa trên DL.

một hình ảnh mô học thường xuyên của bệnh ung thư phổi (từ The Cancer Genome Atlas (TCGA) và The Cancer Imaging Lưu Trữ (TCIA)). b So sánh kích thước (tính theo pixel) của chụp CT ngực của cùng một bệnh nhân. c Đường ống xử lý hình ảnh đồng thuận. Đầu tiên, toàn bộ trang trình bày hoặc chỉ vùng khối u được ghép thành các ô hình ảnh nhỏ hơn. d Những ô này bao gồm một thư viện hình ảnh, tương tự như thư viện chuẩn bị (prep.) trong giải trình tự bộ gen. e Các ô được xử lý trước để đạt được hằng số quay và tăng cường tập dữ liệu. fCác bộ phân loại học sâu được phát triển và triển khai bằng cách tách nhóm bệnh nhân thành một nhóm đào tạo và thử nghiệm, bằng cách sử dụng xác nhận chéo hoặc bằng cách có sẵn nhiều nhóm để đào tạo và thử nghiệm. g Tốt nhất, một tập dữ liệu bên ngoài bổ sung được sử dụng để xác thực bộ phân loại kết quả.

Hình ảnh kích thước đầy đủ

Với bài báo này, chúng tôi mong muốn có một cái nhìn tổng quan rõ ràng về các ứng dụng DL trong lĩnh vực mô học ung thư bằng cách phân loại và so sánh các nghiên cứu dựa trên DL từ quan điểm lâm sàng. Sau đó, các trường hợp sử dụng có thể xảy ra và các bước tiếp theo cần thiết trên con đường sử dụng có lợi trong môi trường lâm sàng sẽ được thảo luận.

Trong quá trình chẩn đoán bệnh nhân có khối u rắn, mẫu mô thường được lấy bằng sinh thiết hoặc bằng phẫu thuật cắt bỏ, sau đó là chuẩn bị bệnh lý và trong hầu hết các trường hợp, nhuộm bằng haematoxylin và eosin (H&E). Do đó, các slide H&E thường xuyên có sẵn cho hầu hết mọi bệnh nhân ung thư, làm cho chúng trở thành nguồn dữ liệu dễ lấy, giàu thông tin để đánh giá bằng phương pháp DL, cũng giải thích trọng tâm của các nghiên cứu trước đây về các loại hình ảnh này. Tuy nhiên, DL là một công cụ có khả năng ứng dụng trong các loại vết bẩn mô học khác nhau, chẳng hạn như hóa mô miễn dịch (IHC) ²¹ hoặc axit-Schiff định kỳ. ²²

Các bước xử lý hình ảnh

Kích thước dữ liệu tuyệt đối của hình ảnh mô học toàn trang được quét đặt ra những thách thức thực tế cho việc phân tích hình ảnh dựa trên DL. Kích thước tệp lớn của chúng không cho phép chúng được tải hoàn toàn vào bộ nhớ của các đơn vị xử lý đồ họa (GPU), khối công việc của DL. Hơn nữa, hình ảnh mô học thường chứa rất nhiều mô không phải khối u, làm loãng nội dung thông tin tổng thể. Để đối phó với những hình ảnh lớn và không đồng nhất như vậy, cần phải xử lý trước nhiều hình ảnh; do đó, một đường ống phân tích hình ảnh đồng thuận đã được tạo ra. Phân tích từng bước này bao gồm tessellation (Hình 1d ), xử lý trước các ô hình ảnh (Hình 1e ) và đào tạo và thử nghiệm mạng DL, còn được gọi là bộ phân loại DL (Hình 1f), sau đó có thể được áp dụng cho các nhóm xác thực bên ngoài (Hình 1g ). Thuật ngữ “trình phân loại” đề cập đến bất kỳ chương trình máy tính nào — sau khi được đào tạo về một tập hợp các ví dụ — sau đó có thể phân loại dữ liệu tương tự. Trong phân tích hình ảnh mô học, bộ phân loại có thể phân loại các mảng hình ảnh nhỏ là “khối u” hoặc “không phải khối u” hoặc nó có thể phân loại bệnh nhân là “người phản ứng tiềm năng” hoặc “người không đáp ứng tiềm năng”. Trong số tất cả các bộ phân loại, mạng DL đang nổi lên như một công nghệ được sử dụng rộng rãi nhất và mạnh mẽ nhất.

