Xin ^Wei,1,* Weihua ^Cao,1,* Shiyu ^Wang,1,* Yaqin ^{Zhang,1,* Zixuan} Gao,1 Shuojie ^Wang,1 Linmei ^Yao,1 Ziyu ^Zhang,1 Xinxin ^Li,1 Wen Deng,1 Yao Xie,1,2 Minghui Li <sup>1,2

1</sup>Khoa Gan Mật Khoa 2, Bệnh viện Ditan Bắc Kinh, Đại học Y Thủ đô, Bắc Kinh, 100015, Cộng hòa Nhân dân Trung Hoa; ²Khoa Gan mật Khoa 2, Bệnh viện Giảng dạy Ditan Đại học Bắc Kinh, Bắc Kinh, 100015, Cộng hòa Nhân dân Trung Hoa

*Những tác giả này đóng góp như nhau cho công trình này Thư từ: Minghui Li; Yao Xie, Email wuhm2000@sina.com; xieyao00120184@sina.com

Tóm tắt: Trong những năm gần đây, công nghệ sinh học nano, được sử dụng rộng rãi trong u gan, có hứa hẹn lớn trong việc cải thiện liệu pháp ung thư biểu mô gan nhắm mục tiêu. Do các đặc tính độc đáo là độc tính thấp, dung nạp tốt, khả năng tương thích sinh học và khả năng phân hủy sinh học của vật liệu nano mới, một hệ thống phân phối thuốc nhắm mục tiêu (TDDS) đã được xây dựng, có thể tăng cường hiệu quả điều trị của các loại thuốc nhắm mục tiêu ung gan, giảm độc tính của thuốc và giảm thiểu các phản ứng ngoài mục tiêu bằng cách tăng cường hiệu quả duy trì tính thấm (EPR) và nhắm mục tiêu tích cực, do đó cải thiện các chiến lược điều trị nhắm mục tiêu ung thư gan hiện có. Các hạt nano khác nhau có những ưu điểm và nhược điểm riêng. Chúng có thể được nạp nhiều loại thuốc trên cùng một hạt nano và cũng có thể được sửa đổi bề mặt với nhau để đạt được tác dụng chống khối u hiệp đồng. Bài luận này cung cấp một cái nhìn tổng quan toàn diện về hiện trạng của liệu pháp nhắm mục tiêu cho ung thư biểu mô gan, cấu trúc của các hạt nano, ưu nhược điểm của từng hạt nano và tiến độ ứng dụng của các hạt nano trong liệu pháp nhắm mục tiêu ung thư gan. Chúng tôi hy vọng sẽ cung cấp cơ sở cho liệu pháp nhắm mục tiêu lâm sàng u gan trong tương lai bằng cách sử dụng công nghệ nano.

Từ khóa: ung thư gan, liệu pháp nhắm mục tiêu, công nghệ nano, phân phối thuốc, hạt nano

Tóm tắt đồ họa:

Giới thiệu

Ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) là một gánh nặng toàn cầu lớn, được xếp hạng là nguyên nhân hàng đầu thứ ba gây tử vong liên quan đến ung thư. ¹ HCC, một khối u gan ác tính nguyên phát, hung hãn thường xảy ra trong bối cảnh bệnh gan mãn tính, đặc biệt là ở bệnh nhân xơ gan hoặc virus viêm gan B mãn tính. ² Tuy nhiên, dịch tễ học của ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) đã thay đổi đáng kể trong 2 thập kỷ qua. ³ Những thay đổi nằm ở các yếu tố dễ xảy ra. Viêm gan B và viêm gan C như các nguyên nhân dễ bị giảm trong khi bệnh gan nhiễm mỡ liên quan đến rối loạn chức năng chuyển hóa và bệnh gan liên quan đến rượu đang gia tăng. ⁴

Do không có biểu hiện lâm sàng dễ thấy trong giai đoạn đầu của ung thư gan, hầu hết bệnh nhân đã ở giai đoạn giữa đến giai đoạn cuối khi được chẩn đoán. ⁵ Trong điều trị ung thư gan tiến triển, liệu pháp chống khối u toàn thân đóng một vai trò quan trọng, có thể kiểm soát sự tiến triển của bệnh, kéo dài thời gian sống sót của bệnh nhân, thậm chí đạt được sự thuyên giảm một phần hoặc hoàn toàn khối u đối với một số bệnh nhân. ⁶ Liệu pháp toàn thân chủ yếu đề cập đến liệu pháp chống khối u, bao gồm liệu pháp thuốc nhắm mục tiêu phân tử, liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch và các liệu pháp y học cổ truyền Trung Quốc khác. Tuy nhiên, các chiến lược điều trị mới được phát triển này vẫn chưa đạt được thành công rộng rãi và bệnh nhân ung thư gan thường giảm độ nhạy cảm với các liệu pháp này. ^Và tính hợp lệ của các liệu pháp này trong việc cải thiện di căn và hiệu quả điều trị ung thư gan, kiểm soát việc nhắm mục tiêu và giải phóng nó, cũng như giảm bớt các phản ứng bất lợi, vẫn chưa có kết luận. ⁸ Do đó, chúng ta cần khẩn trương một phương pháp điều trị chống khối u có hệ thống được cải tiến hoặc sáng tạo.

Gần đây, những tiến bộ chưa từng có đã đạt được trong lĩnh vực y học nano với sự phát triển của các hạt nano mới để điều trị ung thư và những tiến bộ trong công nghệ nano. Các hạt nano (NPs), có kích thước nhỏ, diện tích bề mặt riêng lớn, độc tính thấp, khả năng chịu đựng tốt, độ nhạy cao, khả năng tương thích sinh học, khả năng phân hủy sinh học và thời gian hoạt động dài, có thể được sử dụng như một chất vận chuyển vi mô thuốc để đạt được phân phối thuốc mục tiêu và giảm tác dụng ngoài mục tiêu và phản ứng bất lợi. ^9,10 Hệ thống phân phối nano có thể tăng cường hiệu quả chống khối u bằng cách phá vỡ vi môi trường khối u mô đệm của ung thư gan. ¹¹ Hệ thống phân phối nano cũng có khả năng tăng nồng độ thuốc cục bộ trong khối u, giảm độc tính toàn thân và tăng cường hiệu quả điều trị chính xác của ung thư gan. ⁸ Do đó, việc sử dụng các hệ thống phân phối thuốc nano trong điều trị HCC có nhiều hứa hẹn.

