trừu tượng

Giới thiệu

Sợ hãi và lo lắng là những phản ứng thích nghi cần thiết để đối phó với các mối đe dọa để sinh tồn. Tuy nhiên, nỗi sợ hãi quá mức hoặc dai dẳng có thể là không tốt, dẫn đến tàn tật. Các triệu chứng phát sinh do sợ hãi và lo lắng quá mức xảy ra ở một số rối loạn tâm thần kinh, bao gồm rối loạn lo âu tổng quát (GAD), rối loạn hoảng sợ (PD), rối loạn căng thẳng sau chấn thương (PTSD), rối loạn lo âu xã hội (SAD) và rối loạn ám ảnh cưỡng chế (OCD). Đáng chú ý, PTSD và OCD không còn được phân loại là rối loạn lo âu trong lần sửa đổi gần đây của Cẩm nang Chẩn đoán và Thống kê Rối loạn Tâm thần-5; tuy nhiên, lo lắng quá mức là trung tâm của triệu chứng của cả hai rối loạn. Những rối loạn liên quan đến lo âu này có liên quan đến cảm giác hạnh phúc giảm sút, tỷ lệ thất nghiệp và đổ vỡ mối quan hệ cao, và nguy cơ tự tử tăng cao [1 – 3 ]. Cùng nhau, họ có tỷ lệ lưu hành suốt đời ở Hoa Kỳ là 29% [ 4 ], cao nhất trong số các rối loạn tâm thần và tạo thành gánh nặng kinh tế và xã hội to lớn [ 5 , 6 ].

Hiện nay phương pháp điều trị dược lý có sẵn bao gồm các chất ức chế tái hấp thu serotonin, chất ức chế tái hấp thu serotonin-norepinephrine, benzodiazepin, thuốc ức chế monoamine oxidase, thuốc thuốc chống trầm cảm ba vòng, và phần 5-hydroxytryptamine (5-HT) _1A receptor agonists. Thuốc chống co giật và thuốc chống loạn thần không điển hình cũng được sử dụng để điều trị PTSD. Những loại thuốc này có liên quan đến tỷ lệ đáp ứng hạn chế và các triệu chứng còn lại, đặc biệt là trong PTSD, và tác dụng phụ cũng có thể hạn chế dung nạp và tuân thủ điều trị [ 7 – 10 ]. Gánh nặng đáng kể của các rối loạn liên quan đến lo âu và những hạn chế của các phương pháp điều trị hiện nay đặt ưu tiên cao cho việc phát triển các phương pháp điều trị dược phẩm mới.

Cannabidiol (CBD) là một thành phần phytocannabinoid của Cannabis sativa thiếu tác dụng tâm sinh lý của ∆ ^9- tetrahydrocannabinol (THC). CBD có đặc tính trị liệu rộng trên một loạt các rối loạn tâm thần kinh, xuất phát từ các hoạt động khác nhau của hệ thần kinh trung ương [ 11 , 12 ]. Trong những năm gần đây, khu vực trung tâm đã thu hút sự quan tâm ngày càng tăng như một điều trị lo âu tiềm năng [ 13 – 15 ]. Mục đích của tổng quan này là đánh giá bằng chứng từ các nghiên cứu tiền lâm sàng, lâm sàng và dịch tễ học hiện nay liên quan đến các rủi ro và lợi ích tiềm tàng của CBD như là một phương pháp điều trị rối loạn lo âu.

Phương pháp

Một tìm kiếm của MEDLINE (PubMed), PsycINFO, Web of Science Scopus, và cơ sở dữ liệu của Thư viện Cochrane đã được thực hiện cho các bài báo bằng tiếng Anh được xuất bản đến ngày 1 tháng 1 năm 2015, sử dụng thuật ngữ tìm kiếm, cannabidiol, và Rối loạn lo âu và rối loạn lo âu, tình trạng rối loạn lo âu xã hội, hay rối loạn lo âu xã hội, hay rối loạn lo âu xã hội, hay rối loạn lo âu xã hội, hay rối loạn căng thẳng sau chấn thương, hay rối loạn hoảng loạn, hay rối loạn ám ảnh cưỡng chế. Tổng cộng, 49 nghiên cứu tiền lâm sàng, lâm sàng hoặc dịch tễ học chính đã được đưa vào. Các nghiên cứu về hình ảnh thần kinh ghi nhận kết quả từ các nhiệm vụ liên quan đến lo âu, hoặc nghỉ ngơi hoạt động thần kinh, được đưa vào. Các nghiên cứu dịch tễ học hoặc lâm sàng đánh giá tác dụng của CBD đối với các triệu chứng lo âu,

Dược phẩm CBD có liên quan đến lo âu

Đánh giá tiền lâm sàng

Nghiên cứu thử nghiệm và lâm sàng ở người

Kết luận

Bằng chứng tiền lâm sàng chứng minh hiệu quả của CBD trong việc giảm các hành vi lo âu liên quan đến nhiều rối loạn, bao gồm PTSD, GAD, PD, OCD và SAD, với sự thiếu hụt đáng chú ý về tác dụng gây mê. Các hành động giải lo âu của CBD dường như phụ thuộc vào CB ₁ R và 5-HT _1ARN ở một số vùng não; tuy nhiên, điều tra các hành động thụ thể bổ sung có thể tiết lộ các cơ chế hơn nữa. Những phát hiện thực nghiệm ở người hỗ trợ cho những phát hiện tiền lâm sàng, và cũng cho thấy thiếu tác dụng gây mê, tác dụng an thần tối thiểu và một hồ sơ an toàn tuyệt vời. Các phát hiện tiền lâm sàng và con người hiện nay chủ yếu liên quan đến liều CBD cấp tính ở những người khỏe mạnh, vì vậy cần có thêm các nghiên cứu để xác định liệu liều CBD mạn tính có tác dụng tương tự trong các quần thể lâm sàng liên quan hay không. Nhìn chung, tổng quan này nhấn mạnh giá trị tiềm năng và cần nghiên cứu thêm về CBD trong điều trị rối loạn lo âu.

trừu tượng

Rễ cây cần sa

Cần sa là một cây thuốc có tính linh hoạt vô song trong nhiều thiên niên kỷ ( Mechoulam, 1986 ; Russo, 2007 ; 2008 ;), nhưng cơ chế hoạt động của chúng là một bí ẩn chưa được giải quyết cho đến khi phát hiện ra tetrahydrocannabinol (THC) ( Gaoni và Mechoulam, 1964a ) đầu tiên thụ thể cannabinoid, CB ₁ ( Devane et al , 1988. , và endocannabinoids, anandamide (arachidonoylethanolamide, AEA)) ( Devane et al , 1992. và 2-arachidonoylglycerol (2-AG) () Mechoulam et al ., 1995 ; Sugiura và cộng sự , 1995). Trong khi một loạt các phytocannabinoids được phát hiện trong những năm 1960: cannabidiol (CBD) ( Mechoulam và Shvo, 1963 ), cannabigerol (CBG) ( Gaoni và Mechoulam, 1964b ), cannabichromene (CBC) ( Gaoni và Mechoulam, 1966 ), cannabidivarin (CBDV ) ( Vollner và cộng sự , 1969 ) và tetrahydrocannabivarin (THCV) ( Gill và cộng sự , 1970 ), ưu thế áp đảo của nghiên cứu tập trung vào THC thần kinh. Chỉ gần đây mới có sự quan tâm mới được thể hiện trong các chất tương tự THC, trong khi các thành phần chính khác của hoạt động của cần sa và chiết xuất của nó, cần sa terpenoids, vẫn được đánh giá thấp ( McPartland và Russo, 2001b ; Russo và McPartland, 2003). Đánh giá hiện tại sẽ xem xét lại các tác nhân tinh dầu (EO), dược lý đặc biệt của chúng và các tương tác điều trị có thể với phytocannabinoids. Danh pháp theo các quy ước trong Alexander et al . (2009) .

Phytocannabinoids và terpenoids được tổng hợp trong cần sa, trong các tế bào tiết bên trong bộ ba tuyến ( Hình 1 ) tập trung nhiều nhất ở hoa cái không thụ tinh trước tuổi già ( Potter, 2004 ; Potter, 2009 ). Geranyl pyrophosphate được hình thành như một tiền chất thông qua con đường deoxyxylulose trong cần sa ( Fellermeier et al ., 2001 ), và là một hợp chất cha mẹ của cả phytocannabinoids và terpenoids ( Hình 2 ). Sau khi kết hợp với axit olivetolic hoặc axit divarinic, axit pentyl hoặc propyl cannabinoid được tạo ra, tương ứng, thông qua các enzyme chấp nhận chất nền ( de Meijer et al ., 2003), một biểu hiện của Mechoulam được quy định là ‘Luật tự nhiên của sự keo kiệt’. Mặc dù có các đặc tính sinh hóa quan trọng theo cách riêng của chúng, các dạng phytocannabinoids axit thường được khử carboxyl hóa thông qua nhiệt để tạo ra các phytocannabinoids trung tính quen thuộc hơn ( Bảng 1 ). Ngoài ra, geranyl pyrophosphate có thể tạo thành limonene và các monoterpenoids khác trong các plastid tế bào tiết, hoặc kết hợp với isopentenyl pyrophosphate trong tế bào chất để tạo ra farnesyl pyrophosphate, hợp chất cha mẹ với chất gây nghiện hạch gốc ở lưng, cho thấy vai trò trong xử lý cảm giác của các kích thích độc hại ( Bradshaw et al ., 2009) và là phối tử nội sinh mạnh nhất cho đến nay trên thụ thể kết hợp G-protein (GPR) 92 ( Oh et al ., 2008 ).

Bảng 1

Bảng hoạt động phytocannabinoid

Mở trong một cửa sổ riêng

Hình 1

Cần sa bắt đầu tuyến (EBR theo sự cho phép của Bedrocan BV, Hà Lan).

Hình 2

Phytocannabinoid và cần sa sinh tổng hợp terpenoid.