Các ứng dụng cơ bản và nâng cao của DL trong mô học ung thư

Sau các quy trình tiền xử lý chuẩn hóa, hình ảnh mô học có thể được sử dụng cho một loạt các ứng dụng DL. Quy trình công việc DL sử dụng một nhóm huấn luyện bệnh nhân để dự đoán một nhãn được xác định trước từ dữ liệu hình ảnh. Các nghiên cứu trước đây đã khám phá nhiều nhãn khác nhau, từ dự đoán sự hiện diện của mô khối u xâm lấn trong mô tuyến tiền liệt, ^{23 , 24 , 25} đến xác định kiểu gen khối u trực tiếp từ hình ảnh mô học. ^26 , 27 Ở đây, chúng tôi đề xuất rằng các loại nhãn này được phân biệt trên cơ sở sử dụng chúng trong các ứng dụng DL cơ bản hoặc nâng cao (Hình bổ sung 1 ).

Các ứng dụng DL cơ bản nhằm mục đích đơn giản hóa quy trình công việc thường ngày hoàn toàn do các nhà nghiên cứu bệnh học thực hiện. Ví dụ nổi bật là việc phát hiện mô khối u trong các mẫu sinh thiết hoặc phân loại khối u dựa trên hình thái học, chẳng hạn như chấm điểm Gleason của các mẫu ung thư tuyến tiền liệt. Trong trường hợp thứ hai, giá trị số của điểm Gleason được dùng làm nhãn để đào tạo hệ thống DL. Các ứng dụng DL cơ bản này có khả năng làm giảm chi phí và thời gian quay vòng trong các khoa bệnh lý, nhưng không thay đổi kết quả cuối cùng mà bác sĩ lâm sàng đưa ra các khuyến nghị điều trị.

Mặt khác, các ứng dụng DL tiên tiến vượt ra ngoài báo cáo tiêu chuẩn hiện đang được thực hiện bởi các nhà bệnh lý học. Một ví dụ là dự đoán đột biến di truyền và khả năng sống sót trực tiếp từ các slide mô nhuộm H & E. Trong trường hợp đột biến gen, nhãn hình ảnh là kiểu gen được xác định trong quá trình chẩn đoán thông thường bằng cách sử dụng xét nghiệm sinh học phân tử hoặc các xét nghiệm tiêu chuẩn vàng khác như là phương pháp xác thực. “Sự thật cơ bản” đề cập đến loại xét nghiệm được sử dụng để gắn nhãn hình ảnh trong quá trình đào tạo. Do đó, bộ phân loại DL có thể được đào tạo để tái tạo “sự thật cơ bản” (còn được gọi là “phương pháp tiêu chuẩn vàng”) chỉ bằng cách phân tích dữ liệu hình ảnh mô học. Không giống như các ứng dụng DL cơ bản, 1 ).

Do đó, DL là một công cụ mạnh mẽ để trích xuất thông tin từ hình ảnh mô học của các khối u rắn và có thể được sử dụng để tự động hóa quy trình công việc hiện tại hoặc cung cấp thông tin bổ sung hiện không được sử dụng trong quy trình làm việc lâm sàng. Trong vài phần tiếp theo, chúng tôi sẽ tóm tắt hiện trạng của các ứng dụng cơ bản và nâng cao của DL trong phân tích hình ảnh mô học ung thư.