Đánh giá này sẽ thảo luận về ứng dụng của vật liệu nano kết hợp với các loại thuốc nhắm mục tiêu ung thư biểu mô gan. Chúng tôi sẽ bắt đầu bằng cách giới thiệu ngắn gọn về tình trạng hiện tại của liệu pháp nhắm mục tiêu cho u gan. Tiếp theo, chúng tôi sẽ tập trung vào việc giới thiệu cấu trúc của các hạt nano, ưu nhược điểm của từng hạt nano và tiến độ ứng dụng của các hạt nano trong liệu pháp nhắm mục tiêu ung thư gan. Chúng tôi mong muốn nhanh chóng tích hợp công nghệ nano với phân phối thuốc nhắm mục tiêu để điều trị ung thư gan lâm sàng, thiết lập nền tảng để cải thiện tiên lượng và chất lượng sống của bệnh nhân ung thư biểu mô gan (Hình 1, Theo Hình, www.figdraw.com).

Hình 1 Bản đồ tư duy của bản thảo.

Tình trạng hiện tại của liệu pháp nhắm mục tiêu cho u gan

Hầu hết bệnh nhân HCC được chẩn đoán ở giai đoạn tiến triển và chỉ có thể được điều trị toàn thân. ¹² Liệu pháp toàn thân, còn được gọi là liệu pháp toàn thân, chủ yếu đề cập đến các phương pháp điều trị chống ung thư biểu mô. ⁶ Điều trị ung thư biểu mô gan có thể được chia thành ba giai đoạn: liệu pháp nhắm mục tiêu, liệu pháp miễn dịch và liệu pháp kết hợp không có mục tiêu. ¹³ Liệu pháp nhắm mục tiêu kết hợp với thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch được coi là lựa chọn điều trị hàng đầu cho bệnh nhân HCC giai đoạn cuối. ¹⁴ Trong vài năm qua, một bước đột phá lớn đã được thực hiện trong điều trị ung thư gan toàn thân, tiến triển từ điều trị nhắm mục tiêu đơn trị liệu sang liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, và xa hơn nữa là liệu pháp kết hợp liên quan đến thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch và điều trị nhắm mục tiêu. ¹² Mặc dù tất cả các loại thuốc này đều thích hợp để điều trị ung thư biểu mô gan tiến triển, nhưng phương thức hoạt động, mục tiêu và chỉ định của chúng là khác nhau (Bảng 1).

Bảng 1 Sự ra đời của các loại thuốc nhắm mục tiêu để điều trị ung thư biểu mô tế bào gan

Liệu pháp thuốc nhắm mục tiêu đầu tay cho u gan

Sorafenib

Năm 2007, sorafenib được phép làm thuốc nhắm mục tiêu tuyến đầu để điều trị ung thư biểu mô tế bào gan di căn hoặc không thể cắt bỏ. ²⁰ Sorafenib (SOR) là một chất ức chế đa kinase nhắm mục tiêu vào sự phát triển của tế bào và hình thành ^mạch,30 nhắm mục tiêu vào thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGFR), thụ thể yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu (PDGFR) và kinase gia đình Raf. ¹⁵ SOR có thể ức chế sự nhân lên của tế bào ung thư biểu mô, hình thành mạch bằng cách nhắm mục tiêu các mục tiêu tương ứng (Hình 2, của Figdraw, www.figdraw.com), do đó kéo dài thời gian sống trung bình tổng thể của bệnh nhân. ³¹ SOR có thể thúc đẩy mô típ ba bên 54 (TRIM54) qua trung gian ferroptosis protein 1 (FSP1) ubiquitination và gây ra ferroptosis trong tế bào HCC thông qua con đường kinase điều chỉnh tín hiệu ngoại bào (ERK). ¹⁶ Cảm ứng ferroptosis có thể tăng cường tác dụng chống ung thư của SOR, nhưng nó cũng có thể gây ra kháng SOR trong cơ thể. ³² Sorafenib chủ yếu được chỉ định cho những bệnh nhân có chức năng gan được xếp hạng là Child-Pugh A và Child-Pugh ^B.17 SOR có thể dẫn đến phản ứng không mong muốn về tim mạch, bao gồm huyết áp cao, thiếu máu cục bộ cơ tim và rối loạn chức năng thất trái. ³³

Hình 2 Bản đồ cơ chế hoạt động của thuốc ức chế Tyrosine kinase đối với HCC.

Lenvatinib

Vào năm 2018, lenvatinib đã được phê duyệt là loại thuốc nhắm mục tiêu tuyến đầu thứ hai để điều trị ung thư biểu mô tế bào gan trong giai đoạn sau. ²⁰ Lenvatinib là một chất ức chế tyrosine kinase đa mục tiêu nhắm mục tiêu VEGFR, PDGFR α, thụ thể yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (FGFR), cũng như các proto-oncogen được sắp xếp lại trong quá trình truyền (RET) và thụ thể tyrosine kinase (KIT). ³⁴ Lenvatinib có tác dụng thúc đẩy quá trình chết rụng của tế bào, ức chế quá trình hình thành mạch và điều chỉnh phản ứng miễn dịch. ³⁵ Lenvatinib có thể gây ra ferroptosis trong tế bào HCC thông qua thụ thể yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi-4,21 thúc đẩy tác dụng chống khối u. Nghiên cứu chỉ ra rằng lenvatinib không thua kém sorafenib về thời gian sống trung bình và tỷ lệ sống sót tổng thể (OS), và nó thậm chí còn cho thấy lợi thế về tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) và tỷ lệ sống sót không tiến triển (PFS). ^36,37 Lenvatinib thích hợp cho bệnh nhân ung thư gan tiến triển với chức năng gan Child-Pugh A không thể cắt bỏ. ⁶

Donafenib

Vào tháng 6 năm 2021, donafenib đã được cấp phép tại Trung Quốc để điều trị cho những bệnh nhân HCC không thể cắt bỏ trước đây chưa được điều trị toàn thân. ²² Donafenib là một dẫn xuất tritiated của sorafenib sử dụng trao đổi deuterium để tăng sinh khả dụng của nó và nhắm mục tiêu VEGFR, PDGFR và Raf kinase. ³⁸ Thông qua sàng lọc thư viện CRISPR, người ta quan sát thấy rằng việc sử dụng kết hợp donafenib và GSK-J4 có thể gây dị ứng sắt trong tế bào HCC một cách hiệp đồng, do đó cho thấy tác dụng điều trị đáng kể đối với ung thư biểu mô tế bào gan giai đoạn Ia và Ib. ²⁰ Trong số các bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển ở Trung Quốc, donafenib vượt trội hơn sorafenib để sống sót tổng thể tốt hơn. ⁶ Trong thử nghiệm đa trung tâm, ngẫu nhiên, có đối chứng giai đoạn II-III ZGDH3, donafenib cho thấy độ an toàn và khả năng dung nạp tốt, đồng thời vượt trội hơn sorafenib về tỷ lệ sống sót tổng thể. ²³ Các phản ứng có hại thường gặp của donafenib bao gồm các biểu hiện da của tứ chi, tăng alanine aminotransferase, tăng bilirubin toàn phần, giảm tiểu cầu và tiêu chảy. ⁶