Một câu hỏi rõ ràng liên quan đến hệ sinh thái hóa học của các tổng hợp như vậy đòi hỏi nhu cầu trao đổi chất rõ ràng trên cây ( Gershenzon, 1994 ), và những điều này sẽ được xem xét.

Có phải cần sa chỉ là một phương tiện thô để giao THC? Nó có thể hiển thị sức mạnh tổng hợp thảo dược ( Williamson, 2001 ) bao gồm sự tăng cường hoạt động của các thành phần hoạt động hay không hoạt động, đối kháng (bằng chứng là khả năng của CBD để giảm tác dụng phụ của THC; Russo và Guy, 2006 ), tổng hợp, dược động học và chuyển hóa? Gần đây, bốn cơ chế hiệp lực cơ bản đã được đề xuất ( Wagner và Ulrich-Merzenich, 2009 ): (i) hiệu ứng đa mục tiêu; (ii) tác dụng dược động học như cải thiện độ hòa tan hoặc sinh khả dụng; (iii) tương tác tác nhân ảnh hưởng đến sức đề kháng của vi khuẩn; và (iv) điều chế các tác dụng phụ. Cần sa đã được trích dẫn như một minh họa.

Phytocannabinoids có thể hoạt động tương tự như hệ thống endocannabinoid (ECS) với sự kết hợp giữa các chất hiệp đồng hoạt động và ‘không hoạt động’, được mô tả đầu tiên như một tùy tùng ( Ben-Shabat et al ., 1998 ), với sự tinh chế tiếp theo ( Mechoulam và Ben-Shabat, 1999 ) và trình độ chuyên môn (trang 136): ‘Loại hiệp đồng này có thể đóng một vai trò trong quan điểm được tổ chức rộng rãi (nhưng không dựa trên thực nghiệm) rằng trong một số trường hợp, thực vật là thuốc tốt hơn các sản phẩm tự nhiên được phân lập từ chúng’. Hỗ trợ xuất phát từ các nghiên cứu trong đó chiết xuất cần sa đã chứng minh hiệu quả lớn gấp hai đến bốn lần so với THC ( Carlini et al ., 1974 ); thuốc đối kháng THC không xác định và hiệp đồng đã được tuyên bố ( Fairbairn và Pickens, 1981), hoạt tính chống co giật đã được quan sát ngoài phần cannabinoid ( Wilkinson et al ., 2003 ), và chiết xuất các tác dụng điều chế THC và CBD trong các tế bào thần kinh vùng đồi thị khác biệt với các hợp chất tinh khiết ( Ryan et al ., 2006 ). Các tài liệu cũ hơn cũng đưa ra những lời bác bỏ: không có sự khác biệt quan sát được ghi nhận khi con người ăn hoặc hút THC nguyên chất so với cần sa thảo dược ( Wachtel et al ., 2002 ); THC thuần túy dường như chiếm tất cả các hiệu ứng loại tetrad ở chuột ( Varvel et al ., 2005 ); và hút cần sa với hàm lượng CBD hoặc CBC khác nhau không mang lại sự khác biệt chủ quan kết hợp với THC ( Ilan et al ., 2005). Giải thích bao gồm cần sa được sử dụng bởi Wachtel mang lại 2,11% THC, nhưng chỉ với 0,3% cannabinol (CBN) và 0,05% CBD ( Russo và McPartland, 2003 ), và sự thừa nhận của Ilan rằng hàm lượng CBN và CBD có thể quá thấp để điều chỉnh THC. Một yếu tố khác là rõ ràng rằng sản lượng terpenoid từ sự bốc hơi của cần sa đường phố là 4,3 Lần8,5 lần so với những người thuộc Viện Quốc gia Hoa Kỳ về Cần sa lạm dụng ma túy ( Bloor et al ., 2008 ). Không thể chối cãi rằng cần sa thị trường chợ đen ở Anh ( Potter và đồng sự , 2008 ), Châu Âu lục địa ( King et al ., 2005 ) và Hoa Kỳ ( Mehmedic et al ., 2010) gần như đã trở thành một chế phẩm THC cao đối với việc loại trừ gần như toàn bộ các phytocannabinoids khác. Nếu – như nhiều người tiêu dùng và các chuyên gia duy trì ( Clarke, 2010 ) – có sự khác biệt về sinh hóa, dược lý và hiện tượng giữa các chủng cần sa có sẵn, các hiện tượng như vậy rất có thể liên quan đến hàm lượng và tỷ lệ terpenoid tương đối. Chuyên luận này sẽ đánh giá bằng chứng bổ sung cho các hiệu ứng phytocannabinoid-terpenoid giả định không bao gồm THC, để xác định xem liệu thực vật này có thể thực hiện lời hứa của mình hay không, ‘một kho báu dược lý bị bỏ quên’ ( Mechoulam, 2005 ).

Phytocannabinoids, ngoài THC: một cuộc khảo sát ngắn

Phytocannabinoids được sản xuất độc quyền trong cần sa ( ngoại lệ vide infra ), nhưng nho khô tiến hóa và sinh thái của họ đã bị che khuất cho đến gần đây. Sản xuất THC được tối đa hóa với năng lượng ánh sáng tăng ( Potter, 2009 ). Từ lâu, người ta đã biết rằng CBG và CBC là thuốc kháng nấm nhẹ ( ElSohly et al ., 1982 ), cũng như THC và CBD chống lại mầm bệnh cần sa ( McPartland, 1984 ). Tuy nhiên, thích hợp hơn là độ dính cơ học của bộ ba, có khả năng bẫy côn trùng bằng cả sáu chân ( Potter, 2009 ). Axit Tetrahydrocannabinolic (THCA) và axit cannabichromenic ( Morimoto et al ., 2007), cũng như axit cannabidiolic và axit cannabigerolic (CBGA; Shoyama et al ., 2008 ) tạo ra hoại tử trong tế bào thực vật. Thông thường, các axit cannabinoid được cô lập trong trichomes cách xa các mô hoa. Bất kỳ sự phá vỡ trichome nào ở tuổi già có thể góp phần cắt tỉa tự nhiên các lá quạt thấp hơn sử dụng năng lượng mà cây ưu tiên chuyển sang hoa, trong những nỗ lực tiếp tục ảnh hưởng đến thụ tinh, nói chung là vô ích khi sản xuất dược phẩm của con người. THCA và CBGA cũng đã được chứng minh là tự diệt côn trùng ( Sirikantaramas et al ., 2005 ).

Hơn 100 phytocannabinoids đã được xác định ( Brenneisen, 2007 ; Mehmedic et al ., 2010 ), nhưng nhiều tác phẩm phân tích hoặc được sản xuất với số lượng không cho phép điều tra kỹ lưỡng. Dược lý của phytocannabinoids dễ tiếp cận hơn đã nhận được những đánh giá xuất sắc gần đây ( Pertwee và cộng sự , 2007 ; Izzo et al ., 2009 ; De Petrocellis và Di Marzo, 2010 ; De Petrocellis et al ., 2011 ), và sẽ được tóm tắt tại đây, nhấn mạnh vào các hoạt động với tiềm năng hiệp đồng đặc biệt.

THC ( Bảng 1 ) là phytocannabinoid phổ biến nhất trong các kiểu hóa dược của cần sa, và được sản xuất trong nhà máy thông qua một alen đồng trội với CBD ( de Meijer et al ., 2003 ). THC là một chất chủ vận từng phần tại CB ₁ và thụ thể cannabinoid 2 (CB ₂ ) tương tự như AEA, và làm cơ sở cho nhiều hoạt động của nó như một tác nhân tâm thần, giảm đau, giãn cơ và chống co thắt ( Pacher et al ., 2006 ). Ngoài ra, nó là một thuốc giãn phế quản ( Williams và cộng sự , 1976 ), chất chống oxy hóa bảo vệ thần kinh ( Hampson et al ., 1998 ), thuốc chống ngứa trong bệnh vàng da ứ mật ( Neffet al ., 2002 ) và có khả năng chống viêm gấp 20 lần aspirin và gấp đôi so với hydrocortison ( Evans, 1991 ). THC có khả năng tránh những cạm bẫy tiềm ẩn của ức chế COX-1 hoặc COX-2, vì hoạt động này chỉ được ghi nhận ở nồng độ vượt xa so với những gì đạt được về mặt trị liệu ( Stott et al ., 2005 ).