Nói chung, mọi mẫu khối u đặc đều phải trải qua quá trình phân tích chi tiết bởi một nhà bệnh lý học được đào tạo, người xác nhận sự hiện diện của mô khối u và cung cấp thêm thông tin như cấp và loại phụ của mẫu khối u ở tay. Trong lĩnh vực của các nhiệm vụ chẩn đoán cơ bản nhưng quan trọng đó, DL đã cho thấy tiềm năng hữu ích để tự động hóa các nhiệm vụ lặp đi lặp lại trong chẩn đoán bệnh lý.

Tự động hóa quy trình làm việc mô bệnh học bằng DL

Trong nhiều năm, các ấn phẩm về bệnh học kỹ thuật số đã mô tả và cải tiến lặp đi lặp lại các nhiệm vụ phân tích hình ảnh cơ bản như phát hiện khối u, ²⁸ phân loại khối u, ²⁹ định lượng số lượng tế bào ³⁰ và phân loại các loại tế bào. ³¹Điểm chung của các cách tiếp cận này là phương pháp cơ bản-sự thật và hệ thống DL sử dụng cùng một dữ liệu hình ảnh làm đầu vào cho dự đoán của chúng. Ví dụ, sự hiện diện của mô khối u xâm lấn trong các mẫu sinh thiết ung thư tuyến tiền liệt thường được đánh giá từ các slide mô nhuộm H & E bởi một nhà nghiên cứu bệnh học. Hệ thống DL cơ bản tóm tắt lại nhiệm vụ này và được đào tạo để dự đoán sự hiện diện của ung thư xâm lấn từ cùng một hình ảnh mô học H&E. Do đó, các máy phát hiện khối u dựa trên DL như vậy có thể tự động hóa các nhiệm vụ tẻ nhạt thường được thực hiện thủ công.

Nhiều nghiên cứu, được xác định bởi một truy vấn tìm kiếm xác định trước trên cơ sở dữ liệu MEDLINE như được hiển thị trong Phương pháp Bổ sung, đã chứng minh tính mạnh mẽ của các phương pháp phát hiện khối u dựa trên DL như vậy trên một loạt các loại khối u, như được tóm tắt trong Bảng 1 và Hình 2a. Hiệu suất phân loại, nghĩa là bộ phân loại DL dự đoán điểm cuối được chỉ định trước tốt như thế nào, thường được đo bằng diện tích dưới đường cong vận hành máy thu (AUROC) và máy phát hiện khối u dựa trên DL thường đạt được giá trị AUROC> 0,99, cho thấy sự phù hợp gần như đầy đủ kết quả từ các nhà nghiên cứu bệnh học và mạng lưới DL. Các vấn đề phân tích hình ảnh cơ bản tiềm năng khác liên quan đến việc tổng hợp lại việc phát hiện và phân loại khối u dựa trên các đặc điểm mô học. Ví dụ, hệ thống Gleason là chỉ dấu sinh học hình thái học phù hợp nhất được sử dụng để phân tầng bệnh nhân trong ung thư tuyến tiền liệt. Việc phân loại Gleason thường được thực hiện thủ công bởi các chuyên gia nghiên cứu bệnh học dựa trên các slide mô H&E, nhưng hệ thống DL đã được áp dụng thành công để tự động hóa công việc này. ²³Tương tự như vậy, việc phân loại NSCLC thành ung thư biểu mô tuyến hoặc ung thư biểu mô tế bào vảy có liên quan đến lâm sàng và được thực hiện một cách nhanh chóng và nhanh chóng bởi các nhà nghiên cứu bệnh học chuyên gia và hệ thống DL. ²⁶