Liệu pháp thuốc nhắm mục tiêu bậc hai cho ung thư gan

Regorafenib

Năm 2017, regorafenib đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) phê chuẩn để điều trị cho bệnh nhân HCC giai đoạn cuối trước đó đã được điều trị bằng sorafenib. ²³ Regorafenib là một dẫn xuất flo hóa của sorafenib. ³⁹ Regorafenib là một chất ức chế diphenylurea multi kinase có hoạt tính đường uống, nhắm mục tiêu VEGFR1-3, c-KIT, TIE-2, PDGFR – β, FGFR-1, RET, RAF-1, BRAF và p38 MAP kinase. ⁴⁰ Regorafenib đại diện cho một loại thuốc tiên phong được phép điều trị cho bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có biểu hiện tiến triển trong hoặc sau khi điều trị sorafenib. ²⁴ Việc phê duyệt liệu pháp này dựa trên kết quả của một thử nghiệm RESORCE giai đoạn III ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược, đa quốc gia ở những người mắc bệnh thận nhân mạch đã tiến triển trong quá trình điều trị bằng sorafenib. ⁴¹ Bằng chứng hiện tại cho thấy regorafenib có thể làm tăng đáng kể tỷ lệ sống sót của những bệnh nhân đã tiến triển với điều trị bằng sorafenib. ^Tuy nhiên, các phản ứng có hại của regorafenib tương tự như sorafenib và không thể được sử dụng ở những bệnh nhân không dung nạp sorafenib. ⁶

Apatinib

Vào tháng 12 năm 2020, sau kết quả của thử nghiệm AHAL, Cơ quan Quản lý Sản phẩm Y tế Quốc gia (NMPA) đã phê chuẩn apatinib như một phương pháp điều trị bậc hai cho những người bị ung thư biểu mô tế bào gan giai đoạn cuối. ²⁵ So với sorafenib, apatinib thể hiện khả năng ức chế chọn lọc VEGFR-2 cao hơn. ²⁶ Apatinib có thể nhắm mục tiêu vào các mạch máu khối u bằng cách ngăn chặn các con đường VEGF và Phosphatidylinositol 3-Kinase / Protein Kinase B (PI3K / AKT), giảm hình thành mạch khối u, ức chế sự phát triển, di chuyển và xâm lấn của khối u. ⁴³ Nghiên cứu lâm sàng giai đoạn III về điều trị bậc hai của apatinib đối với ung thư biểu mô gan giai đoạn cuối ở Trung Quốc đã chứng minh rằng, so với giả dược, apatinib có thể kéo dài đáng kể thời gian sống sót trung bình của những người bị ung thư biểu mô gan giai đoạn cuối. ²⁵ Các phản ứng có hại phổ biến nhất của apatinib là tăng huyết áp thứ phát, mệt mỏi, nôn mửa, rối loạn chức năng gan và protein niệu. ²⁷ Nhưng những phản ứng bất lợi này tương đối nhẹ, và bệnh nhân có thể dung nạp hoặc giảm bớt chúng thông qua điều trị triệu chứng. ²⁷

Liệu pháp kết hợp miễn dịch mục tiêu cho ung thư gan

Liệu pháp miễn dịch cho HCC chủ yếu bao gồm liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, liệu pháp vắc-xin và liệu pháp tế bào thích ứng. Trong số đó, kháng thể đơn dòng (mAb) chống lại các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICI), protein liên quan đến tế bào lympho T gây độc tế bào 4 (CTLA-4) hoặc phối tử chết tế bào được lập trình-1 / chết tế bào lập trình 1 (PD-1 / PD-L1), luôn là trung tâm của liệu pháp miễn dịch HCC. ^Tuy nhiên, tỷ lệ bệnh nhân đạt được đáp ứng lâu dài với đơn trị liệu kháng CTLA-4 và kháng PD-1/PDL-1 thấp hơn. Sự kết hợp của các loại thuốc khác nhau có thể tạo ra tác dụng hiệp đồng và nâng cao hiệu quả của thuốc chống ^HCC,45 ví dụ, kết hợp ICI với TKI, kết hợp ICI với TKI và kết hợp các ICI khác nhau. ⁴⁶

Liệu pháp kết hợp kháng thể đơn dòng apatinib và carilizumab đã được phê chuẩn ở Trung Quốc để điều trị tuyến đầu cho những người bị ung thư biểu mô gan không thể cắt bỏ hoặc di căn. ⁶ Kết quả của nghiên cứu đa trung tâm quốc tế giai đoạn III cho thấy so với đơn trị liệu sorafenib, liệu pháp kết hợp apatinib mesylate và carilizumab làm giảm 38% nguy cơ tử vong. ⁴⁷ Liệu pháp kết hợp apatinib mesylate và carilizumab đã cho thấy hiệu quả tốt hơn và độc lực được kiểm soát ở bệnh nhân HCC có thể cắt bỏ. ⁴⁸ So với đơn trị liệu với carilizumab, độc tính da phổ biến (RCCEP) do liệu pháp kết hợp apatinib và carilizumab giảm đáng kể (29,5% so với 66,8%). ⁴⁹ Các phản ứng có hại phổ biến của liệu pháp kết hợp này là tăng huyết áp, hội chứng bàn chân tay và tăng aminotransferase. ⁶

Sự kết hợp giữa atezolizumab và bevacizumab là phác đồ đầu tiên cho thấy ưu việt so với sorafenib và đã được sử dụng như một liệu pháp toàn thân ưu tiên cho bệnh nhân HCC ở giai đoạn C của ung thư gan Barcelona. ⁵⁰ Kết quả của nghiên cứu giai đoạn III đa trung tâm toàn cầu của IMbrave150 cho thấy đối với những bệnh nhân bị HCC tiến triển không thể cắt bỏ chưa được điều trị có hệ thống trước đó, tỷ lệ sống sót tổng thể (OS) và thời gian sống sót không tiến triển (PFS) của atezolizumab kết hợp với bevacizumab tốt hơn đáng kể so với sorafenib. ⁵¹