CBD là phytocannabinoid phổ biến nhất trong cây sợi (cây gai dầu), và phổ biến thứ hai trong một số hóa chất thuốc. Nó đã được chứng minh là rất linh hoạt về mặt dược lý ( Bảng 1 ) ( Pertwee, 2004 ; Mechoulam et al ., 2007 ), cho thấy khả năng bất thường để đối kháng CB ₁ ở mức nM thấp khi có THC, mặc dù có ít mối quan hệ ràng buộc ( Thomas et al ., 2007 ) và hỗ trợ hiệu quả điều biến của nó đối với các tác dụng phụ liên quan đến THC như lo âu, nhịp tim nhanh, đói và an thần ở chuột và người ( Nicholson et al ., 2004 ; Murillo-Rodriguez và cộng sự , 2006; Russo và Guy, 2006 ). CBD là thuốc giảm đau ( Costa et al ., 2007 ), là một chất chống oxy hóa bảo vệ thần kinh mạnh hơn ascorbate hoặc tocopherol ( Hampson et al ., 1998 ), không có tác dụng ức chế COX ( Stott et al ., 2005 ), hoạt động như một chất tương tự TRPV1 thành capsaicin nhưng không có tác dụng độc hại ( Bisogno et al ., 2001 ), đồng thời ức chế sự hấp thu của AEA và ức chế yếu quá trình thủy phân của nó. CBD là một chất đối kháng trên GPR55, và cũng trên GPR18, có thể hỗ trợ vai trò điều trị trong các rối loạn di chuyển tế bào, đáng chú ý là lạc nội mạc tử cung ( McHugh et al ., 2010). CBD là thuốc chống co giật ( Carlini và Cunha, 1981 ; Jones và cộng sự , 2010 ), chống buồn nôn ( Parker et al ., 2002 ), gây độc tế bào trong ung thư vú ( Ligresti et al ., 2006 ) và nhiều dòng tế bào khác trong khi là cyto -preservative cho các tế bào bình thường ( Parolaro và Massi, 2008 ), đối kháng yếu tố hoại tử khối u (TNF-α) trong một mô hình gặm nhấm của viêm khớp dạng thấp ( Malfait et al ., 2000 ), tăng cường tín hiệu adenosine A _2A thông qua ức chế thụ thể adenosine A _2A. vận chuyển adenosine ( Carrier et al ., 2006), và ngăn ngừa tích lũy prion và độc tính thần kinh ( Dirikoc et al ., 2007 ). Một chiết xuất CBD cho thấy khả năng chống tăng huyết áp cao hơn so với hợp chất nguyên chất trong mô hình chuột với giảm allodynia, cải thiện nhận thức nhiệt và mức độ yếu tố tăng trưởng thần kinh và giảm thiệt hại oxy hóa ( Comelli et al ., 2009 ). CBD cũng cho thấy hoạt động mạnh mẽ chống lại Staphylococcus aureus (MRSA) kháng methicillin, với nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) 0,5 0,522g · mL ( ¹ ( Appendino et al ., 2008 ). Vào năm 2005, người ta đã chứng minh rằng CBD có hoạt động chủ vận ở mức 5-hydroxytryptamine (5-HT) _1A ở 16 LờiM ( Russoet al ., 2005 ), và mặc dù nồng độ cao, có thể thực hiện hoạt động chống lo âu của nó ( Resstel et al ., 2009 ; Soares Vde et al ., 2010 ), giảm nguy cơ đột quỵ ( Mishima et al ., 2005 ) , tác dụng chống buồn nôn ( Rock et al ., 2009 ) và khả năng ảnh hưởng đến sự cải thiện nhận thức trong mô hình chuột mắc bệnh não gan ( Magen et al ., 2009 ). Một nghiên cứu gần đây đã chứng minh rằng CBD 30 mg · kg ⁻¹ ip đã giảm thời gian bất động trong thử nghiệm bơi cưỡng bức so với imipramine ( P<0,01), một hiệu ứng bị chặn bởi tiền xử lý với chất đối kháng 5-HT _1A WAY100635 ( Zanelati et al ., 2010 ), hỗ trợ vai trò tiềm năng cho CBD như một thuốc chống trầm cảm. CBD cũng ức chế tổng hợp lipid trong bã nhờn và tạo ra apoptosis với liều cao hơn trong mô hình mụn trứng cá ( vide infra ). Một ví dụ về sự đối kháng CBD với THC sẽ là quan sát gần đây về giảm bạch cầu ở chuột (CBD 5 mg · kg ⁻¹ ) qua trung gian của chủ nghĩa đảo ngược CB ₂ có thể xảy ra ( Ignatowska-Jankowska et al ., 2009 ), một tác dụng không được báo cáo ở người với liều CBD tinh khiết lên tới 800 mg ( Crippa et al ., 2010), có thể do sự khác biệt giữa các điểm được đánh dấu trong chuỗi CB ₂ và sự truyền tín hiệu. CBD đã được chứng minh là một yếu tố quan trọng trong khả năng của nabiximols chiết xuất từ oromucosal trong điều trị thành công bệnh nhân đau do ung thư không đáp ứng với opioids (giảm 30% cơn đau từ đường cơ sở), vì một chiết xuất THC cao của CBD không thể phân biệt được với giả dược ( Johnson et al ., 2010 ). Điều này có thể thể hiện sức mạnh tổng hợp thực sự nếu sự kết hợp THD của CBD được chứng minh là mang lại hiệu quả lớn hơn so với tổng hợp của các hợp chất từ các hợp chất riêng biệt ( Berenbaum, 1989 ).

CBC ( Bảng 1 ) không hoạt động khi ức chế cyclase adenylate ( Howlett, 1987 ), nhưng cho thấy hoạt động ở chuột cannabinoid ở chuột, nhưng chỉ ở mức 100 mg · kg ⁻¹ , và ở một phần hoạt động THC, thông qua một hoạt động không phải CB ₁ , cơ chế phi CB ₂ ( Delong et al ., 2010 ). Thích hợp hơn là chống viêm ( Wirth et al ., 1980 ) và hoạt động giảm đau ( Davis và Hatoum, 1983 ), khả năng làm giảm nhiễm độc THC ở chuột ( Hatoum et al ., 1981 ), tác dụng kháng sinh và kháng nấm ( ElSohly et al ., 1982) và quan sát độc tính tế bào trong các dòng tế bào ung thư ( Ligresti et al ., 2006 ). Một chiết xuất CBC hiển thị tác dụng chống trầm cảm rõ rệt trong các mô hình gặm nhấm ( Deyo và Musty, 2003 ). Ngoài ra, CBC có thể so sánh với dầu mù tạt trong việc kích thích Ca ⁺⁺ qua trung gian TRPA1 trong tế bào phôi thai 293 của con người (50 Hay60 nM) ( De Petrocellis et al ., 2008 ). CBC gần đây đã chứng minh là một chất ức chế hấp thu AEA mạnh ( De Petrocellis et al ., 2011 ). Sản xuất CBC thường là tối đa, sớm hơn trong vòng đời của nhà máy ( de Meijer et al ., 2009a). Một kỹ thuật sáng tạo sử dụng chiết xuất nước lạnh của chất lá chưa trưởng thành từ các kiểu hóa học cần sa được chọn lọc mang lại một ‘chế phẩm trichome làm giàu’ CBC cao ( Potter, 2009 ).

CBG ( Bảng 1 ), hợp chất phytocannabinoid gốc, có tác dụng chủ vận từng phần tương đối yếu tại CB ₁ (K _i 440 nM) và CB ₂ (K _i 337 nM) ( Gauson et al ., 2007 ). Công việc cũ hơn hỗ trợ ức chế hấp thu axit gamma aminobutyric (GABA) lớn hơn THC hoặc CBD ( Banerjee et al ., 1975 ) có thể gợi ý các đặc tính giãn cơ. Tác dụng giảm đau và chống hồng cầu và khả năng ngăn chặn lipooxygenase được cho là vượt trội so với THC ( Evans, 1991 ). CBG đã chứng minh tác dụng kháng nấm khiêm tốn ( ElSohly et al ., 1982). Gần đây, nó đã được chứng minh là một chất gây độc tế bào hiệu quả ở liều cao đối với ung thư biểu mô ở người ( Baek et al ., 1998 ), là chất phytocannabinoid hiệu quả nhất tiếp theo chống ung thư vú sau CBD ( Ligresti et al ., 2006 ), là thuốc chống trầm cảm mô hình treo đuôi động vật gặm nhấm ( Musty và Deyo, 2006 ) và là một chất chống tăng huyết áp nhẹ ( Maor et al ., 2006 ). Ngoài ra, CBG ức chế sự tăng sinh keratinocyte gợi ý tiện ích trong bệnh vẩy nến ( Wilkinson và Williamson, 2007 ), nó là một chất đối kháng TRPM8 tương đối mạnh để ứng dụng trong ung thư tuyến tiền liệt ( De Petrocellis và Di Marzo, 2010) và gièm pha hoạt động quá mức và đau bàng quang ( Mukerji et al ., 2006 ). Nó là một chất ức chế hấp thu AEA mạnh ( De Petrocellis và cộng sự , 2011 ) và là tác nhân mạnh mẽ chống lại MRSA ( Appendino et al ., 2008 ; vide infra ). Cuối cùng, CBG hoạt động như một chất chủ vận adrenoreceptor α-2 mạnh, hỗ trợ các tác dụng giảm đau đã được ghi nhận trước đó ( Formukong et al ., 1988 ), và thuốc đối kháng 5-HT _1A vừa phải gợi ý các đặc tính chống trầm cảm ( Cascio et al ., 2010). Thông thường, CBG xuất hiện dưới dạng chất trung gian tương đối thấp trong cây, nhưng công việc nhân giống gần đây đã tạo ra các kiểu hóa học cần sa thiếu các enzyme hạ nguồn biểu hiện 100% hàm lượng phytocannabinoid của chúng là CBG ( de Meijer và Hammond, 2005 ; de Meijer et al ., 2009a ).

THCV ( Bảng 1 ) là một chất tương tự propyl của THC và có thể điều chỉnh nhiễm độc của chất sau, cho thấy 25% tiềm năng của nó trong thử nghiệm sớm ( Gill et al ., 1970 ; Hollister, 1974 ). Một sự thu hồi lợi ích tích lũy cho hợp chất này, đó là chất đối kháng CB ₁ ở liều thấp hơn ( Thomas và cộng sự , 2005 ), nhưng là chất chủ vận CB ₁ ở liều cao hơn ( Pertwee, 2008 ). THCV giảm cân, giảm mỡ trong cơ thể và nồng độ leptin trong huyết thanh với việc tăng chi tiêu năng lượng ở chuột béo phì ( Cawthorne et al ., 2007 ; Riedel et al ., 2009). THCV cũng cho thấy tính chất chống co giật nổi bật trong tiểu não và vỏ não pyriform ( Hill et al ., 2010 ). THCV xuất hiện như một thành phần phân đoạn của nhiều kiểu hóa học cần sa ở Nam Phi, mặc dù thực vật chiếm ưu thế cao trong tác nhân này đã được sản xuất ( de Meijer, 2004 ). THCV gần đây đã chứng minh khả năng dựa trên CB ₂ để ức chế chứng tăng huyết áp do carageenan và viêm, và cả hai giai đoạn của hành vi đau do chính thức gây ra thông qua CB ₁ và CB ₂ ở chuột ( Bolognini et al ., 2010 ).

