Thuốc ức chế PARP là một loại liệu pháp nhắm mục tiêu thường được sử dụng để điều trị ung thư vú và ung thư buồng trứng, trong số những người khác. Họ nhắm mục tiêu PARP, hoặc poly (ADP-ribose) polymerase, là một protein trong các tế bào giúp sửa chữa DNA bị hư hỏng.

Tổn thương DNA là một phần bình thường trong vòng đời của tế bào và nó không ngăn cản các tế bào phát triển và phân chia, miễn là chúng có thể sửa chữa thiệt hại. “Thuốc ức chế PARP là một nhóm thuốc can thiệp vào khả năng sửa chữa DNA của tế bào”, Jennifer Litton, MD, phó chủ tịch nghiên cứu lâm sàng cho biết.

Thuốc ức chế PARP hoạt động như thế nào

Thuốc ức chế PARP đặc biệt hiệu quả trong điều trị ung thư với đột biến gen ảnh hưởng tiêu cực đến sửa chữa DNA, chẳng hạn như đột biến gen BRCA. Bởi vì các tế bào ung thư có những khiếm khuyết này, chúng phụ thuộc nhiều hơn vào PARP để giúp sửa chữa DNA bị hư hỏng.

“Khi một tế bào ung thư đã được sửa chữa tổn thương bị suy yếu, chẳng hạn như ở những bệnh nhân có đột biến BRCA, tế bào ung thư không thể tự sửa chữa”, Litton nói. “Các chất ức chế PARP ngăn chặn tế bào ung thư sửa chữa DNA bị hư hỏng của nó, vì vậy nó không thể phân chia để tạo ra nhiều tế bào ung thư hơn và chết.”

Tác dụng phụ tiềm ẩn của thuốc ức chế PARP

Liệu pháp nhắm mục tiêu với thuốc ức chế PARP được dùng bằng đường uống dưới dạng thuốc viên và đã được chứng minh là kéo dài thời gian sống sót không tiến triển của bệnh nhân ung thư đột biến BRCA. “Thật không may, mọi liệu pháp chúng tôi có đều có một số tác dụng phụ”, Litton nói.

Cô nói thêm rằng tác dụng phụ của thuốc ức chế PARP có thể bao gồm:

• hồng cầu thấp (thiếu máu)
• bạch cầu thấp
• tiểu cầu thấp
• Mệt mỏi
• Buồn nôn
• đau đầu

“Một số chất ức chế PARP cũng gây rụng tóc”, cô nói thêm. Những tác dụng phụ này thường không gây suy nhược và có thể được điều trị.

Khi sử dụng thuốc ức chế PARP

Các chất ức chế PARP có thể được sử dụng khi có một khiếm khuyết di truyền trong quá trình sửa chữa DNA của tế bào hoặc nếu khiếm khuyết đó nằm trong chính tế bào khối u. Hiện nay, các chất ức chế PARP đã được sử dụng để điều trị một số bệnh ung thư vú, tuyến tiền liệt và phụ khoa, “Litton giải thích.

Ví dụ về các chất ức chế PARP bao gồm:

• Olaparib
• Talazoparib
• Rucaparib
• Niraparib

Thuốc ức chế PARP cũng có thể được sử dụng kết hợp với các phương pháp điều trị khác như liệu pháp miễn dịch hoặc hóa trị. Hóa trị hoạt động bằng cách làm hỏng DNA của các tế bào ung thư, dẫn đến cái chết của các tế bào ung thư đó. Bởi vì các chất ức chế PARP làm cho các tế bào ung thư khó sửa chữa DNA của chúng hơn, dùng chất ức chế PARP trong khi trải qua hóa trị có thể giúp làm cho các tế bào ung thư dễ bị hóa trị hơn. Các chất ức chế PARP được sử dụng kết hợp với cả liệu pháp miễn dịch và hóa trị đã được chứng minh là làm giảm nguy cơ tiến triển bệnh ở bệnh nhân ung thư nội mạc tử cung tiến triển hoặc tái phát.

Tương lai của thuốc ức chế PARP

Mặc dù các chất ức chế PARP có hiệu quả, nhưng chúng có một số hạn chế, bao gồm các loại ung thư mà chúng có thể điều trị và sự phát triển đề kháng với chúng. Nhưng, Litton lưu ý, “Nhiều nghiên cứu kết hợp chất ức chế PARP đang được tiến hành với hy vọng rằng chúng có thể được sử dụng cho nhiều loại khối u hơn, các khiếm khuyết khác nhau trong cơ chế sửa chữa DNA, để chống lại sự kháng thuốc hoặc kéo dài phản ứng.”

Một vấn đề thường gặp với các chất ức chế PARP là bệnh nhân cuối cùng có thể phát triển đề kháng với chúng, khiến chúng kém hiệu quả hơn về lâu dài. Ở cấp độ khoa học cơ bản, các nhà nghiên cứu đang nghiên cứu các mẫu bệnh phẩm để hiểu làm thế nào các tế bào ung thư có được sức đề kháng với các chất ức chế PARP và tìm ra các dấu ấn sinh học mới mà chúng ta có thể sử dụng để dự đoán xem bệnh nhân có nhiều khả năng phát triển sức đề kháng hay không.

Các nhà nghiên cứu cũng đang xem xét các liệu pháp nhắm mục tiêu khác có thể được sử dụng kết hợp với các chất ức chế PARP để giúp vượt qua tình trạng kháng thuốc và cải thiện đáp ứng điều trị. Một liệu pháp nhắm mục tiêu cho thấy kết quả đầy hứa hẹn khi được sử dụng với các chất ức chế PARP là chất ức chế PRMT. PRMT, hoặc protein arginine methyltransferase, là một protein khác trong các tế bào tương tác với DNA. Một phương pháp điều trị kết hợp với cả hai đã cho thấy hứa hẹn trong các nghiên cứu in vitro và in vivo và hiện đang được nghiên cứu thêm.

Theo Litton, “Chúng tôi cũng quan tâm đến các thành viên mới hơn trong gia đình này để xem liệu họ có thể làm việc với ít tác dụng phụ hơn hoặc với nhiều phản ứng hơn hay không.” Các chất ức chế PARP thế hệ đầu tiên như niraparib, được phát triển bởi Philip Jones, Tiến sĩ, phó chủ tịch Chiến lược nghiên cứu, Chuyển đổi và Hoạt động, ngăn chặn cả PARP1 và PARP2, hai loại protein PARP khác nhau. Các chất ức chế PARP thế hệ tiếp theo tập trung vào PARP1, làm cho chúng có khả năng an toàn hơn. PETRA, một thử nghiệm giai đoạn I / IIa đầu tiên ở người đang xem xét một chất ức chế PARP thế hệ tiếp theo như vậy, saruparib, ở những bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt di căn.

Các nhà nghiên cứu từ MD Anderson đang trình bày về kết quả PETRA và những tiến bộ khác trong thuốc ức chế PARP tại Hội nghị thường niên của Hiệp hội Nghiên cứu Ung thư Hoa Kỳ (AACR) năm 2024. “Những tiến bộ này sẽ giúp củng cố các chất ức chế PARP như một nhóm thuốc ung thư nền tảng”, Litton nói.