Kết quả của nghiên cứu giai đoạn III đa trung tâm quốc gia ORIENT-32 của Ren và cộng sự cho thấy ở những bệnh nhân Trung Quốc chưa được điều trị trước đây với HCC liên quan đến HBV, so với sorafenib, sintilimab kết hợp với các chất tương tự bevacizumab cho thấy lợi ích sống sót quá mức và sống sót không tiến triển đáng kể, với độ an toàn có thể dung nạp và kiểm soát được. ⁵² Đối với điều trị bệnh nhân HCC không thể cắt bỏ, so với các lựa chọn điều trị đầu tay khác cho HCC, sintilimab kết hợp với thuốc tương tự sinh học bevacizumab là một loại thuốc điều trị đầu tay hiệu quả hơn về chi phí. ⁵³

Liệu pháp kết hợp giữa pembrolizumab và lenvatinib đã được áp dụng cho điều trị đầu tay thực tế của HCC tiến triển ở Trung Quốc. ⁵⁴ Hu và cộng sự cho thấy hệ điều hành trung bình của sự kết hợp giữa pembrolizumab và lenvatinib dài hơn so với lenvatinib đơn thuần (lần lượt là 21,1 tháng và 19,0 tháng). ^Tuy nhiên, sự kết hợp giữa pembrolizumab và lenvatinib có thể làm tăng tỷ lệ tổng thể của các phản ứng có hại của thuốc (ADR). ⁵⁶ Các phản ứng có hại phổ biến nhất là bệnh đường tiêu hóa và bệnh gan mật, trong đó bệnh não gan là tác dụng phụ (AE) phổ biến nhất. ⁵⁷

Vật liệu nano hữu cơ để điều trị nhắm mục tiêu ung thư biểu mô gan

Trên cơ sở hiện trạng của liệu pháp nhắm mục tiêu ung thư gan, vẫn còn nhiều vấn đề với các chiến lược điều trị nhắm mục tiêu ung thư gan hiện nay. Do đó, một loại vật liệu mới là rất cần thiết để giải quyết những vấn đề này. Trong những năm gần đây, các nhà nghiên cứu đã nghiên cứu rộng rãi các vật liệu nano và tích hợp chúng vào điều trị HCC. Mặc dù các hạt nano nhỏ, nhưng chúng có thể được sử dụng để tạo ra các hệ thống phân phối thuốc với tác dụng to lớn. ⁵⁸ Ngoài ra, nghiên cứu chỉ ra rằng các hạt nano có tác dụng đáng kể đối với các mục tiêu thuốc cụ thể của các loại thuốc thử nghiệm hiện có để điều trị HCC. ⁵⁹

Các hạt nano, có thể được áp dụng để điều trị nhắm mục tiêu ung thư gan, thường có thể được chia thành hai loại: hạt nano hữu cơ và hạt nano vô cơ. Các hạt nano hữu cơ bao gồm các hạt nano lipid, hạt nano polyme, hạt nano chitoan, v.v. Các hạt nano vô cơ bao gồm các hạt nano dựa trên silicon và các hạt nano kim loại. Các hạt nano này có cả điểm tương đồng và ưu điểm riêng (Bảng 2).

Bảng 2 Sự ra đời của các hạt nano để điều trị ung thư biểu mô tế bào gan

Các hạt nano lipid và sự ức chế của chúng trong liệu pháp nhắm mục tiêu cho ung thư gan

Các hạt nano lipid được đặc trưng bởi khả năng tương thích sinh học, không độc hại và khả năng chịu đựng tuyệt vời. ⁸³ Hạt nano lipid có những ưu điểm sau: ổn định vật lý mạnh hơn, dễ dàng mở rộng và chi phí sản xuất tương đối thấp hơn. ⁸⁴ Hơn nữa, các hạt nano lipid có thể tích tụ ở những khu vực có tính thấm mạch máu tăng lên do viêm, nhiễm trùng, một hiện tượng được gọi là tăng cường tính thấm và hiệu quả giữ lại. ⁸⁵ Các hạt nano lipid có nhiều dạng khác nhau, liên quan đến liposome, hạt nano lipid rắn, exosome, v.v. ⁶⁰

Một số con đường hoạt động của sorafenib có thể biểu hiện điều chỉnh giảm có chọn lọc trong quá trình điều trị, được gọi là kháng sorafenib. ⁸⁶ Để khắc phục tình trạng kháng sorafenib trong HCC, các nhà nghiên cứu đã phát triển nhiều hệ thống phân phối nano mới để cung cấp sorafenib. ⁸⁶ Trong số đó, hệ thống phân phối nano lipid được sử dụng rộng rãi nhất. ⁶⁰ Hệ thống phân phối nano có thể hỗ trợ sorafenib nhắm mục tiêu chủ động hoặc thụ động vào các mô khối u trong cơ ^thể,87 dẫn đến hiệu quả giải phóng và sinh khả dụng cao hơn. ⁸⁸

Cấu trúc và ưu điểm của liposome

Liposome là một hệ thống viên nang quy mô nano với lớp lipid bề mặt bao bọc lõi nước (Hình 3, của Figdraw, www.figdraw.com). ⁸⁹ Liposome có khả năng thu giữ thuốc kỵ nước ở vùng hai lớp và thuốc ưa nước trong không gian nước bên trong. ⁹⁰ Các phương pháp chuẩn bị liposome bao gồm hydrat hóa màng mỏng, ⁹¹ bay hơi pha ngược, ⁹² và trộn vi lỏng. ⁹³ Theo số lượng hai lớp lipid, các túi lipid có thể được chia thành ba loại: multimicelles, small single miccells và large single micelles. ⁶¹ Các túi đa micelle bao gồm nhiều lớp kép lipid, ngăn cách với nhau bằng không gian nước. ⁶¹ Nhiều loại thuốc có thể được nạp vào các lớp lipid và nước hoặc nhiều lớp nước của liposome đa micelle để tạo ra tác dụng chống khối u hiệp đồng. ⁹⁴ Liposome có thể hòa tan thuốc kỵ nước trong màng lipid và bao bọc thuốc ưa nước trong lõi nước. ⁶²

Hình 3 Sơ đồ cấu trúc liposome.