CBDV ( Bảng 1 ), chất tương tự propyl của CBD, lần đầu tiên được phân lập vào năm 1969 ( Vollner và cộng sự , 1969 ), nhưng trước đây đã nhận được rất ít sự điều tra. CBDV tinh khiết ức chế diacylglycerol lipase [nồng độ ức chế 50% (IC ₅₀ ) 16.6 LờiM] và có thể làm giảm hoạt động của sản phẩm, endocannabinoid, 2-AG ( De Petrocellis et al ., 2011 ). Nó cũng là thuốc chống co giật trong các lát não vùng đồi thị gặm nhấm, có thể so sánh với phenobarbitone và felbamate ( Jones và cộng sự , 2010 ).

Cuối cùng, CBN là sản phẩm phụ oxy hóa không enzyme của THC, nổi bật hơn trong các mẫu cần sa lâu năm ( Merzouki và Mesa, 2002 ). Nó có ái lực thấp hơn với CB ₁ (K _i 211.2 nM) và CB ₂ (K _i 126.4 nM) ( Rhee et al ., 1997 ); và được đánh giá là không hoạt động khi thử nghiệm một mình ở người tình nguyện, nhưng tạo ra thuốc an thần lớn hơn kết hợp với THC ( Musty et al ., 1976 ). CBN đã chứng minh thuốc chống co giật ( Turner et al ., 1980 ), chống viêm ( Evans, 1991 ) và tác dụng mạnh đối với MRSA (MIC 1 Muffg · mL ¹). CBN là chất chủ vận TRPV2 (thermosensor ngưỡng cao) (EC 77.7 HP) có thể quan tâm trong điều trị bỏng ( Qin et al ., 2008 ). Giống như CBG, nó ức chế sự tăng sinh keratinocyte ( Wilkinson và Williamson, 2007 ), độc lập với tác dụng của thụ thể cannabinoid. CBN kích thích việc tuyển dụng hoạt động gì trung mô tế bào gốc trong tủy (10 mM), gợi ý thúc đẩy sự hình thành xương ( Scutt và Williamson, 2007 ) và protein kháng ung thư vú ức chế, mặc dù ở nồng độ rất cao (IC ₅₀ 145 mM) ( Hà Lan et al ., 2008 ).

Cần sa terpenoids: hợp chất tùy tùng bị bỏ quên?

Terpenoids là các thành phần EO, trước đây được hình thành là nguyên tố thứ năm tinh túy, ‘lực lượng cuộc sống’ hoặc tinh thần ( Schmidt, 2010 ) và tạo thành nhóm hóa chất thực vật lớn nhất, với 15 Nott20 000 được mô tả đầy đủ ( Langenheim, 1994 ). Terpenoids, không phải cannabinoids, chịu trách nhiệm cho mùi thơm của cần sa. Hơn 200 đã được báo cáo trong nhà máy ( Hendriks et al ., 1975 ; 1977 ; Malingre et al ., 1975 ; Davalos et al ., 1977 ; Ross và ElSohly, 1996 ; Mediavilla và Steinemann, 1997 ; Rothschild et al ., 2005 ;Brenneisen, 2007 ), nhưng chỉ có một vài nghiên cứu tập trung vào dược lý của họ ( McPartland và Pruitt, 1999 ; McPartland và Mediavilla, 2001a ; McPartland và Russo, 2001b ). Năng suất của chúng ít hơn 1% trong hầu hết các thử nghiệm cần sa, nhưng chúng có thể chiếm 10% nội dung trichome ( Potter, 2009 ). Monoterpen thường chiếm ưu thế (limonene, myrcene, pinene), nhưng các chất bay hơi headspace này ( Hood et al ., 1973 ), trong khi chỉ mất ở mức 5% trước khi xử lý ( Gershenzon, 1994 ), bị giảm năng suất khi sấy khô và lưu trữ ( Turner và cộng sự , 1980 ; Ross và ElSohly, 1996), dẫn đến tỷ lệ tương đối cao hơn của Sesquiterpenoids (đặc biệt là caryophyllene), cũng thường xảy ra trong chiết xuất. Một “đa hình hóa thực vật” dường như hoạt động trong nhà máy ( Franz và Novak, 2010 ), vì sản xuất ủng hộ các tác nhân như limonene và pinene trong hoa có tác dụng chống côn trùng ( Nerio et al ., 2010 ), trong khi lá quạt thấp hơn biểu thị nồng độ cao hơn của Sesquiterpenoids đắng đóng vai trò là chất chống ăn cho động vật chăn thả ( Potter, 2009 ). Về mặt tiến hóa, terpenoids dường như xảy ra trong các hỗn hợp phức tạp và biến đổi với sự đa dạng cấu trúc rõ rệt để phục vụ các vai trò sinh thái khác nhau. Thành phần Terpenoid nằm dưới sự kiểm soát di truyền ( Langenheim, 1994) và một số enzyme sản xuất nhiều sản phẩm, một lần nữa hỗ trợ ‘Định luật keo kiệt’ của Mechoulam. Hỗn hợp đặc biệt của mono- và Sesquiterpenoids sẽ xác định độ nhớt, và trong cần sa, điều này chắc chắn được tận dụng để tạo lợi thế thực tế vì độ dính đáng chú ý của cần sa bẫy côn trùng ( McPartland et al ., 2000 ), và do đó, kết hợp với các loại thuốc diệt côn trùng ( Sirikantaramas et al ., 2005 ), cung cấp một chiến lược phòng thủ hóa học cơ học hiệp đồng so với động vật ăn thịt.

Theo quan sát đối với cannabinoids, sản xuất terpenoid tăng khi tiếp xúc với ánh sáng, nhưng giảm theo độ phì nhiêu của đất ( Langenheim, 1994 ), và điều này được hỗ trợ bởi kinh nghiệm nhà kính chứng minh năng suất cao hơn nếu thực vật thiếu nitơ tương đối ngay trước khi thu hoạch ( Potter, 2004 ) , ủng hộ hoa hơn sự phát triển của lá. Thành phần EO có tính di truyền cao hơn nhiều so với xác định môi trường, tuy nhiên ( Franz và Novak, 2010 ), và trong khi cần sa vẫn còn tồn tại và thường yêu cầu nhân giống chọn lọc để duy trì chất lượng, vấn đề này thực tế có thể bị phá vỡ bởi sự nhân giống thực vật của các nhà máy hiệu suất cao điều kiện môi trường được kiểm soát (ánh sáng, nhiệt độ và độ ẩm) ( Potter, 2009) và các kỹ thuật như vậy đã được chứng minh là mang lại sự nhất quán đáng chú ý đối với dung sai chặt chẽ vì Thực hành sản xuất tốt cho bất kỳ loại dược phẩm nào sẽ yêu cầu ( Fischedick et al ., 2010 ).

Các châu Âu Dược điển , Sixth Edition (2007), danh sách 28 EOS ( Pauli và Schilcher, 2010 ). Terpenoids rất linh hoạt về mặt dược lý: chúng là lipophilic, tương tác với màng tế bào, kênh ion thần kinh và cơ bắp, thụ thể dẫn truyền thần kinh, thụ thể G-protein (chất tạo mùi), hệ thống truyền tin thứ hai và enzyme ( Bowles, 2003 ; Buchbauer, 2010 ). Tất cả các terpenoids được thảo luận ở đây thường được công nhận là an toàn, được chứng nhận bởi Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ là phụ gia thực phẩm, hoặc bởi Hiệp hội các nhà sản xuất thực phẩm và chiết xuất và các cơ quan quản lý thế giới khác. Germane là sự quan sát ( Adams và Taylor, 2010) (trang 193), ‘Với độ tin cậy cao, người ta có thể cho rằng EO có nguồn gốc từ thực phẩm có khả năng an toàn’. Ngoài ra, tất cả các mục hiện tại không nhạy cảm với da khi còn tươi ( Tisserand và Balacs, 1995 ; Adams và Taylor, 2010 ), nhưng có thể gây ra phản ứng dị ứng ở tốc độ rất thấp khi bị oxy hóa ( Matura et al ., 2005 ). Đối với dữ liệu dược lý bổ sung về các terpenoids cần sa phổ biến khác không được thảo luận ở đây (1,8-cineole, còn được gọi là eucalyptol, pulegone, α-terpineol, terpineol-4-ol,-cymene, sinheol và-3 xem McPartland và Russo (2001b ).

Có phải terpenoids cần sa thực sự có liên quan đến tác dụng của cần sa? Thành phần terpenoid ở nồng độ trên 0,05% được coi là lợi ích dược lý ( Adams và Taylor, 2010 ). Các nghiên cứu trên động vật chắc chắn là hỗ trợ ( Buchbauer et al ., 1993 ). Những con chuột tiếp xúc với mùi terpenoid hít vào không khí xung quanh trong 1 giờ đã chứng minh những tác động sâu sắc đến mức độ hoạt động, cho thấy tác dụng dược lý trực tiếp lên não, ngay cả ở nồng độ cực thấp (ví dụ: linalool giảm 73% khả năng vận động ở 4,22 ng · mL ^{– 1} , pinene tăng 13,77% ở nồng độ vết, terpineol giảm 45% ở mức 4,7 ng · mL ¹). Các mức này tương đương với mức THC đo được ở người nhận chiết xuất cần sa mang lại hiệu quả điều trị trong đau đớn, hoặc các triệu chứng của bệnh đa xơ cứng trong các thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát (RCTs) ( Russo, 2006 ; Huestis, 2007 ). Tác dụng tích cực ở nồng độ trong huyết thanh không phát hiện được với terpen màu cam (chủ yếu là limonene, tăng 35,25% hoạt động của chuột), có thể giải thích được trên cơ sở phân phối lại nhanh chóng và nồng độ trong các cấu trúc não ưa mỡ. Một lý do tương tự liên quan đến các nghiên cứu ở người ( Komori et al ., 1995 ), sau đó đã được thảo luận. Limonene có tính sinh học cao với sự hấp thu 70% ở người ( Falk-Filipsson et al ., 1993) và con số 60% đối với pinene với sự trao đổi chất hoặc phân phối lại nhanh chóng ( Falk et al ., 1990 ). Nuốt phải và hấp thu qua da cũng được ghi nhận ở người ( Jäger et al ., 1992 ): 1500 mg hoa oải hương với 24,7% linalool (tổng 372 mg) được xoa vào da của một người đàn ông 60 kg trong 10 phút, kết quả là nồng độ đỉnh trong huyết tương là 100 ng · mL ^at1 lúc 19 phút và thời gian bán hủy là 13,76 phút trong huyết thanh ( Jäger et al ., 1992 ). Các hỗn hợp EO (bao gồm limonene và pinene) cũng làm tăng sự thẩm thấu của estradiol qua da chuột ( Monti et al ., 2002 ).

