Hội chứng rò ri đường ruột và Hóa trị trong điều trị ung thư

14 10 minutes read

Điều trị hay không điều trị?

Bởi Jacob Schor, ND, FABNO

Tài liệu tham khảo

Russo F, Linsalata M, Clemente C, và cộng sự. Ảnh hưởng của fluorouracil, epirubicin và cyclophosphamide (FEC60) đối với chức năng hàng rào ruột và peptide ruột ở bệnh nhân ung thư vú: một nghiên cứu quan sát. Ung thư BMC. 2013 ngày 4 tháng 2; 13: 56.

Thiết kế

Nghiên cứu quan sát tiền cứu trên những bệnh nhân liên tiếp

Những người tham gia

Nghiên cứu thu nhận 60 bệnh nhân ung thư vú đã trải qua phẫu thuật cắt bỏ khối u và các hạch bạch huyết và được hóa trị bổ trợ. Ba mươi bảy bệnh nhân đã hoàn thành nghiên cứu. Một bảng câu hỏi được sử dụng để xác định bệnh nhân nào bị tiêu chảy.

Nghiên cứu thuốc và liều lượng

Tất cả những người tham gia đều nhận được cùng một hóa trị liệu FEC-60 (fluorouracil 600 mg / m2, epirubicin 60 mg / m2 và cyclophosphamide 600 mg / m2 mỗi 21 ngày trong 6 chu kỳ).

Các biện pháp kết quả

Trong quá trình hóa trị, tính thấm của ruột được đánh giá bằng xét nghiệm đường tiết niệu lactulose / mannitol (La / Ma) vào ngày 0 và ngày 14. Mức độ của một số peptit GI, đặc biệt là zonulin, glucagon-like peptide-2 (GLP-2), yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGF) ), và ghrelin được đo bằng các bài kiểm tra ELISA tại 5 mốc thời gian (ngày 0, 3, 10, 14 và 21).

Như các tác giả giải thích, zonulin điều chỉnh hàng rào niêm mạc bằng cách phá vỡ các mối nối chặt chẽ trong quá trình viêm và đóng một “vai trò trong cơ chế bệnh sinh của các bệnh tự miễn dịch như bệnh celiac và bệnh tiểu đường loại 1.” Các tác giả lưu ý rằng GLP-2 là một “hormone tăng trưởng ruột có tác dụng thúc đẩy nhiều khía cạnh của chức năng ruột, bao gồm tăng cường nhanh chóng sự phát triển của niêm mạc và chức năng hàng rào ruột.” Người ta cho rằng EGF và GLP-2 bảo vệ chống lại tổn thương niêm mạc ruột do hóa trị gây ra. Ghrelin, được tạo ra bởi các tế bào nội tiết GI, “tham gia vào việc kiểm soát hàng rào niêm mạc và được coi là một chất bảo vệ tiềm năng chống lại các biến chứng hóa trị. Ở chuột, việc sử dụng ghrelin đã được chứng minh là có thể ngăn ngừa tổn thương niêm mạc GI do doxorubicin gây ra ”.

Phát hiện chính

Trong quá trình hóa trị, tỷ lệ lactulose-mannitol tăng đáng kể vào ngày thứ 14 so với ban đầu. Mức độ zonulin không bị ảnh hưởng. Mức GLP-2 và EGF giảm đáng kể. Mức GLP-2 vào ngày 14 thấp hơn đáng kể so với ngày 0 và ngày 3, trong khi giá trị EGF thấp hơn đáng kể vào ngày 10 so với lúc ban đầu.

Một số bài báo gần đây cho thấy rằng với một số loại thuốc hóa trị liệu, sự gia tăng tính thấm và sự chuyển vị của vi khuẩn là rất quan trọng. . . cho hoạt động chống ung thư của thuốc.

Ghrelin tăng đáng kể ở ngày thứ 3 so với ngày 0 và 21. Mười bệnh nhân (27%) bị tiêu chảy. Vào ngày thứ 14 của hóa trị, sự gia tăng đáng kể của tỷ lệ La / Ma xảy ra ở những bệnh nhân bị tiêu chảy so với những bệnh nhân không bị tiêu chảy. Bệnh nhân bị tiêu chảy có mức GLP-2 thấp hơn đáng kể và mức ghrelin cao hơn.