Cấu trúc và đặc điểm thành phần của liposome làm cho chúng thích hợp làm chất mang thuốc. Có hai cách tiếp cận chính để xếp thuốc vào liposome: lên tàu thụ động và lên tàu chủ động. ⁶³ Tải thụ động đề cập đến việc nạp thuốc trong khi hình thành liposome. ⁶³ Tải chủ động, còn được gọi là tải từ xa, đầu tiên tạo ra liposome có chứa gradient xuyên màng, sau đó sử dụng gradient nồng độ để nạp thuốc vào liposome rỗng được tạo sẵn. ⁶³ Bởi vì nạp hoạt động thường đạt được tỷ lệ lipid thuốc cao hơn và tạo ra các hạt ổn định. ⁶³ Do đó, liposome thích hợp hơn để nạp thuốc thông qua các phương pháp nạp chủ động. So với liposome lớn không biến đổi, liposome nhỏ trung tính hoặc điện dương có thời gian lưu thông trong cơ thể sống lâu hơn. ⁶¹ Ngoài ra, việc biến đổi bề mặt của liposome cũng có thể được thực hiện bằng cách phủ các chuỗi chitosan hoặc polyethylene glycol (PEG) để cải thiện sự ổn định của liposome và giảm sự kết tụ, do đó kéo dài thời gian lưu thông của thuốc trong cơ thể. ⁶¹ Liposome nạp thuốc bọc Chitosan có thể tạo ra tác dụng chống viêm cao hơn trong các tế bào dòng tế bào ung thư biểu mô tế bào gan người (HepG2). ⁹⁵

Cấu trúc và ưu điểm của các hạt nano lipid rắn

Các hạt nano lipid rắn (SLN) thường bao gồm thuốc, lipid rắn và chất hoạt động bề mặt. ⁶⁴ Thành phần của hạt nano lipid rắn (SLN) không chỉ ảnh hưởng đến kích thước hạt, đặc tính bề mặt, hiệu quả đóng gói, trung gian hấp thụ thuốc và giải phóng giữa các tế bào, mà còn tăng cường nội bộ của các hạt nano (NP) trong tế bào và ảnh hưởng đến các vùng tế bào mục tiêu cụ thể. ⁶² Ngoài ra, SLN còn có khả năng kết nối các phối tử cụ thể với các bề mặt có chứa các nhóm chức tự do. ⁶⁴ Dựa trên các đặc điểm trên của SLN, người ta tin rằng SLN là một vật liệu nano đầy hứa hẹn có thể được sử dụng để cung cấp hiệu quả cao các thành phần dược phẩm hoạt tính khác nhau. ⁶⁴

SLN là một chất mang phân phối thuốc hiệu quả, không độc hại và đa chức năng, có thể đóng gói các loại thuốc ưa mỡ và ưa nước cũng như axit nucleic, điều chỉnh phân phối thuốc nhắm mục tiêu và giải phóng thuốc đáp ứng kích thích. ⁶¹ Theo các điện tích bề mặt khác nhau, SLN có thể được chia thành SLN anion và SLN cation ⁹⁶ Điện tích bề mặt đóng một vai trò quan trọng trong sự ổn định của hệ thống phân phối thuốc (DDS) và phạm vi hấp phụ của các hạt nano trên màng sinh học. ⁹⁷ Lipid cation thể hiện độc tính phụ thuộc vào liều lượng, dẫn đến hoại tử tế bào gan và biểu hiện độc tính di truyền ở nồng độ ảnh hưởng đến khả năng tồn tại của tế bào. ^98,99 Do đó, khi sử dụng các hạt nano lipid rắn cation để nạp thuốc, bắt buộc phải xem xét cẩn thận liều lượng để giảm thiểu các tác động độc hại tiềm ẩn. Nghiên cứu mô hình động vật về diethylnitrosamine (DEN) cho thấy so với thuốc tự do, SLN nạp thuốc có thể làm giảm đáng kể số lượng và kích thước của các nốt gan, tăng cường hoạt động của chất chống oxy hóa nội sinh và loại bỏ các gốc tự do phá hủy. ⁶⁰

Chất hoạt động bề mặt không chỉ tăng cường độ ổn định hóa lý của các hạt nano lipid mà còn ảnh hưởng đến kích thước hạt và quá trình kết tinh và biến đổi đa hình của lipid trong các hạt. ⁶⁵ Tính ổn định hóa lý của SLN có thể được cải thiện bằng cách chuyển đổi huyền phù nano lipid rắn thành bột khô, giúp giải quyết vấn đề sử dụng SLN kích thước lớn bằng đường uống thấp. ⁶⁵

Ứng dụng của Sorafenib kết hợp với các hạt nano lipid từ tính trong điều trị ung thư gan

Các hạt nano lipid từ tính bao bọc các hạt nano từ tính với mật độ electron khác nhau trong ma trận lipid. ¹⁰⁰ Phương pháp chuẩn bị như sau: ¹⁰⁰ Sử dụng hexadecyl palmitate làm ma trận lipid, sorafenib và các hạt nano oxit sắt siêu thuận từ (SPION) được nạp vào SLN hexadecyl palmitate bằng công nghệ đồng nhất nhiệt. Các hạt nano lipid rắn từ tính nạp Sorafenib (Sor Mag-SLN) có độ ổn định keo tốt và khả năng tương thích của tế bào trong môi trường nước, có thể ngăn chặn sự kết tụ hạt nano. ¹⁰⁰ Sor Mag-SLN có hiệu suất nạp sorafenib khoảng 90% và rất ổn định trong môi trường nước. ¹⁰⁰ Sor-Mag-SLN có thể làm tăng quá trình phosphoryl hóa kinase điều chỉnh tín hiệu ngoại bào trong tế bào HepG2 thông qua việc giải phóng sorafenib, do đó ức chế sự tăng sinh của tế bào ung thư HepG2. ¹⁰⁰ Ngoài ra, các hạt nano oxit sắt siêu thuận từ (SPION) trong Sor Mag-SLN cung cấp mômen từ cho phép Sor Mag-SLN nhắm mục tiêu có chọn lọc sorafenib đến các tế bào khối u HCC khi có từ trường tĩnh lâu dài, tạo ra tác dụng gây độc tế bào mà không xâm nhập vào các mô và cơ quan bình thường xung quanh. ¹⁰¹ Sor Mag-SLN cũng có thể sử dụng các đặc tính thư giãn của các hạt nano lipid từ tính của chúng làm chất cản quang âm để theo dõi MRI. ¹⁰⁰

Do đó, chúng tôi tin rằng so với đơn trị liệu sorafenib, sorafenib nạp hạt nano lipid từ tính có những ưu điểm sau: Hiệu quả điều trị đáng kể hơn, ít phản ứng phụ và tác dụng phụ. Nó có thể nhắm mục tiêu vào các tế bào khối u HCC cụ thể hơn mà không ảnh hưởng đến các mô bình thường xung quanh.