Cần sa được chính phủ phê duyệt cung cấp cho bệnh nhân trong các chương trình quốc gia ở Hà Lan và Canada được chiếu xạ gamma để khử trùng vi khuẩn coliform, nhưng sự an toàn của kỹ thuật này đối với sản phẩm hun khói và hít chưa bao giờ được thử nghiệm cụ thể. Bức xạ gamma làm giảm đáng kể hiệu giá linalool trong rau mùi tươi ( Fan và Sokorai, 2002 ), và myrcene và linalool trong nước cam ( Fan và Gates, 2001 ).

d -limonene, phổ biến đối với chanh và các EO cam quýt khác ( Bảng 2 ), là terpenoid phân bố rộng rãi thứ hai trong tự nhiên ( Noma và Asakawa, 2010 ), và là tiền thân của các monoterpenoids khác ( Hình 2 ) thông qua tổng hợp đặc trưng cho loài đề án. Thật không may, những con đường này chưa được điều tra trong cần sa. Tính phổ biến của limonene phục vụ, có lẽ, như một minh chứng cho sự tiến hóa hội tụ hỗ trợ vai trò sinh thái quan trọng cho monoterpene này. Các nghiên cứu với phương pháp và liều lượng khác nhau trong dầu cam quýt ở chuột cho thấy nó là một tác nhân giải lo âu mạnh ( Carvalho-Freitas và Costa, 2002 ; Pultrini Ade et al ., 2006), với một EO tăng serotonin ở vỏ não trước trán và dopamine (DA) ở đồi hải mã qua trung gian qua 5-HT _1A ( Komiya et al ., 2006 ). Bằng chứng thuyết phục ở người được cung cấp trong một nghiên cứu lâm sàng ( Komori et al ., 1995 ), trong đó bệnh nhân trầm cảm nhập viện đã tiếp xúc với nước hoa cam quýt trong không khí xung quanh, với việc bình thường hóa các điểm trầm cảm Hamilton, ngừng thuốc thành công trong 9 / 12 bệnh nhân và bằng chứng huyết thanh của kích thích miễn dịch (bình thường hóa tỷ lệ CD4 / 8). Limonene cũng tạo ra apoptosis của các tế bào ung thư vú và được sử dụng với liều cao trong RCT giai đoạn II ( Vigushin et al ., 1998). Điều tra sau đó trong điều trị ung thư đã tập trung vào chất chuyển hóa gan ngay lập tức của nó, axit perillic, cho thấy tác dụng chống căng thẳng trong não chuột ( Fukumoto et al ., 2008 ). Một bằng sáng chế đã được đệ trình, tuyên bố rằng limonene điều trị hiệu quả chứng trào ngược dạ dày thực quản ( Harris, 2010 ). Citrus EOs chứa limonene đã chứng minh hiệu quả chống lại các tế bào da liễu ( Sanguinetti và cộng sự , 2007 ; Singh và đồng sự , 2010 ), và các EO cam quýt có cấu hình terpenoid giống như trong cần sa đã chứng minh tính chất triệt để mạnh mẽ ( Choi et al ., 2000 ). Như đã nói ở trên, limonene có tính sinh học cao (Falk-Filipsson và cộng sự , 1993 ), và chuyển hóa nhanh chóng, nhưng với dấu hiệu tích lũy và lưu giữ trong các mô mỡ (ví dụ não). Nó không độc hại cao (liều gây chết người ước tính 0,5 phép5 g · kg ¹ ) và không nhạy cảm ( Von Burg, 1995 )

ban 2

Cần sa Bảng hoạt động Terpenoid

Mở trong một cửa sổ riêng

β-Myrcene là một monoterpenoid phổ biến ở cần sa ( Bảng 2 ) với các hoạt động vô: giảm bớt viêm qua prostaglandin E-2 (PGE-2) ( Lorenzetti et al ., 1991 , và ngăn chặn ung thư gan do aflatoxin () De-Oliveira et al ., 1997 ). Thật thú vị, myrcene là thuốc giảm đau ở chuột, nhưng hành động này có thể bị chặn bởi naloxone, có lẽ thông qua adrenoreceptor α-2 ( Rao et al ., 1990 ). Nó không gây đột biến trong thử nghiệm Ames ( Gomes-Carneiro và cộng sự , 2005 ). Myrcene là thuốc an thần được công nhận là một phần của các chế phẩm hoa bia ( Humulus lupulus ), được sử dụng để hỗ trợ giấc ngủ ở Đức (Bisset và Wichtl, 2004 ). Hơn nữa, myrcene hoạt động như một chất làm giãn cơ ở chuột và tăng cường thời gian ngủ barbiturat ở liều cao ( do Vale et al ., 2002 ). Cùng với nhau, những dữ liệu này sẽ hỗ trợ cho giả thuyết rằng myrcene là một terpenoid an thần nổi bật trong cần sa, và kết hợp với THC, có thể tạo ra hiện tượng ‘couch-lock’ của một số loại hóa chất nhất định được phân loại hoặc đánh giá cao bởi người tiêu dùng cần sa giải trí.

α-Pinene là một monoterpene bicyclic ( Bảng 2 ) và là terpenoid gặp nhiều nhất trong tự nhiên ( Noma và Asakawa, 2010 ). Nó xuất hiện trong cây lá kim và vô số EO thực vật, với vai trò chống côn trùng. Nó chống viêm thông qua PGE-1 ( Gil et al ., 1989 ), và là thuốc giãn phế quản ở người ở mức độ phơi nhiễm thấp ( Falk et al ., 1990 ). Pinen là một thành phần chính của sideritis spp. ( Kose và cộng sự , 2010 ) và Salvia spp. EO ( Ozek et al ., 2010 ), cả hai đều có hoạt động nổi bật chống lại MRSA ( vide infra). Ngoài ra, nó dường như là một loại kháng sinh phổ rộng ( Nissen et al ., 2010 ). α-Pinene tạo thành cơ sở sinh tổng hợp cho các phối tử CB ₂ , chẳng hạn như HU-308 ( Hanus et al ., 1999 ). Tuy nhiên, có lẽ hấp dẫn nhất là hoạt động của nó như một chất ức chế acetylcholinesterase hỗ trợ bộ nhớ ( Perry et al ., 2000 ), với IC ₅₀ quan sát là 0,44 mM ( Miyazawa và Yamafuji, 2005 ). Tính năng này có thể chống lại sự thiếu hụt bộ nhớ ngắn hạn gây ra bởi nhiễm độc THC ( vide infra ).

D-Linalool là một loại rượu monoterpenoid ( Bảng 2 ), phổ biến đối với hoa oải hương ( Lavandula angustifolia ), có hoạt tính giải lo âu tâm thần đã được xem xét chi tiết ( Russo, 2001 ). Thật thú vị, linalyl acetate, terpenoid chính khác trong hoa oải hương, thủy phân thành linalool trong dịch tiết dạ dày ( Bickers et al ., 2003 ). Linalool tỏ ra an thần với hoạt động của chuột khi hít phải ( Buchbauer et al ., 1991 ; Jirovetz et al ., 1992 ). Trong liệu pháp mùi hương truyền thống, linalool là nghi phạm có khả năng trong khả năng trị liệu đáng chú ý của hoa oải hương EO để làm giảm vết bỏng da mà không để lại sẹo ( Gattefosse, 1993). Thích hợp với điều này, tác dụng gây tê cục bộ của linalool ( Re và cộng sự , 2000 ) tương đương với tác dụng của Procaine và tinh dầu bạc hà ( Ghelardini et al ., 1999 ). Một lời giải thích khác là khả năng sản xuất thuốc giảm đau nóng ở chuột ( P <0,001) đã bị giảm khi sử dụng chất đối kháng adenosine A _2A ( Peana et al ., 2006 ). Nó cũng chống nôn ở liều cao ở chuột thông qua các thụ thể glutamate ionotropic ( Batista et al ., 2008 ). Linalool đã chứng minh hoạt tính chống co giật và chống glutamatergic ( Elisabetsky et al ., 1995) và giảm co giật như là một phần của Ocimum basilicum EO sau khi tiếp xúc với pentylenetetrazole, picrotoxin và strychnine ( Ismail, 2006 ). Hơn nữa, linalool làm giảm sự giải phóng và hấp thu glutamate K ^{+ trong} synaposome chuột ( Silva Brum et al ., 2001 ). Những hiệu ứng này đã được tóm tắt ( Nunes et al ., 2010, tr. 303): ‘Nhìn chung, có vẻ hợp lý khi lập luận rằng việc điều chế các hệ thống dẫn truyền thần kinh glutamate và GABA có thể là cơ chế quan trọng chịu trách nhiệm cho các đặc tính an thần, giải lo âu và chống co giật của linalool và EOs chứa linalool’. Linalool cũng được chứng minh là một chất chống leishmanial mạnh ( do Socorro và cộng sự , 2003 ), và là một thành phần EO hoa oải hương được cho là đã giảm sử dụng opioid morphine sau khi hít so với giả dược ( P = 0,04) trong bệnh nhân mắc bệnh dạ dày ( Kim và đồng sự , 2007 ).

