Có gì mới trong liệu pháp tế bào CAR T? Khối u rắn tiến triển
Liệu pháp tế bào T thụ thể kháng nguyên Chimeric (CAR) là một tiến bộ đáng kinh ngạc để điều trị ung thư máu như bệnh bạch cầu, ung thư hạch và đa u tủy. Bây giờ, nó cũng đang cho thấy hứa hẹn cho các khối u rắn – từ ung thư phổi đến ung thư thận đến ung thư xương. “Chúng tôi đang cố gắng áp dụng cùng một chiến lược đã hoạt động trong các khối u ác tính về huyết học, trong đó phương pháp điều trị tế bào CAR T đã làm tăng đáng kể khả năng sống sót”, Samer Srour, MB ChB, trợ lý giáo sư về cấy ghép tế bào gốc và liệu pháp tế bào tại MD Anderson cho biết.
Kể từ năm 2017, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã phê duyệt sáu sản phẩm tế bào CAR T cho bệnh nhân ung thư máu tái phát hoặc chịu lửa tiến triển. Ngược lại, liệu pháp tế bào CAR T cho các khối u rắn không được chấp thuận sử dụng chung và chỉ có sẵn thông qua các thử nghiệm lâm sàng.
Từ sự không đồng nhất kháng nguyên khối u của chính khối u đến môi trường vi mô thù địch xung quanh khối u, có một số lý do tại sao liệu pháp tế bào CAR T không hoạt động tốt để điều trị các loại ung thư này trong quá khứ. Nhưng các nhà nghiên cứu của MD Anderson đang tìm cách vượt qua những rào cản đó và đang trình bày kết quả của họ tại Hội nghị thường niên của Hiệp hội Nghiên cứu Ung thư Hoa Kỳ (AACR) năm 2023.
Nhắm mục tiêu các protein chuyên biệt trong ung thư phổi không phải tế bào nhỏ
Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong liên quan đến ung thư ở Hoa Kỳ. Các tác nhân nhắm mục tiêu và phẫu thuật có thể giúp giảm kích thước của khối u, nhưng vẫn còn những mảnh còn sót lại chứa những gì được gọi là “tế bào dai dẳng dung nạp thuốc” không bị giết bởi điều trị ban đầu. Những tế bào ung thư còn lại này sau đó có thể phát triển và nhân lên, dẫn đến các tế bào kháng thuốc mới và cuối cùng là tái phát khối u ung thư.
“Trong lịch sử, khoảng một nửa số bệnh nhân trải qua cắt bỏ bị tái phát”, John Heymach, MD, Ph.D., chủ tịch của Ung thư nội khoa lồng ngực / đầu và cổ cho biết. “Bất cứ điều gì chúng ta có thể làm để tăng tỷ lệ chữa khỏi cho những bệnh nhân này đều có thể là một tiến bộ to lớn.”
Heymach và các đồng nghiệp của ông gần đây đã công bố kết quả trên tạp chí Cancer Cell cho thấy, khi kết hợp với các tác nhân nhắm mục tiêu, liệu pháp tế bào dựa trên CAR hướng vào các protein bề mặt tế bào biểu hiện trên các tế bào dai dẳng dung nạp thuốc có thể trì hoãn hiệu quả hơn sự xuất hiện của các tế bào kháng thuốc hoàn toàn so với các tác nhân nhắm mục tiêu đơn thuần. Các tế bào CAR T nhắm vào các protein bề mặt tế bào này cho thấy hoạt động đầy hứa hẹn chống lại các tế bào dai dẳng dung nạp thuốc trong một số bệnh ung thư phổi không phải tế bào nhỏ.
“Chúng tôi tin rằng những phát hiện này có thể được áp dụng rộng rãi cho các loại khối u khác phát triển các loại cơ chế kháng điều trị khác nhau”, Heymach nói.
Tạo phương pháp điều trị ung thư phổi tế bào nhỏ dựa trên phân nhóm ung thư
Loại ung thư phổi chính khác, ung thư phổi tế bào nhỏ, cũng khó điều trị bằng các liệu pháp truyền thống và các phương pháp mới hơn như liệu pháp miễn dịch thường không hiệu quả. Bây giờ các nhà nghiên cứu, dẫn đầu bởi Heymach, đã phát hiện ra rằng có nhiều loại phụ khác nhau của ung thư phổi tế bào nhỏ, và mỗi loại có các protein khác nhau trong màng bao quanh tế bào ung thư. Nhắm mục tiêu các protein khác nhau này với các liệu pháp tế bào cụ thể, chẳng hạn như CAR T, dường như hiệu quả hơn so với phương pháp điều trị một kích thước phù hợp với tất cả.
Khi các nhà nghiên cứu xây dựng các tế bào CAR T thế hệ thứ ba chống lại các mục tiêu hàng đầu của từng loại ung thư và kiểm tra hiệu quả của chúng, họ phát hiện ra rằng các tế bào ung thư được nhắm mục tiêu đang bị tiêu diệt.
Họ cũng muốn xem liệu các tế bào đã được điều trị bằng các loại hóa trị phổ biến được sử dụng trong ung thư phổi tế bào nhỏ có thể ít bị tổn thương hơn đối với các tế bào CAR T hay không. Thay vào đó, họ phát hiện ra rằng các protein trong màng thường tăng lên, có nghĩa là sẽ có nhiều mục tiêu hơn cho các tế bào T biến đổi tấn công. Do đó, ngay cả những bệnh nhân ung thư không đáp ứng với các liệu pháp tiền tuyến này cũng có thể là ứng cử viên tốt cho điều trị tế bào CAR T.