Ứng dụng của Sorafenib, siRNA kết hợp với các hạt nano lipid siêu nhỏ trong điều trị ung thư gan

Các hạt nano lipid siêu nhỏ (us-LNP) bao gồm các lipid nhạy cảm với pH mới, các phospholipid khác nhau và các peptide nhắm mục tiêu có tính chọn lọc cao. ¹⁰² Us-LNP có thể cung cấp có chọn lọc thuốc gây độc tế bào sorafenib kết hợp với siRNA chống lại gen midkine (MK-siRNA) cho các tế bào khối u HCC. ¹⁰³ Kimura, N. và cộng sự đã phát triển một thiết bị trộn vách ngăn có tên là thiết bị sản xuất hạt nano lipid xâm lấn, hay gọi tắt là thiết bị iLiNP. ¹⁰⁴ Nó có thể cải thiện quá trình chuyển hóa thuốc, phân phối sinh học, ổn định, thâm nhập khối u và phân phối tế bào của sorafenib chứa us-LNP bằng cách điều chỉnh kích thước và đặc thù hóa lý của các hạt nano. ¹⁰⁴ Younis, MA và cộng sự đã đưa ra kết luận, việc cung cấp đồng thời SOR và MK-siRNA có chọn lọc cho các tế bào ung thư gan bởi us-LNP làm tăng độc tính tế bào của sorafenib liều thấp và HCC kháng SOR được thiết lập ở chuột có thể được loại bỏ 70%. ¹⁰³ Us-LNP có thể tăng cường sinh khả dụng của sorafenib in vivo, khả năng nhắm mục tiêu cụ thể vào các vị trí khối u HCC và hiệu quả thâm nhập khối u. ¹⁰²

Do đó, chúng tôi nghĩ rằng việc phân phối đồng thời SOR và MK-siRNA bằng các hạt nano lipid siêu nhỏ (us-LNP) có thể tăng cường hiệu quả của thuốc và trì hoãn kháng sorafenib đồng thời giảm liều lượng của sorafenib.

Ứng dụng của Sorafenib hoặc Lenvatinib kết hợp với các hạt nano lipid trong điều trị ung thư gan

Protein liên kết RNA YTH N6-methyladenosine 1 (YTHDF1) là một protein N6-Methyladenosine (m6A) ” đọc ” quan trọng. ¹⁰⁵ YTHDF1 được biểu hiện cao trong tế bào gốc ung thư gan (CSC). ¹⁰⁶ YTHDF1 thúc đẩy sự tăng sinh, di chuyển và xâm lấn của các tế bào HCC bằng cách kích hoạt con đường tín hiệu PI3K / AKT / mTOR. ¹⁰⁵ YTHDF1 cũng làm cho bệnh nhân có nhiều khả năng phát triển khả năng kháng thuốc với nhiều chất ức chế tyrosine kinase như lenvatinib và sorafenib. ¹⁰⁶ Zhang và cộng sự tin rằng các hạt nano lipid có thể làm giảm sự biểu hiện của YTHDF1 bằng cách nhắm mục tiêu YTHDF1, do đó ức chế sự tái tạo của CSC và giảm sự tăng sinh của tế bào HCC. Hơn nữa, độ nhạy cảm của tế bào HCC đối với các loại thuốc nhắm mục tiêu đã được tăng cường và hiệu quả chống HCC của các loại thuốc nhắm mục tiêu (lenvatinib và sorafenib) được cải thiện. ^Ngoài ra, các hạt nano lipid cũng có thể cung cấp microRNA và các RNA gây nhiễu nhỏ vào tế bào HCC, do đó thay đổi các mạng lưới di truyền này để ảnh hưởng đến hành vi của tế bào. ¹⁰⁷

Tóm lại, chúng tôi tin rằng triển vọng ứng dụng của các hạt nano lipid là rất rộng. Các hạt nano lipid có thể được sử dụng để phân phối thuốc nhắm mục tiêu và phân phối axit nucleic. Các loại thuốc nhắm mục tiêu và axit nucleic có thể được đưa đồng thời đến các tế bào HCC để điều chỉnh biểu hiện gen và ức chế sản xuất tế bào HCC từ nguồn. Cuối cùng nó có thể đạt được hiệu quả chữa bệnh HCC trong tương lai.

Các hạt nano polymer và ứng dụng của chúng trong điều trị nhắm mục tiêu cho u gan

Các hạt nano polyme là một hệ thống keo đề cập đến một thuật ngữ chung cho các loại hạt nano khác nhau dựa trên polyme. ⁶⁶ Các hạt nano polyme chủ yếu đề cập đến các quả cầu nano polyme và viên nang nano. ⁶⁶ Trong số đó, các quả cầu nano polyme là các hạt ma trận rắn, trong khi viên nang nano polyme là một hệ thống giống như viên nang. ⁶⁶ Do đặc tính đặc biệt của các hệ thống nano polyme, các nhà nghiên cứu đã gợi ý rằng cả polyme tự nhiên và nhân tạo có thể được sử dụng để tạo ra DDS nhắm mục tiêu để cải thiện hiệu quả chữa bệnh ung thư biểu mô gan. ¹⁰⁸

Tính chất hóa lý và chuẩn bị các hạt nano polyme

Các phương pháp chuẩn bị của hệ thống phân phối thuốc hạt nano polyme bao gồm công nghệ khuếch tán dung môi nhũ hóa, ¹⁰⁹ ngưng tụ các monome polyme ưa mỡ và ưa nước. ¹¹⁰ Các hạt nano polymer có thể đóng vai trò là chất mang cho các phân tử hoạt tính sinh học như thuốc, gen, axit nucleic và huỳnh quang. ⁶⁶ Các phân tử hoạt tính sinh học này có thể hấp phụ trên mặt tiền của quả cầu hoặc được bọc bên trong các hạt. ⁶⁶ So với các hệ thống phân phối thuốc hạt khác, giá trị của các hạt nano polyme như là hệ thống phân phối hoạt chất liên quan đến tỷ lệ đóng gói thuốc cao, tỷ lệ hấp thu nội bào cao, độ ổn định cao, khả năng tương thích sinh học cao, đa dạng và khả năng hoạt động mạnh mẽ. ^111.112 Ngoài ra, các hạt nano polyme khác nhau có thể được thiết kế để cải thiện tính chọn lọc đối với các tế bào khối u HCC, cung cấp hiệu quả các loại thuốc khác nhau cho các tế bào khối u mục tiêu. ⁶⁶