-Caryophyllene ( Bảng 2 ) nói chung là loại Sesquiterpenoid phổ biến nhất gặp phải trong cần sa ( Mediavilla và Steinemann, 1997 ), trong đó chức năng tiến hóa của nó có thể là do khả năng thu hút các loài côn trùng ăn thịt màu xanh lá cây, đồng thời ức chế côn trùng ăn cỏ ( Lange, 1994) ). Nó thường là terpenoid chiếm ưu thế tổng thể trong chiết xuất cần sa, đặc biệt nếu chúng đã được xử lý dưới nhiệt để khử carboxyl ( Guy và Stott, 2005 ). Caryophyllene là phổ biến cho hạt tiêu đen ( Piper nigrum ) và Copaiba balsam ( Copaifera officinalis ) ( Lawless, 1995). Nó chống viêm thông qua PGE-1, có thể so sánh với tiềm năng của phenylbutazone độc hại ( Basile et al ., 1988 ), và một EO có chứa nó ngang với etodolac và indomethacin ( Ozturk và Ozbek, 2005 ). Tuy nhiên, trái ngược với các tác nhân sau, caryophyllene là một tế bào chất bảo vệ dạ dày ( Tambe et al ., 1996 ), nhiều như đã được tuyên bố trong quá khứ trong điều trị loét tá tràng ở Anh bằng chiết xuất cần sa ( Douthwaite, 1947 ). Caryophyllene có thể đã góp phần vào các hiệu ứng chống sốt rét như là một thành phần EO ( Campbell và cộng sự , 1997). Có lẽ sự mặc khải lớn nhất về caryophyllene đã được chứng minh là một chất chủ vận toàn phần chọn lọc tại CB ₂ (100 nM), phytocannabinoid đã được chứng minh đầu tiên ngoài chi cần sa ( Gertsch et al ., 2008 ). Công việc tiếp theo đã chứng minh rằng thành phần ăn kiêng này tạo ra hoạt động giảm đau chống viêm ở liều thấp nhất 5 mg · kg ⁻¹ ở chuột hoang, nhưng không phải chuột CB ₂ ( Gertsch, 2008 ). Do thiếu tính năng tâm sinh lý do thuốc chủ vận CB ₂ , caryophyllene hứa hẹn là một hợp chất trị liệu, dù là hệ thống, hay trong các ứng dụng da liễu như viêm da tiếp xúc ( Karsak et al., 2007 ). Phản ứng mẫn cảm là khá hiếm, và có lẽ là do sản phẩm bị oxy hóa ( Skold et al ., 2006 ).

Nerolidol là một loại rượu sesquiterpene có đặc tính an thần ( Binet et al ., 1972 ), hiện diện như một thành phần cấp thấp trong cam và vỏ cam quýt khác ( Bảng 2 ). Nó làm giảm thí nghiệm gây ra sự hình thành các adenomas đại tràng ở chuột ( Wattenberg, 1991 ). Nó là một tác nhân hiệu quả để tăng cường thâm nhập vào da 5-fluorouracil ( Cornwell và Barry, 1994 ). Đây có thể là một tài sản hữu ích trong việc điều trị nấm phát triển, nơi nó cũng là một chất ức chế ( Langenheim, 1994 ). Nó dường như có lợi ích kiểm soát ký sinh trùng đơn bào, như một thuốc chống sốt rét mạnh ( Lopes et al ., 1999 ; Coleues Goulart et al., 2004 ) và tác nhân chống leishmanial ( Arruda et al ., 2005 ). Nerolidol không độc hại và không nhạy cảm ( Lapczynski và cộng sự , 2008 ).

Caryophyllene oxide ( Bảng 2 ) là một oxit sesquiterpenoid phổ biến đối với dầu chanh ( Melissa officinalis ) và bạch đàn, Melaleuca stypheloides , có EO chứa 43,8% ( Farag et al ., 2004 ). Trong nhà máy, nó đóng vai trò là chất diệt côn trùng / chống ăn ( Bettarini et al ., 1993 ) và là chất chống nấm phổ rộng trong phòng vệ thực vật ( Langenheim, 1994 ). Tương tự, các tính chất sau này có thể chứng minh điều trị, vì oxit caryophyllene đã chứng minh hiệu quả kháng nấm trong mô hình bệnh nấm móng trên lâm sàng có thể so sánh với ciclopiroxalamine và sulconazole, với nồng độ 8% ảnh hưởng đến diệt trừ trong 15 ngày ( Yanget al ., 1999 ). Oxit caryophyllene không độc hại và không nhạy cảm ( Opdyke, 1983 ). Tác nhân này cũng thể hiện tính chất chống kết tập tiểu cầu trong ống nghiệm ( Lin et al ., 2003 ). Oxit caryophyllene có sự khác biệt là thành phần chịu trách nhiệm nhận dạng cần sa bởi những con chó đánh hơi ma túy ( Stahl và Kunde, 1973 ).

Phytol ( Bảng 2 ) là một diterpene ( McGinty et al ., 2010 ), hiện diện trong chiết xuất cần sa, là một sản phẩm phân hủy của diệp lục và tocopherol. Phytol ngăn chặn sự gây quái thai do vitamin A gây ra bằng cách ức chế chuyển đổi retinol thành một chất chuyển hóa có hại, axit all- trans -retinoic ( Arnhold et al ., 2002 ). Phytol làm tăng biểu hiện GABA thông qua sự ức chế succinic semialdehyd dehydrogenase, một trong những enzyme thoái hóa của nó ( Bang et al ., 2002 ). Do đó, sự hiện diện của phytol có thể giải thích cho tác dụng thư giãn được cho là của rau diếp dại ( Lactuca sativa ) hoặc trà xanh ( Camellia sinensis), mặc dù nội dung caffeine sau này.

Các khả năng được lựa chọn cho sức mạnh tổng hợp phytocannabinoid-terpenoid

MRSA

MRSA chiếm 10% các trường hợp nhiễm trùng máu và 18 650 trường hợp tử vong ở Hoa Kỳ năm 2005, một con số lớn hơn do virus gây suy giảm miễn dịch ở người / hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải ( Bancroft, 2007 ). CBD và CBG tinh khiết có tác dụng ức chế mạnh mẽ MRSA (MIC 0,5 Mình2 Sựg · mL ¹ ) ( Appendino et al ., 2008 ).

Trong số các terpenoids, pinene là thành phần chính của Sider viêm erythrantha EO có hiệu quả chống lại MRSA và các chủng vi khuẩn kháng kháng sinh khác như vancomycin và các tác nhân khác ( Kose et al ., 2010 ). Một Salvia rosifolia EO với 34,8% pinene cũng có hiệu quả chống lại MRSA (MIC 125 sápg · mL ¹ ). Khả năng của monoterpenoids để tăng cường tính thấm của da và sự xâm nhập của các loại thuốc khác có thể làm tăng thêm lợi ích của kháng sinh ( Wagner và Ulrich-Merzenich, 2009 ).

Cho rằng CBG có thể được sản xuất trong các kiểu hóa học cần sa ( de Meijer và Hammond, 2005 ; de Meijer et al ., 2009a ), không có THC còn sót lại như một nguy cơ trách nhiệm lạm dụng thuốc có thể xảy ra, một chiết xuất thực vật của CBG-chemotype cũng biểu hiện pinene dường như cung cấp một chất khử trùng mới tuyệt vời, an toàn.

Ứng dụng tâm sinh lý: trầm cảm, lo lắng, mất ngủ, mất trí nhớ và nghiện

Nghiên cứu khoa học về ứng dụng điều trị của terpenoids trong tâm thần học đã bị cản trở bởi những lo ngại về phương pháp, sự thay đổi chủ quan của kết quả và sự yêu thích thực sự của các nghiên cứu ngẫu nhiên có kiểm soát thích hợp về chất lượng cao ( Russo, 2001 ; Bowles, 2003 ; Lis-Balchin, 2010 ). Điều tương tự cũng đúng với phytocannabinoids ( Fride và Russo, 2006 ). Bằng chứng dồi dào ủng hộ vai trò chính của ECS trong việc điều trị trầm cảm ( Hill và Gorzalka, 2005a , b ;), cũng như lo lắng, cho dù gây ra bởi các kích thích gây khó chịu, như rối loạn căng thẳng sau chấn thương ( Marsicano et al ., 2002 ) hoặc đau ( Hohmann et al., 2005 ) và rối loạn tâm thần ( Giuffrida et al ., 2004 ). Liên quan đến nguy cơ sau này, sự hiện diện của CBD trong cần sa hun khói dựa trên phân tích tóc dường như là một yếu tố giảm thiểu làm giảm tỷ lệ quan sát được ( Morgan và Curran, 2008 ). Một đánh giá kỹ lưỡng về cần sa và tâm thần học nằm ngoài phạm vi của bài viết này, nhưng một số gợi ý được đưa ra liên quan đến khả năng phối hợp điều trị có thể với sự kết hợp phytocannabinoids-terpenoid. Trong khi những lợi ích có thể có của THC đối với trầm cảm vẫn còn gây tranh cãi ( Denson và Earleywine, 2006 ), thì điều đáng lo ngại hơn nhiều sẽ là các chế phẩm chiếm ưu thế CBD- hoặc CBG. Chắc chắn các kết quả thu được trong trầm cảm của con người chỉ với một mùi hương cam quýt ( Komoriet al ., 1995 ), đề xuất mạnh mẽ khả năng lợi ích hiệp đồng của một chế phẩm phytocannabinoid-terpenoid. Phơi nhiễm mùi ở chuột trưởng thành gây ra sự hình thành hệ thần kinh khứu giác ( Rochefort et al ., 2002 ), một kết quả hấp dẫn có thể hỗ trợ giả thuyết về cơ chế dẻo trong trầm cảm ( Delgado và Moreno, 1999 ), và các giả thuyết tương tự đối với ECS trong điều trị nghiện ( Gerdeman và Lovinger, 2003 ). Về mặt lý thuyết, phytocannabinoid-terpenoid có thể áp dụng.

Vô số tác dụng của CBD đối với hoạt động 5-HT _1A cung cấp một lý do mạnh mẽ cho điều này và các phytocannabinoids khác như các hợp chất cơ bản để điều trị chứng lo âu. Những phát hiện mới hơn, đặc biệt là nghiên cứu hình ảnh của CBD ở những người bình thường trong các mô hình lo âu ( Fusar-Poli et al ., 2009 ; 2010 ; Crippa et al ., 2010 ) ủng hộ giả thuyết này. Thậm chí hấp dẫn hơn là một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên gần đây về CBD thuần túy ở những bệnh nhân mắc chứng rối loạn lo âu xã hội với những cải thiện thống kê cao so với giả dược trong lo âu và suy giảm nhận thức ( Crippa et al ., 2011). Bổ sung limonene giải lo âu và linalool có thể đóng góp vào hiệu quả lâm sàng của chiết xuất CBD.