Bệnh lý DL có thể được áp dụng để phát hiện khối u và xác định loại phụ (ứng dụng cơ bản) hoặc để dự đoán các đặc điểm lâm sàng quan tâm (ứng dụng nâng cao). Các nghiên cứu đã công bố (được chỉ ra bởi số tham chiếu) được phân loại theo mức độ bằng chứng (đơn trung tâm (được phê duyệt nội bộ), đa trung tâm (được phê duyệt bên ngoài) hoặc được FDA chấp thuận). a Các nhiệm vụ phân tích hình ảnh cơ bản, bao gồm phát hiện, phân loại và phân loại khối u. bCác nhiệm vụ phân tích hình ảnh nâng cao, bao gồm những nhiệm vụ vượt quá khả năng thông thường của bác sĩ bệnh học, chẳng hạn như dự đoán đột biến, tiên lượng và phản ứng. Trí tuệ nhân tạo AI, ung thư phổi không tế bào nhỏ NSCLC, hình ảnh toàn bộ WSI, thụ thể ER estrogen, tính không ổn định của vi tế bào MSI, đường tiêu hóa GI, protein BTB / POZ loại đốm SPOP, protein liên kết BAP1 BRCA 1, đầu và cổ HNSCC ung thư biểu mô tế bào vảy, ung thư biểu mô đường mật CCA.

Hình ảnh kích thước đầy đủ

Tuy nhiên, cuối cùng, các hệ thống DL cơ bản để phát hiện, phân loại và phân loại khối u chỉ được các bác sĩ lâm sàng quan tâm hạn chế vì chúng không thay đổi thực hành lâm sàng trong ung thư học. So với các nhà nghiên cứu bệnh học chuyên gia, các hệ thống như vậy có thể giảm chi phí hoặc thời gian quay vòng, nhưng chỉ trong một số trường hợp hiếm hoi, chúng mới cải thiện độ nhạy và độ đặc hiệu so với các nhà quan sát chuyên gia của con người. Do đó, mặc dù các hệ thống DL cơ bản có thể mang lại những thay đổi sâu sắc trong cách thực hành bệnh lý, nhưng theo quan điểm của bác sĩ ung thư, chúng không thay đổi ngay lập tức quy trình làm việc lâm sàng và khuyến nghị điều trị cho bệnh nhân ung thư.

Xác nhận cấp độ lâm sàng của các phương pháp DL cơ bản

Phần thách thức nhất của việc phát triển các hệ thống DL cơ bản trong bệnh lý kỹ thuật số là xác nhận lâm sàng của chúng. Việc chỉ sử dụng một tập dữ liệu duy nhất để phát triển và xác thực phương pháp có nguy cơ trang bị quá mức, dẫn đến việc tạo ra một hệ thống DL hoạt động tốt trong nhóm bệnh nhân cụ thể đó, nhưng không tổng quát hóa cho các nhóm bên ngoài. Tương ứng, việc xác nhận hệ thống DL trong các bộ dữ liệu bên ngoài, lý tưởng là bộ dữ liệu đa trung tâm, là điều tối quan trọng đối với việc sử dụng thường xuyên và phê duyệt theo quy định. Trong 2 năm qua, ngày càng có nhiều nghiên cứu quy mô lớn, đa trung tâm về các hệ thống DL cơ bản. Ví dụ, ba nghiên cứu độc lập đã chứng minh hệ thống DL để phát hiện và phân loại ung thư tuyến tiền liệt với hiệu suất cấp nhà bệnh học và xác nhận bên ngoài trong các nhóm bệnh nhân lớn. ^{23 ,24 , 25} Một điểm mấu chốt để loại bỏ những nỗ lực quy mô lớn này là hiệu suất của hệ thống DL tăng lên cùng với số lượng bệnh nhân trong nhóm đào tạo, đạt mức ổn định về hiệu suất sau khi đào tạo trên 10.000–15.000 hình ảnh toàn bộ slide mô học, ²³ mà cho thấy nhu cầu về lượng hình ảnh và dữ liệu to lớn khi hướng tới sự phát triển của các hệ thống DL hoạt động tốt. Những nỗ lực này phản ánh các nghiên cứu quốc tế quy mô lớn bằng cách sử dụng các phương thức hình ảnh khác, chẳng hạn như chụp nhũ ảnh. ³² Vì vậy, đối với các tác vụ nhận dạng hình ảnh đơn giản, hệ thống DL có thể giảm bớt khối lượng công việc cho các chuyên gia con người trong tương lai gần.