Ưu điểm và thiếu sót của hạt nano polymer

Các hạt nano polyme tải các loại thuốc nhắm mục tiêu phân tử vào bên trong hoặc bên ngoài của các hạt nano thông qua bao bọc, hấp phụ, kết tụ, ngưng tụ hoặc các phản ứng kết hợp. ⁶⁷ Chủ yếu có hai phương pháp tải: ⁶⁶ Thêm thuốc trong quá trình sản xuất các hạt nano polyme; Chuẩn bị các hạt nano polyme trong dung dịch thuốc để hấp phụ thuốc. So với liệu pháp nhắm mục tiêu truyền thống, các hạt nano polyme chứa thuốc chống khối u có những ưu điểm sau:^66,67 Việc đóng gói hạt nano polymerid có thể làm tăng thời gian bán hủy trong huyết tương và sinh khả dụng của thuốc bằng cách ngăn chặn sự thanh thải nhanh chóng của thận và nhận dạng bởi hệ thống lưới nội mô. ¹¹³ Các hạt nano polymer có thể đạt được sự tích lũy thuốc cao hơn trong các tế bào khối u HCC thông qua EPR tăng cường hoặc tác dụng nhắm mục tiêu tích cực. ¹¹⁴ Thuốc có cơ chế chống khối u khác nhau có thể được đóng gói trong các hạt nano polyme được thiết kế cẩn thận để điều trị hiệp đồng, cải thiện hiệu quả chống khối u. ¹¹⁵ Các hạt nano polymer chứa thuốc chống khối u có thể vượt qua các rào cản sinh học và thậm chí thoát khỏi các tế bào tự thực để ngăn chặn sự tự tấn công. ¹¹⁶ Ngoài ra, các hạt nano polyme phù hợp với hầu hết các đường dùng: tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp, hấp thụ da hoặc mũi, uống, ^v.v.66 Tuy nhiên, các hạt nano polyme cũng có những nhược điểm như dễ vỡ, chi phí pha chế cao và dung môi độc hại còn sót lại. ⁶⁶

Hạt nano polymer để phân phối và giải phóng thuốc

Các cách mà các hạt nano polyme cung cấp thuốc bao gồm: Cung cấp thuốc đến các bào quan thích hợp trong tế bào khối u thông qua nội bào qua trung gian clathrin (tức là nội bộ hóa tế bào); ¹¹⁷ Hướng dẫn phân phối các loại thuốc chứa các hạt nano polyme đến các tế bào khối u thông qua các chiến lược nhắm mục tiêu thụ động và chủ động. ⁶⁸ Ngoài ra, các phối tử nhắm mục tiêu có thể được sửa đổi để liên kết với các thụ thể được biểu hiện quá mức bởi các tế bào ung thư, do đó tăng cường tính chọn lọc của các hạt nano polyme đối với tế bào ung thư. ¹¹⁸ Do tính tương thích sinh học vượt trội của vỏ albumin, các vật liệu tổng hợp nano polyme albumin biến tính kép có thể được điều chế bằng cách bao bọc các hạt nano polyme với albumin. ⁶⁹ So với các hạt nano polyme, vật liệu tổng hợp nano này có hiệu suất nạp thuốc vượt trội, độ ổn định cao hơn và nhắm mục tiêu khối u tuyệt vời. ⁶⁹ Độ ổn định của các hạt nano polyme bị ảnh hưởng bởi phương pháp chuẩn bị, kích thước hạt, khả năng tải thuốc, hiệu quả đóng gói thuốc, công thức thuốc và lộ trình dùng. ⁶⁶ Hiện nay, thêm chất ổn định là phương pháp được ưa chuộng và được sử dụng phổ biến nhất để tăng cường độ ổn định của huyền phù hạt nano polyme. ⁶⁶

Ứng dụng của Sorafenib kết hợp với các hạt nano polymer trong điều trị ung thư gan

Gan và cộng sự đã chuẩn bị một hạt nano polyme mới chứa sorafenib (NP-SOR-Ab). ¹¹⁹ NP-SOR Ab được lắp ráp từ chất đồng trùng hợp TPGS-b-caprolactone (TPGS-bPCL), làm chất đồng trùng hợp của PCL và D-α-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate (TPGS), và P123 với thuốc sorafenib, sau đó kết hợp với các kháng thể chống GPC3 bằng phương pháp kết tủa nano. ¹¹⁹ TPGS là một dạng vitamin E hòa tan trong nước, có đặc điểm kéo dài thời gian lưu thông và tác dụng hiệp đồng với các loại thuốc chống HCC khác. ¹²⁰ Trong tế bào ung thư gan HepG2 ở người, NP-SOR Ab thể hiện sự hấp thu tế bào cao hơn và độc tính tế bào mạnh hơn so với SOR tự do. ¹¹⁹ Hơn nữa, NP-SOR Ab có thể tăng cường sinh khả dụng của sorafenib,121 dẫn đến hiệu quả chống HCC đáng kể hơn. Ngoài những ưu điểm trên, NP-SFB Ab có khả năng giải phóng sorafenib tốt trong môi trường nuôi cấy tế bào, có thể ức chế đáng kể sự phát triển của khối u đồng thời giảm một số phản ứng bất lợi của chính thuốc sorafenib. ¹¹⁹

TOM và cộng sự tổng hợp các hạt nano Fe3O4 bằng phương pháp đồng kết tủa, sau đó nạp sorafenib và cồn polyvinyl tráng (PVA) để chuẩn bị hệ thống phân phối hạt nano từ tính polyme sorafenib (PVA-SPION). ¹²² PVA có thể tăng cường khả năng hòa tan của các hạt nano Fe3O4 kỵ nước trong dung dịch nước. ¹²² So với sorafenib tự do, hệ thống phân phối PVA-SPION được nạp sorafenib có những ưu điểm sau:¹²² Nó có kích thước nhỏ hơn, tạo ra hiệu quả thâm nhập và duy trì mạnh hơn và tăng cường hoạt động chống ung thư. Nó có khả năng tương thích sinh học và khả năng phân hủy sinh học. Nó có độ ổn định và sinh khả dụng cao. Chết tế bào khối u có thể được gây ra thông qua cơ chế apoptosis và autophagy, sau đó phá vỡ vi môi trường khối u (Hình 4, của Figdraw, www.figdraw.com). Nó có thể trốn tránh cơ chế thanh thải sinh học của tế bào nội mô hoặc đại thực bào, bảo vệ thuốc khỏi bị phá hủy trước khi đến vị trí mục tiêu.