THC đã được chứng minh có hiệu quả trong một thử nghiệm lâm sàng chéo nhỏ so với giả dược ở 11 bệnh nhân sa sút trí tuệ bị kích động với bệnh Alzheimer ( Volicer et al ., 1997 ). THC cũng được quan sát là một chất ức chế acetylcholinesterase theo đúng nghĩa của nó, cũng như ngăn ngừa sự kết tụ-peptide amyloid trong rối loạn đó ( Eubanks et al ., 2006 ). Chắc chắn, tác dụng chống lo âu và chống loạn thần của CBD có thể mang lại lợi ích bổ sung ( Zuardi et al ., 1991 ; 2006 ; Zuardi và Guimaraes, 1997). Một nghiên cứu gần đây ủng hộ khái niệm rằng CBD, khi có tỷ lệ đáng kể so với THC, có khả năng loại bỏ sự thiếu hụt về nhận thức và trí nhớ ở những đối tượng bình thường hút cần sa ( Morgan và cộng sự , 2010b ). Hơn nữa, CBD cũng có thể có lợi ích chính trong việc giảm-amyloid trong bệnh Alzheimer ( Iuvone et al ., 2004 ; Esposito et al ., 2006a , b ;). Tác dụng tâm sinh lý của limonene, pinene và linalool có thể chính thức mở rộng lợi ích trong tâm trạng ở những bệnh nhân như vậy.

Tác dụng của cần sa đối với giấc ngủ đã được xem xét ( Russo và cộng sự , 2007 ), và nêu bật những lợi ích có thể tích lũy trong vấn đề này, đặc biệt là đối với việc giảm triệu chứng cho phép ngủ ngon hơn, trái ngược với tác dụng thôi miên. Chắc chắn, terpenoids với tác dụng giảm đau, chống lo âu hoặc an thần có thể bổ sung cho hoạt động đó, đáng chú ý là caryophyllene, linalool và myrcene.

Vấn đề nghiện cần sa vẫn còn gây tranh cãi. Một số lợi ích của THC bằng miệng đã được ghi nhận khi rút cần sa ( Hart và cộng sự , 2002 ; Haney và cộng sự , 2004 ). Hấp dẫn hơn, có lẽ, là tuyên bố cải thiện các phụ thuộc chất khác, đặc biệt là cocaine ( Labigalini et al ., 1999 ; Dreher, 2002 ). Tình hình với CBD vẫn còn nhiều hứa hẹn. CBD và THC với liều 4 mg · kg ^ip1 ip tuyệt chủng có khả năng tuyệt chủng của cocaine và amphetamine gây ra ở chuột, và CBD không tạo ra tác dụng kích thích của chính nó ( Parker et al ., 2004 ). CBD 5 mg · kg ¹· D ⁻¹ ở chuột làm suy giảm hành vi tìm kiếm heroin bằng các kích thích có điều kiện, ngay cả sau khi mất 2 tuần ( Ren et al ., 2009 ). Một cơ chế được đề xuất của CBD liên quan đến khả năng đảo ngược những thay đổi của α-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazole-propionate glutamate và biểu hiện thụ thể CB ₁ trong nhân được tạo ra bởi heroin. Các tác giả đã đề xuất CBD như một phương pháp điều trị chứng thèm heroin và nghiện tái nghiện. Một nghiên cứu gần đây đã chứng minh kết quả hấp dẫn rằng những bệnh nhân bị tổn thương vùng kín do tai biến mạch máu não đã có thể bỏ thuốc lá mà không bị tái phát hoặc thúc giục ( Naqvi et al ., 2007), làm nổi bật cấu trúc này như là một trung tâm thần kinh quan trọng gây nghiện cho nicotine. Nghiên cứu sâu hơn đã xác nhận vai trò của insula trong nghiện cocaine, rượu và heroin ( Naqvi và Bechara, 2009 ; Naqvi và Bechara, 2010 ). Trong một song song khiêu khích, CBD 600 mg po đã được chứng minh là vô hiệu hóa hoạt động chụp cộng hưởng từ chức năng (fMRI) ở người tình nguyện ở vùng bên trái so với giả dược ( P <0,01) mà không kèm theo thay đổi thuốc an thần hoặc thay đổi tâm lý ( Borgwardt et al ., 2008), cho thấy khả năng CBD có thể hoạt động như một chất thay thế dược phẩm cho tổn thương nội tâm trong việc tạo ra lợi ích điều trị chống nghiện. Các nghiên cứu ở người gần đây đã chứng minh rằng tình nguyện viên của con người hút cần sa có hàm lượng CBD cao hơn làm giảm ý thích của họ đối với các kích thích liên quan đến ma túy, bao gồm cả thực phẩm ( Morgan et al ., 2010a ). Các tác giả cho rằng CBD có thể điều chỉnh các đặc tính củng cố của các loại thuốc lạm dụng và giúp đào tạo để giảm tái nghiện rượu. Một báo cáo trường hợp duy nhất về việc rút thành công khỏi sự phụ thuộc cần sa sử dụng phương pháp điều trị CBD thuần túy đã được công bố gần đây ( Crippa et al ., 2010 ).

Có lẽ terpenoids có thể cung cấp hỗ trợ bổ trợ. Trong một thử nghiệm lâm sàng, 48 người hút thuốc lá hít hơi từ EO của hạt tiêu đen ( Piper nigrum ), hỗn hợp bạc hà hoặc giả dược ( Rose và Behm, 1994 ). Hạt tiêu đen EO làm giảm đáng kể sự thèm nicotine ( P <0,01), một hiệu ứng được cho là do sự kích thích của cây phế quản, mô phỏng hành động hút thuốc lá, nhưng không đốt cháy chất nicotine hoặc thực tế. Thay vào đó, có thể không có tác dụng dược lý? Hồ sơ terpenoid của hạt tiêu đen gợi ý các ứng cử viên có thể: myrcene thông qua an thần, pinene thông qua tăng cường cảnh giác, hoặc đặc biệt là caryophyllene thông qua chủ nghĩa CB ₂ và cơ chế hoạt động giả định mới được phát hiện trong điều trị nghiện.

CB ₂ được biểu hiện ở các tế bào thần kinh dopaminergic ở vùng não thất và vùng tụ nhân, vùng trung gian gây ra hiện tượng gây nghiện ( Xi et al ., 2010 ). Kích hoạt CB ₂ bởi chất chủ vận tổng hợp JWH144 được quản lý một cách có hệ thống, nội bộ hoặc bằng cách tiêm vi khuẩn vào nhân accumbens ở chuột ức chế giải phóng DA và tự uống cocaine. Caryophyllene, như một chất chủ vận CB ₂ chọn lọc có hiệu lực cao ( Gertsch et al ., 2008), có khả năng sẽ tạo ra các hiệu ứng tương tự, và có lợi thế là một thành phần ăn kiêng không độc hại. Tất cả các yếu tố được xem xét, CBD, với caryophyllene, và có thể các terpenoids bổ trợ khác trong chiết xuất, mang lại nhiều hứa hẹn trong điều trị nghiện trong tương lai.

Thuần hóa THC: cần sa hợp chất làm hợp chất làm thuốc giải độc

Nhiều nguồn khác nhau nêu bật chỉ số điều trị hạn chế của THC thuần túy, khi được tiêm tĩnh mạch ( D’Souza và cộng sự , 2004 ) hoặc bằng đường uống ( Favrat et al ., 2005 ), đặc biệt ở những người trước đây chưa từng thấy tác dụng của nó. Các sự cố quá liều cấp tính liên quan đến cần sa chiếm ưu thế THC hoặc THC thường bao gồm các phản ứng hoảng loạn tự giới hạn hoặc rối loạn tâm lý độc hại, nói chung là không cần can thiệp dược lý, và tư vấn hỗ trợ (trấn an hoặc ‘nói xuống’) là đủ để cho phép giải quyết mà không để lại di chứng. CBD điều chỉnh tính năng tâm sinh lý của THC và giảm hồ sơ sự kiện bất lợi của nó ( Russo và Guy, 2006), được đánh dấu bằng các kết quả gần đây được mô tả ở trên. Tuy nhiên, các thành phần cần sa khác có thể làm suy giảm thêm các tác dụng không mong muốn của THC không? Lịch sử cung cấp một số manh mối.

Vào thế kỷ thứ 10 Ba Tư, Al-Razi đã đưa ra một đơn thuốc trong Manafi al-agdhiya wa-daf madarri-ha (trang 248), được kết xuất ( Lozano, 1993 , trang 124; dịch EBR) ‘- và để tránh những tác hại này { từ việc ăn hạt cần sa hoặc băm}, người ta nên uống nước ngọt và nước đá hoặc ăn bất kỳ loại trái cây axit nào ‘. Khái niệm này đã được lặp lại dưới nhiều hình thức bởi các cơ quan khác nhau qua các thời đại, bao gồm ibn Sina ( ibn Sina (Avicenna), 1294 ) và Ibn al-Baytar ( ibn al-Baytar, 1291 ), cho đến khi O’Shaughnessy mang cây gai dầu Ấn Độ đến Anh vào năm 1843 ( O’Shaughnessy, 1843 ). Robert Christison sau đó đã trích dẫn chanh ( Hình 3A ) như một liều thuốc giải độc cho nhiễm độc cấp tính trong nhiều trường hợp ( Christison, 1851) và đoạn trích này liên quan đến Residua sau buổi sáng ( Christison, 1848 ) (trang 973):

Hình 3

Thuốc giải độc cần sa cổ đại. (A) Chanh ( Citrus limon ). (B) Rễ cây Calamus ( Acorus calamus ). (C) Hạt thông ( Pinus spp.). (D) Hạt tiêu đen ( Piper nigrum ).