Vượt xa các ứng dụng cơ bản của DL trong phân tích hình ảnh mô học

Hệ thống DL có thể tiếp cận hiệu suất của con người trong việc phát hiện, phân loại và phân loại khối u, nhưng hình ảnh mô học chứa rất nhiều thông tin hiện chưa được khai thác một cách có hệ thống để hướng dẫn các quyết định điều trị trong ung thư học. Như chúng ta sẽ thảo luận trong các phần sau, lượng thông tin phong phú này đã được chứng minh bởi một số nghiên cứu đã sử dụng DL để suy ra các nhãn cấp cao trực tiếp từ ảnh H&E. Các chuyên gia về con người quan sát hình ảnh mô học không thể suy ra một cách đáng tin cậy các nhãn cấp cao này, mà cần phải có các phương pháp khác ngoài mô bệnh học thông thường. Đặc biệt, ngày càng tập trung vào việc dự đoán các nhãn liên quan đến lâm sàng trực tiếp từ mô học trong ba lĩnh vực chính: suy luận về sự thay đổi gen, dự đoán khả năng sống sót và dự đoán đáp ứng điều trị (Bảng 2và Hình 2b ). Tương tự như nghiên cứu trong lĩnh vực rộng hơn của bệnh học kỹ thuật số, nghiên cứu trong ba ứng dụng chính của DL đã phát triển nhanh chóng trong vài năm qua (Hình bổ sung 2a, b ). Không giống như các kỹ thuật phân tích hình ảnh cơ bản, những ứng dụng tiên tiến này của DL để phân tích hình ảnh mô học có khả năng thay đổi trực tiếp việc ra quyết định lâm sàng trong việc quản lý các khối u đặc. Ở đây, chúng tôi xem xét tình trạng hiện tại của bệnh lý DL có thể áp dụng lâm sàng và tác động của nó đối với quy trình làm việc lâm sàng cũng như thiết kế và tuyển dụng thử nghiệm lâm sàng.

Dự đoán kiểu gen và biểu hiện gen

Các đột biến trình điều khiển gây ung thư thay đổi các tế bào bình thường thành các tế bào ung thư ác tính, tua lại bộ máy tế bào và thay đổi cơ bản hành vi của tế bào. ^33 , 34 Theo đó, những đột biến trình điều khiển di truyền như vậy tạo ra những thay đổi về hình thái của tế bào ung thư, chẳng hạn như kết cấu, kích thước và hình dạng hạt nhân và tế bào trong một hình ảnh mô học. Hơn nữa, các tế bào ác tính cũng có thể gây ra phản ứng ở các tế bào không ác tính lân cận như nguyên bào sợi và tế bào lympho, dẫn đến những thay đổi hình thái bậc hai trong mô khối u trên quy mô micromet hoặc milimet. ³⁵Mặc dù mỗi đặc điểm hình thái gây ra bởi các đột biến trình điều khiển gây ung thư đơn lẻ có thể rất tinh vi, nhưng các nghiên cứu đã chỉ ra rằng những thay đổi này có thể được phát hiện một cách đáng tin cậy bởi DL. Thật vậy, chỉ đơn thuần quan sát các mẫu hình thái này trong ảnh H&E cho phép dự đoán trực tiếp kiểu gen của các gen riêng lẻ từ các ảnh mô học thông thường. Nghiên cứu dựa trên DL có hệ thống đầu tiên trong lĩnh vực này đã chứng minh kiểu gen ung thư được phản ánh như thế nào trong kiểu hình mô học của ung thư biểu mô tuyến phổi (Bảng 2 và Hình 2b ): Coudray và các đồng nghiệp đã chỉ ra rằng, cũng như việc phát hiện và phân loại tự động các khối u, cụ thể đột biến gen, bao gồm cả những đột biến trong serine / threonine kinase 11 ( STK11 ), protein khối u p53 ( TP53) và thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì ( EGFR ) có thể được dự đoán chỉ từ mô học, với giá trị AUROC đạt tới 0,85, mà họ đã xác nhận trong một nhóm thuần tập bên ngoài. ²⁶ Một nghiên cứu khác chỉ ra rằng kiểu gen của protein BTB / POZ loại đốm ung thư ( SPOP ) có thể được dự đoán từ hình ảnh nhuộm H & E của ung thư tuyến tiền liệt, mặc dù hiệu suất phân loại giảm. ³⁶ Tương tự, trong u ác tính, tình trạng đột biến gen sinh ung thư NRAS (NRAS) và gen sinh ung thư B-Raf (BRAF) có thể dự đoán trực tiếp từ hình ảnh H&E. ³⁷