Ở những bệnh nhân bị tiêu chảy, mối tương quan nghịch giữa BLP-2 và tỷ lệ La / Ma được thấy ở ngày thứ 14. Tất cả các bệnh nhân đều cho thấy tính thấm ruột tăng lên đáng kể và sự thay đổi GLP-2, ghrelin và EGF. Những người bị tiêu chảy trong quá trình điều trị có cấu hình peptide GI khác nhau. ¹

Thực hành hàm ý

Những kết quả này không gây ngạc nhiên cho bất kỳ bác sĩ lâm sàng nào. Bệnh nhân ung thư đang điều trị thường xuyên bị tiêu chảy và công bằng mà nói điều này có liên quan đến việc tăng tính thấm của ruột. Câu hỏi đặt ra là chúng ta sẽ làm gì, nếu có, thì sẽ như thế nào.

Loại thuốc FEC-60 này không đơn độc gây tổn thương đường ruột. Các phương pháp điều trị ung thư khác có liên quan đến tăng tính thấm của ruột. Ví dụ, bevacizumab, oxaliplatin, 5-fluorouracil, và leucovorin, ² bức xạ bụng, gây ra dạng viêm dạ dày đặc biệt, cũng liên quan đến tăng tính thấm. ³

Điều có thể khiến nhiều người ngạc nhiên là sự gia tăng độ thẩm thấu này có thể là một điều tốt.

Một số tài liệu gần đây cho thấy rằng với một số loại thuốc hóa trị – đặc biệt là thuốc bạch kim và cyclophosphamide – sự gia tăng tính thấm và sự chuyển vị của vi khuẩn là rất quan trọng, nếu không cần thiết, đối với tác dụng chống ung thư của thuốc.

Trong một bài báo được đăng trên tạp chí Science tháng 11 năm 2013 , Viaud và cộng sự cho rằng một số loại thuốc hóa trị liệu chỉ có tác dụng gián tiếp chống lại bệnh ung thư; Cơ chế hoạt động chính của chúng là kích hoạt tính thẩm thấu của ruột, từ đó dẫn đến sự chuyển vị của vi khuẩn từ ruột vào cơ thể, nơi sự hiện diện của chúng gây ra phản ứng miễn dịch. ⁴ Trong các thí nghiệm trên chuột, Viaud và cộng sự phát hiện ra rằng cyclophosphamide tàn phá niêm mạc ruột; nhung mao co lại, và tính thấm của ruột non tăng lên. Một số loài vi khuẩn, đặc biệt là vi khuẩn Gram dương, đã di cư vào cơ thể. Hai loài Lactobacillus và Enterococcus hiraevi khuẩn tìm thấy đường vào các hạch bạch huyết và lá lách. Sự di chuyển này có thể là chìa khóa cho hoạt động của thuốc. Nghiên cứu trong ống nghiệm cho thấy những vi khuẩn Gram dương này khiến các tế bào T chưa trưởng thành biến đổi đầu tiên thành tế bào Th17, và sau đó một số trong số chúng chuyển đổi thành tế bào nhớ cho phép đáp ứng miễn dịch kéo dài với khối u. Những con chuột bị ung thư được lai tạo để không có mầm bệnh hoặc được điều trị bằng kháng sinh tiêu diệt các vi khuẩn Gram dương này không làm tăng tế bào Th17 khi điều trị bằng cyclophosphamide. Quan trọng hơn, thuốc không còn thu nhỏ khối u của họ.

Trong một bài báo song song, Iida và cộng sự cho rằng vi khuẩn đường ruột cần thiết để thuốc bạch kim hoạt động. ^{5 Tiền} xử lý chuột bằng thuốc kháng sinh làm giảm tác dụng của thuốc đối với các khối u được cấy ghép.