Những kết quả này chỉ ra rằng các phương pháp điều trị cá nhân hóa dựa trên phân nhóm ung thư có thể sớm là một lựa chọn hiệu quả cho bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ.
Thử nghiệm liệu pháp tế bào CAR T đồng loại có sẵn có thể sớm điều trị ung thư thận
Một thử nghiệm đa trung tâm giai đoạn I Srour đang dẫn đầu tại MD Anderson chỉ ra rằng đối với bệnh nhân ung thư thận tiến triển, một loại liệu pháp tế bào CAR T có sẵn cho thấy nhiều hứa hẹn. Khoảng 80.000 bệnh nhân được chẩn đoán mắc ung thư biểu mô tế bào thận mỗi năm ở Mỹ và khoảng 14.000 bệnh nhân tử vong. Trong nghiên cứu mới đầu tiên trên người này, 17 bệnh nhân đã được truyền dịch tính đến tháng 11/2022 và kết quả sơ bộ cho thấy ung thư dường như đáp ứng với điều trị, ngay cả ở liều tương đối thấp và hồ sơ an toàn có thể kiểm soát được.
“Trung bình, những bệnh nhân này được điều trị trước rất nhiều với trung bình ba dòng điều trị trước đó và tất cả đều bị ung thư di căn tiến triển với khả năng tử vong cao vì bệnh của họ vì có rất ít lựa chọn khác”, Srour nói. Trái ngược với các liệu pháp tiêu chuẩn, liệu pháp tế bào CAR T thường chỉ được truyền một lần. Điều này có nghĩa là bệnh nhân có thể được hưởng lợi trong nhiều tháng với một lần điều trị và không phải chịu tác dụng phụ của việc điều trị nhiều lần.
Phương pháp điều trị được gọi là đồng loại vì các tế bào T được sử dụng để sản xuất tế bào CAR T được hiến tặng bởi những người hiến tặng khỏe mạnh. Những tế bào T hiến tặng này sau đó được sửa đổi để nhắm mục tiêu vào một protein, được gọi là CD70, thường được biểu hiện trong ung thư thận.
Một trong những lợi thế lớn nhất của việc sử dụng các tế bào hiến tặng đồng loại là chúng ta có thể sản xuất càng nhiều liều tế bào CAR T và làm cho chúng có sẵn “sẵn” cho bệnh nhân của chúng ta, những người thường cần bắt đầu điều trị ngay lập tức. Trong nghiên cứu giai đoạn I, kết quả từ những bệnh nhân bị ung thư thận biểu hiện CD70 rất đáng khích lệ ở liều điều trị rất thấp.
“Điều đó làm cho kết quả đặc biệt mạnh mẽ,” Srour nói. “Tiếp theo, chúng tôi hy vọng sẽ điều trị cho bệnh nhân với liều cao hơn để đạt được phản ứng tốt hơn và chúng tôi cũng đang tìm cách mở rộng điều trị cho những người có các loại khối u rắn khác biểu hiện CD70.”
Tiêu diệt các nguyên bào sợi liên quan đến ung thư để chống lại các khối u trong u xương
Nguyên bào sợi liên quan đến ung thư có nhiều trong u xương, loại ung thư xương phổ biến nhất. Những nguyên bào sợi này đóng một vai trò quan trọng trong sự tiến triển của khối u và di căn đến các bộ phận khác của cơ thể. Chúng cũng có khả năng góp phần vào phản ứng kém của ung thư đối với liệu pháp miễn dịch.
Trong một nghiên cứu dẫn đầu bởi Shulin Li, Tiến sĩ, giáo sư Nhi khoa – Nghiên cứu, một loại liệu pháp tế bào CAR T đã được chứng minh là tiêu diệt các nguyên bào sợi liên quan đến ung thư này. Sự phá hủy của chúng đã dẫn đến sự phá vỡ ma trận ngoại bào bằng cách thay đổi biểu hiện gen liên quan của nó. Nghiên cứu cũng phát hiện ra cách các tế bào T biến đổi có thể xâm nhập vào các khối u xương và tiêu diệt các tế bào ung thư: chúng đặc biệt có thể tham gia với một loại protein gọi là vimentin trên bề mặt tế bào.
Sự phá hủy các nguyên bào sợi liên quan đến ung thư này đã dẫn đến những thay đổi trong môi trường của chính khối u, khuyến khích sự xâm nhập của tế bào T và phá hủy khối u.
Điều gì tiếp theo trong tế bào CAR T cho khối u rắn
Mặc dù vẫn còn rất nhiều việc phải làm, các nhà nghiên cứu lạc quan về tương lai của liệu pháp tế bào CAR T trong các loại ung thư này và hơn thế nữa. “Mục tiêu của chúng tôi là giúp bệnh nhân ung thư của chúng tôi đạt được phương pháp chữa trị, hoặc ít nhất là thuyên giảm có thể kéo dài, với phơi nhiễm điều trị hạn chế”, Srour nói.
“Chúng tôi đã thấy một số kết quả rất đáng khích lệ, chẳng hạn như buôn bán thành công và xâm nhập vào khối u và các phản ứng khách quan đáng chú ý được ghi nhận ở những bệnh nhân được chọn”, Srour nói. “Tất cả những điều này tái khẳng định và cung cấp một bằng chứng về khái niệm về tiện ích của tế bào CAR T trong các khối u rắn”, Srour nói.