Dự đoán tình trạng đột biến của các gen này có liên quan đến liệu pháp nhắm mục tiêu. Trong ung thư phổi, kiểu gen của EGFR hướng dẫn việc điều trị bằng nhiều chất ức chế tyrosine kinase (TKI) của EGFR đột biến.protein và trong khối u ác tính, BRAF đột biến có thể nhắm mục tiêu trực tiếp với chất ức chế serine / threonine kinase. Do đó, việc phát hiện các đột biến trong các gen này trực tiếp từ mô học thường quy có thể có ý nghĩa rộng rãi đối với quy trình làm việc lâm sàng. Một ví dụ khác có liên quan đến lâm sàng liên quan đến liệu pháp miễn dịch ung thư. MSI, tương quan di truyền của sự thiếu hụt sửa chữa không phù hợp (dMMR), là một trong số ít các dấu ấn sinh học di truyền được FDA chấp thuận để sử dụng liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch và là dấu ấn duy nhất áp dụng cho bất kỳ loại ung thư nào. MSI gây ra một sự thay đổi hình thái mạnh mẽ trong khối u và môi trường vi mô của nó, và có thể được phát hiện một cách đáng tin cậy chỉ từ mô học trong ung thư dạ dày, đại trực tràng và nội mạc tử cung. ²⁷Nhiều nghiên cứu đã xác nhận những phát hiện này cũng như mở rộng kiểu gen dựa trên DL cho một loạt các đột biến và dấu hiệu biểu hiện gen khác trên nhiều loại khối u (Bảng 2 và Hình 2b ). Các nghiên cứu được công bố trong 1–2 năm qua đã theo đuổi phương pháp tiếp cận “đột biến pan-ung thư” để cố gắng dự đoán bất kỳ thay đổi di truyền nào trong bất kỳ loại khối u rắn nào trực tiếp từ mô học H&E. ^{38 , 39 , 40} Tuy nhiên, những nghiên cứu này chủ yếu dựa trên một tập dữ liệu cụ thể, “Bản đồ bộ gen ung thư (TCGA)”, được cung cấp bởi Viện Ung thư Quốc gia (NCI), và do đó, việc xác nhận quy mô lớn trong các nhóm thuần tập đặc trưng gen ngoài TCGA là cần thiết để đánh giá mức độ mạnh mẽ của các phương pháp này trong các ứng dụng ung thư toàn thân.