Oxaliplatin thường hoạt động ít nhất một phần bằng cách tăng các loại oxy phản ứng (ROS) trong tế bào ung thư, và điều này dẫn đến quá trình chết rụng của tế bào ung thư. Trong một nghiên cứu về những con chuột được cấy ghép các loại ung thư khác nhau, nhóm của Iida đã điều trị một nửa bằng thuốc kháng sinh trước khi sử dụng oxaliplatin. Những con chuột thiếu vi khuẩn không tăng ROS. Trong vòng 3 tuần, 80% số chuột được điều trị bằng kháng sinh đã chết. Những con chuột không được dùng kháng sinh vẫn có hệ vi khuẩn đường ruột bình thường và tốt hơn nhiều; họ đã tăng sản xuất ROS và 80% vẫn còn sống.

Ít nhất ở chuột, vi khuẩn đường ruột cần thiết cho một số loại hóa trị liệu hoạt động. Domino Trincheiri, một trong những tác giả chính, được trích dẫn trên Science cho biết: “Chúng tôi nghi ngờ rằng liệu pháp bạch kim có thể liên quan đến một số con đường miễn dịch mà hệ vi sinh vật đường ruột có thể có tác dụng điều chỉnh, nhưng chúng tôi đã rất ngạc nhiên về mức độ phản ứng của tế bào viêm Sản xuất oxy của các loài phụ thuộc nghiêm ngặt vào sự hiện diện của hệ vi sinh vật đường ruột. ” ⁶

Đây là một quan điểm mới. Cho đến khi công bố những nghiên cứu này trên tạp chí Science , chúng tôi đã coi sự chuyển vị của vi khuẩn là một phần của vấn đề. Những vi khuẩn lang thang này được cho là nguyên nhân gây ra suy mòn do ung thư và được coi là “mục tiêu điều trị” và là nguyên nhân của nhiều phản ứng bất lợi. ^7,8 Mục tiêu điều trị của chúng tôi là ngăn ngừa tiêu chảy và ruột bị rò rỉ. ⁹ Chúng tôi đã tích cực áp dụng các phương pháp điều trị để ngăn ngừa hoặc chống lại tính thấm của ruột bao gồm men vi sinh, l-glutamine, VÀ melatonin, vì nghĩ rằng chúng tôi đang làm đúng. ^10-13

Ít nhất với các thuốc cyclophosphamide và platinum, có lẽ chúng ta nên chọn các liệu pháp làm tăng tính thấm của ruột, chẳng hạn như piperine hoặc nhịn ăn, với hy vọng có thêm tác dụng thải độc tế bào từ hóa trị. ^14,15

Đây là tư duy dị giáo – ngược lại với những gì chúng ta đã nghĩ hoặc đã làm trong nhiều năm. Tất nhiên, những ý tưởng này chỉ đến từ các nghiên cứu trên chuột; những phát hiện này có thể không được xác nhận ở người. Nếu đúng như vậy, thì một số chiến lược điều trị của chúng tôi sẽ được tổ chức lại nghiêm túc.

Thông tin về các Tác giả

Jacob Schor, ND, FABNO , tốt nghiệp Đại học Quốc gia về Y học Naturopathic, Portland, Oregon và gần đây đã nghỉ việc tại Denver, Colorado. Ông giữ cương vị chủ tịch với Hội Colorado của Naturopathic Bác sĩ và là thành viên trong quá khứ của ban giám đốc của Hiệp hội Ung thư của Naturopathic Bác sĩ và Hiệp hội các Naturopathic Bác sĩ Mỹ . Ông được công nhận là một thành viên của Hội đồng Ung thư Tự nhiên Hoa Kỳ. Anh ấy phục vụ trong ban biên tập cho Tạp chí Quốc tế về Y học Tự nhiên , Tin tức và Đánh giá về Y học Tự nhiên (NDNR) , và Y học Tích hợp: Một Tạp chí Bác sĩ của Bệnh viện.. Năm 2008, ông đã được trao Giải thưởng Vis do Hiệp hội các bác sĩ điều trị bệnh tự nhiên Hoa Kỳ trao tặng. Bài viết của anh ấy xuất hiện thường xuyên trên NDNR , Townsend Letter , và Natural Medicine Journal, nơi anh ấy là biên tập viên Tóm tắt & Bình luận trước đây.