Sáng hôm sau có một sự thèm ăn bình thường, nhiều sự dằn vặt, khiếm khuyết lớn và khó nhớ, sự kéo dài rõ ràng của thời gian, nhưng không có đặc thù của khớp nối hoặc hiệu ứng khác; và những triệu chứng này kéo dài đến 2 giờ chiều, khi chúng hết hẳn sau vài phút sau khi uống nước chanh.

Các biểu tượng văn học ở cả hai bờ Đại Tây Dương đều ủng hộ việc chữa bệnh bằng cây có múi trong thế kỷ 19, đáng chú ý là Bayard Taylor sau khi đi du lịch ở Syria ( Taylor, 1855 ) và Fitzhugh Ludlow sau các thí nghiệm tự nguyện với liều chiết xuất cần sa cao hơn ở Hoa Kỳ ( Ludlow, 1857 ). Tình cảm đã được lặp lại bởi Calkins (1871) , người đã lưu ý đề nghị của một người bạn ở Tunis rằng chanh vẫn giữ được sự tự tin trong việc chữa trị quá liều của những người sử dụng cần sa trong khu vực đó. Điều này được hỗ trợ bởi quan sát rằng nước chanh, thường chứa các hiệu giá terpenoid nhỏ, theo truyền thống được tăng cường ở Bắc Phi bằng cách đưa vào thức uống của vỏ giàu limonene, bằng chứng là công thức cho Agua Limón từ Morocco hiện đại (Morse và Mamane, 2001 ). Trong bài đánh giá toàn diện về cần sa trong nửa đầu thế kỷ 20, Walton một lần nữa ủng hộ đơn thuốc của mình ( Walton, 1938 ).

Một loại thuốc giải độc truyền thống khác cho cần sa sử dụng Acorus calamus ( Hình 3B ) là bằng chứng từ truyền thống Ayurvedic của Ấn Độ ( Lad, 1990 , trang 131):

Rễ cây Calamus là thuốc giải độc tốt nhất cho các tác động xấu của cần sa. . . . Nếu người ta hút một nhúm bột rễ cây calamus với cần sa, loại thảo dược này sẽ vô hiệu hóa hoàn toàn các tác dụng phụ độc hại của thuốc.

Khiếu nại này đã đạt được sự tín nhiệm, không chỉ nhờ vào các tài khoản giai thoại có rất nhiều trên Internet, mà với các báo cáo khoa học chính thức và phân tích khoa học ( McPartland et al ., 2008 ) ghi lại tư duy rõ ràng hơn và cải thiện trí nhớ với sự kết hợp của cây cần sa, và với sự cung cấp một lý do khoa học: calamus chứa beta-asarone, một chất ức chế acetylcholinesterase với 10% hiệu lực của Physotigmine ( Mukherjee et al ., 2007 ). Điều thú vị là, cần sa terpenoid, α-pinene, cũng được mô tả là chất ức chế mạnh enzyme đó ( Miyazawa và Yamafuji, 2005), củng cố giả thuyết về một loại thuốc giải độc thứ hai cho THC có trong chính cần sa. Tiền lệ trong lịch sử cũng hỗ trợ pinene trong vai trò dược lý này.

Vào thế kỷ thứ nhất, Pliny đã viết về cần sa trong Lịch sử tự nhiên của mình , quyển XXIV ( Pliny, 1980 , trang 164):

Gelotophyllis [‘lá cười’ = cần sa] mọc ở Bactria và dọc theo Borysthenes. Nếu điều này được thực hiện trong myrrh và rượu vang, tất cả các loại phantoms bao quanh tâm trí, gây ra tiếng cười kéo dài cho đến khi hạt của hạt thông được uống với hạt tiêu và mật ong trong rượu cọ.

Trong số các thành phần, rượu cọ có lẽ là bí ẩn nhất. Ethanol không làm giảm nhiễm độc cần sa ( Mello và Mendelson, 1978 ). Tuy nhiên, rượu vang cổ đã được lưu trữ trong chậu đất sét hoặc da dê, và cần được bảo quản, thường có thêm nhựa thông hoặc nhựa terebinth (từ Pistacia spp.; McGitas et al ., 2009 ). Nhựa thông rất giàu pinene, cũng như nhựa terebinth (từ Pistacia terebinthus ; Tsokou et al ., 2007 ), trong khi loại thứ hai cũng chứa limonene ( Duru et al ., 2003 ). Tương tự như vậy, hạt thông ( Hình 3) được quy định bởi Pliny the Elder chứa pinene, cùng với limonene bổ sung ( Salvadeo et al ., 2007 ). Al-Ukbari cũng đề xuất hạt hồ trăn như một loại thuốc giải độc cần sa trong thế kỷ 13 ( Lozano, 1993 ), và quả chín của Pistacia terebinthus có chứa pinene ( Couladis et al ., 2003 ). Hạt tiêu đen ( Hình 3D ), có thể mang lại sự rõ ràng về tinh thần được cung cấp bởi pinene, thuốc an thần thông qua myrcene và những đóng góp hữu ích của-caryophyllene. Do đó, các đề xuất lịch sử về thuốc giải độc cần sa được hỗ trợ bởi các lý lẽ khoa học hiện đại cho các tuyên bố, và nếu được chứng minh bằng thực nghiệm sẽ cung cấp thêm bằng chứng về sức mạnh tổng hợp ( Berenbaum, 1989; Wagner và Ulrich-Merzenich, 2009 ).

Kết luận và đề xuất cho nghiên cứu trong tương lai

Được coi là tập hợp, cơ quan thông tin trước hỗ trợ cho khái niệm rằng việc nhân giống chọn lọc các hóa chất cần sa giàu phytocannabinoid và nội dung terpenoid cung cấp các hoạt động dược lý bổ sung có thể củng cố và mở rộng các ứng dụng lâm sàng và cải thiện chỉ số điều trị của các chất chiết xuất từ cây cần sa, . Chỉ định tâm sinh lý và da liễu cho thấy lời hứa lớn nhất.

Một trật tự còn lại quan trọng của kinh doanh là sự minh bạch của mono- và con đường sinh tổng hợp sesquiterpenoid trong cần sa, như đã đạt được trước đó trong các loài cây khác ( Croteau, 1987 ; Gershenzon và Croteau năm 1993 ; Bohlmann et al , 1998. ; Turner et al ., 1999 ; Trapp và Croteau, 2001 ).

Các kết hợp thành phần cần sa khác nhau hoặc chiết xuất cần sa nên được kiểm tra thông qua sàng lọc dược lý thông lượng cao, nơi chưa hoàn thành trước đây. Một mục tiêu khác là điều tra các mục tiêu sinh hóa của terpenoids cần sa, cùng với cơ chế hoạt động của chúng, đặc biệt là trong hệ thống thần kinh trung ương. Các kỹ thuật có thể cho nghiên cứu này bao gồm ghi nhãn vô tuyến của các tác nhân chọn lọc ở động vật bị hoại tử tiếp theo. Ở cấp độ phân tử, việc điều tra các thay đổi terpenoid đối với sự tải nạp tín hiệu phytocannabinoid và buôn bán có thể chứng minh sự chiếu sáng. Trong khi người ta biết rằng terpenoids liên kết với các thụ thể gây mùi ở niêm mạc mũi ( Friedrich, 2004 ) và cấu trúc khứu giác gần ( Barnea et al ., 2004), sẽ rất cần thiết để xác định nếu các tác động trực tiếp trong limbic hoặc các cấu trúc não khác đang hoạt động. Cho rằng farnesyl pyrophosphate là tiền chất sesquiterpenoid và chất chủ vận nội sinh mạnh nhất được phát hiện cho GPR92 ( McHugh et al ., 2010 ), trong các nghiên cứu silico cố gắng kết hợp cannabinoids và terpenoids nhỏ với orphanids. Các thử nghiệm hành vi của các tác nhân trong mô hình động vật cũng có thể cung cấp manh mối. Sự kết hợp đơn giản của phytocannabinoids và terpenoids có thể chứng minh sức mạnh tổng hợp như thuốc kháng sinh nếu MIC được hạ thấp đáng kể ( Wagner và Ulrich-Merzenich, 2009). Cuối cùng, các nghiên cứu chụp cắt lớp phát xạ fMRI và photon đơn lẻ ở người, với các câu hỏi phản ứng thuốc đồng thời và thử nghiệm tâm lý sử dụng các tác nhân riêng lẻ và ghép cặp phytocannabinoid-terpenoid thông qua ứng dụng hóa hơi hoặc oromucosal, có thể sẽ cung cấp các phương pháp an toàn và hiệu quả.

Nếu kết quả tích cực là kết quả từ các nghiên cứu như vậy, phát triển dược phẩm có thể theo sau. Sự phát triển của các kiểu hóa học cần sa zero-cannabinoid ( de Meijer et al ., 2009b) đã cung cấp các chiết xuất sẽ tạo điều kiện phân biệt các tác dụng dược lý và đóng góp của các phân số khác nhau. Công việc nhân giống đã dẫn đến các kiểu hóa học tạo ra 97% hàm lượng monoterpenoid là myrcene, hoặc 77% là limonene (E. de Meijer, Pers. Comm.). Do đó, việc lai tạo có chọn lọc các loại hóa chất đặc hiệu cao terpenoid và phytocannabinoid đã trở thành mục tiêu hợp lý có thể dẫn đến các phương pháp mới đối với các rối loạn như trầm cảm kháng trị, lo âu, phụ thuộc thuốc, sa sút trí tuệ và rối loạn da liễu. cũng như các ứng dụng công nghiệp như thuốc trừ sâu và thuốc sát trùng an toàn hơn. Một tương lai tốt hơn thông qua hóa dược cần sa có thể là một mục tiêu có thể đạt được thông qua nghiên cứu sâu hơn về hiệu ứng tùy tùng trong nhà máy đa năng này có thể giúp nó thực hiện lời hứa như một kho báu dược lý.

Sự nhìn nhận

Bảng chú giải