Hiện tại, việc phát hiện bất kỳ thay đổi di truyền nào trong mô khối u trong quy trình lâm sàng đều yêu cầu các xét nghiệm phòng thí nghiệm ướt, chẳng hạn như IHC, lai tại chỗ (ISH), phản ứng chuỗi polymerase (PCR) hoặc giải trình tự thế hệ tiếp theo (NGS), được thực hiện song song với quy trình đánh giá các mẫu mô học, chẳng hạn như phân loại và phân loại khối u. Mặc dù các xét nghiệm trong phòng thí nghiệm ướt này khác nhau về độ nhạy và độ đặc hiệu, chúng có chung một số nhược điểm: chúng có xu hướng tốn kém và mất thời gian và không có sẵn ở mọi điểm chăm sóc ung thư. Ngược lại, đánh giá dựa trên DL đối với các slide mô học đã quét thường xuyên không phát sinh bất kỳ chi phí hoặc thời gian đáng kể nào và có thể được triển khai ngay cả trên phần cứng di động. ³⁹Tuy nhiên, đáng chú ý, trong tất cả các nghiên cứu dựa trên DL được thực hiện cho đến nay, hiệu suất (được đo lường bởi AUROC) đã thay đổi theo kích thước mẫu của nhóm huấn luyện và sức mạnh kiểu hình của mục tiêu di truyền cụ thể, nhưng luôn thấp hơn các thử nghiệm trong phòng thí nghiệm ướt tiêu chuẩn vàng (Bảng 1 ). Tuy nhiên, những tiến bộ công nghệ và đào tạo về bộ dữ liệu lớn hơn được kỳ vọng sẽ thúc đẩy hiệu suất. Hơn nữa, ngay cả các xét nghiệm dựa trên DL không hoàn hảo cũng có thể được sử dụng để sàng lọc trước cho bệnh nhân về sự thay đổi gen quan tâm, như sẽ được thảo luận dưới đây.

Dự đoán sự sống sót thông qua các dấu ấn sinh học DL

Ở hầu hết các nhánh của cây quyết định điều trị trong ung thư, nguy cơ tái phát hoặc tử vong phải được tính đến. Ví dụ, đối với bệnh nhân ung thư đại trực tràng giai đoạn II hoặc III (CRC), nguy cơ tái phát cao cung cấp lý do để thực hiện hóa trị bổ trợ sau phẫu thuật, ⁴¹ và đối với CRC giai đoạn IV, nguy cơ tử vong cao có thể khiến bác sĩ ung thư và bệnh nhân lựa chọn một liệu pháp toàn thân tích cực hơn so với liệu pháp hiện được khuyến nghị trong các hướng dẫn. ⁴²Hiện tại, khả năng sống sót được ước tính bằng các thông số lâm sàng như tuổi, giới tính, giai đoạn ung thư, tình trạng bệnh từ trước, biến đổi gen và các yếu tố nguy cơ mô học. Các yếu tố nguy cơ mô học này, rất phong phú, bao gồm biệt hóa tế bào khối u, sự phong phú về mô đệm, phân đoạn tế bào lympho, xâm lấn mạch bạch huyết, xâm lấn mạch máu, xâm lấn màng phổi và hoại tử ở hầu hết mọi loại khối u đặc. Ngoài các yếu tố rủi ro đã được thiết lập này, các tính năng cấp cao hơn mang thông tin tiên lượng. Ví dụ, phân tích sự sắp xếp không gian của các tế bào lympho cho thấy tỷ lệ bạch cầu trung tính trên tế bào lympho cao có liên quan đến khả năng sống sót tổng thể không thuận lợi, ⁴³ hoặc việc kiểm tra các đặc điểm dưới hình ảnh như kết cấu nhiễm sắc có thể là một chỉ báo tiên lượng trong các khối u rắn khác nhau. ⁴⁴DL có thể tích hợp tất cả các đặc điểm nhìn thấy được và nhìn thấy trực tiếp từ dữ liệu hình ảnh để dự đoán khả năng sống sót, như đã được chỉ ra trong một số nghiên cứu (Hình 2a ). Điều thú vị là, trong khi một số nghiên cứu đã sử dụng các thông số được xác định trước theo cách thủ công để huấn luyện mạng DL cho các yếu tố dự đoán sự sống sót, ⁴⁵ nghiên cứu khác đã sử dụng cách tiếp cận không thiên vị và để việc lựa chọn tính năng hoàn toàn cho mạng sâu, ^46 , 47 có nghĩa là không có thông số tiên lượng nào, chẳng hạn như loại mô hoặc các khía cạnh tế bào, được xác định hoặc chiết xuất thủ công trong quá trình này. Cả hai cách tiếp cận vẫn cần được xác nhận một cách độc lập và khách quan để cuối cùng làm cơ sở cho các chiến lược điều chỉnh rủi ro trong bối cảnh lâm sàng.