Người giới thiệu

Russo F, Linsalata M, Clemente C, và cộng sự. Ảnh hưởng của fluorouracil, epirubicin và cyclophosphamide (FEC60) đối với chức năng hàng rào ruột và peptide ruột ở bệnh nhân ung thư vú: một nghiên cứu quan sát. Ung thư BMC. 2013; 13: 56.
Melichar B, Hyspler R, Kalábová H, Dvorák J, Tichá A, Zadák Z. Tính thấm qua dạ dày, ruột và ruột kết trong quá trình điều trị chống ung thư. Khoa gan mật. 2011; 58 (109): 1193-1199.
Mihaescu A, Santén S, Jeppsson B, Thorlacius H. Rho kinase truyền tín hiệu làm trung gian cho chứng viêm do bức xạ và rối loạn chức năng hàng rào ruột. Br J Phẫu thuật. 2011; 98 (1): 124-131.
Viaud S, Saccheri F, Mignot G, et al. Hệ vi sinh vật đường ruột điều chỉnh tác dụng miễn dịch chống ung thư của cyclophosphamide. Khoa học. 2013; 342 (6161): 971-976.
Iida N, Dzutsev A, Stewart CA, et al. Vi khuẩn Commensal kiểm soát phản ứng của ung thư với liệu pháp bằng cách điều chỉnh vi môi trường khối u. Khoa học. 2013; 342 (6161): 967-970.
Pennisi E. Biomedicine: liệu pháp điều trị ung thư sử dụng một chút trợ giúp từ những người bạn vi sinh vật. Khoa học. 2013; 342 (6161): 921.
Klein GL, Petschow BW, Shaw AL, Weaver E. Rối loạn chức năng hàng rào ruột và sự chuyển vị của vi sinh vật trong suy mòn do ung thư: một mục tiêu điều trị mới. Curr Opin Hỗ trợ Chăm sóc Palliat. 2013; 7 (4): 361-367.
Wardill HR, Bowen JM, Gibson RJ. Nhiễm độc ruột do hóa trị liệu: những thay đổi đối với các điểm nối chặt chẽ của ruột có quan trọng không? Thuốc giảm đau ung thư. 2012; 70 (5): 627-635.
Yang J, Liu KX, Qu JM, Wang XD. Những thay đổi do cyclophosphamide gây ra trong hàng rào ruột và hệ vi sinh ở chuột. Eur J Pharmacol. 2013; 714 (1-3): 120-124.
Sözen S, Topuz O, Uzun AS, Cetinkünar S, Das K. Phòng ngừa sự chuyển vị của vi khuẩn bằng cách sử dụng glutamine và melatonin trong bệnh thiếu máu cục bộ ở ruột non và tái tưới máu ở chuột. Ann Ital Chir. 2012; 83 (2): 143-148.
Zhang G, Ducatelle R, Pasmans F, et al. Khắc phục: tác động của helicobacter suis γ-glutamyl transpeptidase trên tế bào lympho: điều chế bằng cách bổ sung glutamine và glutathione và các túi màng ngoài như một đường phân phối giả định của enzyme. PLoS MỘT. 2014; 9 (1).
Benjamin J, Makharia G, Ahuja V, et al. Glutamine và whey protein cải thiện tính thấm và hình thái ruột ở bệnh nhân mắc bệnh Crohn: một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng. Đào Dis Sci. 2012; 57 (4): 1000-1012.
Sözen S, Topuz O, Uzun AS, Cetinkünar S, Das K. Phòng ngừa sự chuyển vị của vi khuẩn bằng cách sử dụng glutamine và melatonin trong bệnh thiếu máu cục bộ ở ruột non và tái tưới máu ở chuột. Ann Ital Chir. 2012; 83 (2): 143-148.
Khajuria A, Sou N, Zutshi U. Piperine điều chỉnh các đặc tính thấm của ruột bằng cách gây ra những thay đổi trong động lực học của màng: ảnh hưởng đến tính lưu động của màng biên giới bàn chải, siêu cấu trúc và động học của enzyme. Phytomedicine. Năm 2002; 9 (3): 224-231.
Bark T, Katouli M, Svenberg T, Ljungqvist O. Việc thiếu hụt thức ăn làm tăng sự di chuyển của vi khuẩn sau khi xuất huyết không gây chết ở chuột. Eur J Phẫu thuật. 1995; 161 (2): 67-71.