Một số nghiên cứu quan trọng đã khám phá dự đoán sống sót dựa trên DL ở một số loại ung thư. Bychkov và cộng sự. cho thấy rằng có thể dự đoán thời gian sống thêm 5 năm theo bệnh cụ thể của bệnh nhân CRC chỉ sử dụng vi vi mô nhuộm H & E. ⁴⁸ Tương tự, sự cải thiện của dự đoán sống sót, so với các phương pháp hiện đại, đã được chứng minh ở bệnh nhân CRC bằng dự đoán OS thông qua phân loại mô. ⁴⁵

Courtiol và cộng sự. dự đoán OS trong một nhóm lớn bệnh nhân bị u trung biểu mô ác tính và các đặc điểm mô học được hình dung liên quan đến thời gian sống sót dài hoặc ngắn được xác định bởi mạng DL. ⁴⁶ Đồng thời, tỷ lệ sống sót theo bệnh cụ thể được ước tính bằng dự đoán dựa trên DL về sự phát triển tái phát di căn xa ở những bệnh nhân bị u ác tính nguyên phát. ⁴⁹Đây là một ví dụ điển hình cho thấy có thể đào tạo mạng DL trên các điểm cuối lâm sàng trực tiếp từ mô học. Hơn nữa, quá trình này thậm chí có thể tiết lộ các dấu ấn sinh học hình thái học mới bằng cách làm nổi bật các cấu trúc và vùng cụ thể. Trong tương lai, kỹ thuật đảo ngược các tính năng có liên quan này thậm chí có thể hữu ích trong việc xác định các mục tiêu để phát triển các liệu pháp mới. Tuy nhiên, cho đến nay, chỉ có một số ít các công bố đã phát triển và thảo luận về ý nghĩa lâm sàng của dự đoán sống sót dựa trên DL từ mô học thường quy (Bảng 2 và Hình 2b). Đặc biệt, vẫn chưa có nghiên cứu nào có điểm cuối lâm sàng kết hợp dự đoán thời gian sống sót DL vào quy trình làm việc lâm sàng, mặc dù các thử nghiệm tiền cứu lớn đã đánh giá điểm cuối lâm sàng bằng các dấu ấn sinh học tiên lượng khác như việc sử dụng OncotypeDX trong thử nghiệm TAILORx về ung thư vú; ⁵⁰ mức độ bằng chứng này vẫn còn thiếu trong tài liệu DL.

Dự đoán phản hồi đầu cuối trực tiếp từ mô học

Số lượng các lựa chọn có sẵn cho liệu pháp nhắm mục tiêu cho các loại ung thư không ngừng tăng lên. Tuy nhiên, hầu hết các liệu pháp đó chỉ có hiệu quả ở một số ít bệnh nhân và vẫn có thể gây ra tác dụng phụ đáng kể ở những người không đáp ứng. Một ví dụ điển hình là liệu pháp miễn dịch ung thư, mặc dù nó đã thay đổi hoàn toàn bối cảnh điều trị cho khối u ác tính và ung thư phổi, vẫn có thể khiến khoảng một nửa số bệnh nhân mắc các loại khối u này không có phản ứng có ý nghĩa. DL có thể là chìa khóa để phát hiện các cấu trúc và biến đổi trong mô khối u có thể được sử dụng làm dấu hiệu dự đoán phản ứng tích cực đối với các liệu pháp nhắm mục tiêu và do đó giúp xác định những người đáp ứng trong khi giảm thiểu tác động tiêu cực lên những người không đáp ứng.