Hình 4 Sorafenib được nạp bởi các hạt nano polyme và được đưa đến các tế bào khối u HCC.

Tóm lại, so với sorafenib tự do, hệ thống phân phối NP-SOR-Ab và PVA-SPION chứa sorafenib có tác dụng chống HCC đáng kể hơn.

Ứng dụng của Lenvatinib kết hợp với các hạt nano polymer trong điều trị ung thư biểu mô gan

Chất mang phân phối nano chắc chắn là phương pháp khả thi nhất để tăng cường hiệu quả chữa bệnh của Lenvatinib. ¹²³ Ngoài việc cung cấp sorafenib, các hạt nano polyme cũng có thể đóng vai trò là hệ thống phân phối nano cho lenvatinib. Wu và cộng sự đã xây dựng một nền tảng phân phối thuốc nano mô phỏng sinh học polyme bao gồm một polyme nhạy cảm pH, poly (β-amino ester) -polyethylene glycol-amine (PAE-PEG-NH₂) và một lớp vỏ được cấu tạo bởi màng tế bào khối u, bao bọc lõi của Lenvatinib. ¹²⁴ Các đặc tính đáp ứng pH của PAE-PEG-NH2 và tác dụng nhắm mục tiêu cụ thể trên màng tế bào ung thư (CCM) cho phép thuốc nano mới này đạt được mục tiêu chính xác các tế bào ung thư và giải phóng đáp ứng pH trong vi môi trường khối u. ¹²⁴ Wu và cộng sự cho rằng thuốc nano có thể loại bỏ hiệu quả các khối u ở chuột trong 21 ngày, thể hiện hiệu quả tích tụ khối u và điều trị tuyệt vời. ¹²⁴ Dựa trên các đặc tính hóa lý và ứng dụng của hạt nano polyme được giới thiệu ở trên, các hạt nano polyme cũng có thể được sử dụng để đóng gói các loại thuốc nhắm mục tiêu ung thư gan khác.

Do đó, thuốc nano này có thể mở ra một con đường mới để giảm tác dụng phụ của lenvatinib và tăng hiệu quả điều trị bằng thuốc lâm sàng đầu tay đối với ung thư gan.

Các hạt nano Chitosan và ứng dụng của chúng trong liệu pháp nhắm mục tiêu cho ung thư biểu mô gan

Chitosan là một polyme kết dính niêm mạc tương thích sinh học và phân hủy sinh học. ¹²⁵ Các hạt nano Chitosan có thể làm tăng hiệu quả chữa bệnh của HCC bằng cách cải thiện các đặc tính dược động học của thuốc nhắm mục ^tiêu,70 và là một hệ thống phân phối nổi tiếng và được sử dụng rộng rãi trong lĩnh vực y học nano. ⁷¹

Tính chất hóa lý, ưu điểm của hạt nano Chitosan

Chitosan có thể dễ dàng được chế tạo thành nhiều dạng khác nhau, bao gồm cầu nano, sợi, gel và màng. ¹²⁶ Chitosan cũng có thể được biến đổi thông qua sự kết hợp của các nhóm amin hoạt động của nó trên dư lượng d-glucosamine với các phân tử khác. ¹²⁷ Hơn nữa, do cấu trúc hóa học amin sơ cấp dễ dàng thay đổi trên bộ xương chitosan, chitosan có xu hướng dẫn xuất hơn các hạt nano khác. ¹²⁷

Các hạt nano của chitosan có các đặc điểm sau:¹²⁸ Nó có khả năng tương thích sinh học và khả năng phân hủy sinh học cao, đồng thời khả năng tương thích sinh học và khả năng phân hủy của nó có thể được điều chỉnh bằng cách thay đổi trọng lượng phân tử và mức độ khử acetyl hóa của nó. ¹²⁹ Độ bám dính của chất nhầy và đặc điểm này có lợi cho việc hướng dẫn thuốc đến các cơ quan được bao phủ bởi chất nhầy, kéo dài thời gian hoạt động của ^thuốc.127 Nó có độ đặc hiệu nhắm mục tiêu cao và đặc tính này là do điện tích dương trên bề mặt chitosan, có thể tạo ra sức hút lớn hơn đối với màng sinh học mang điện tích âm, do đó tác dụng lên các bộ phận cụ thể của cơ thể. ⁷² Các hạt nano nhỏ và có thể thoát khỏi sự hấp thu của đại thực bào thông qua mao mạch, tăng cường hiệu quả của thuốc và giảm tác dụng phụ. ⁷¹ Chitosan có thể được sử dụng thông qua nhiều con đường, bao gồm tiêm đường uống, tiêm, niêm mạc và tiêm tĩnh mạch. ¹³⁰

Ứng dụng của các hạt nano Chitosan trong liệu pháp nhắm mục tiêu cho ung thư gan

Các hạt nano chitosan có thể tạo ra hiệu ứng EPR và tương tác cụ thể với các khối u gan thông qua nhắm mục tiêu thụ động và chủ động. ¹³¹ Các hạt nano Chitosan có thể phát huy tác dụng chống khối u hiệp đồng bằng cách cung cấp các loại thuốc khác nhau đến gan. ⁷⁰

Chitosan có thể bảo vệ tế bào gan gốc bằng cách ức chế quá trình peroxy hóa lipid, chống lại các gốc tự do, điều chỉnh các cytokine tiền viêm và gây ra quá trình apoptosis. ⁷³ Các hạt nano Chitosan có tác dụng gây độc tế bào mạnh mẽ đối với các tế bào khối u cả in vitro và in vivo. ⁷¹ Trong ống nghiệm, phương pháp chính là phá hủy màng tế bào của tế bào HepG2, giảm điện tích âm trên bề mặt màng và giảm tỷ lệ sống sót của tế bào HCC. ¹³² Trong cơ thể, nó gây ra các loại oxy phản ứng nội bào (ROS), sau đó gây ra vỡ ty thể và căng thẳng lưới nội chất, trực tiếp dẫn đến quá trình chết rụng tế bào khối u. ^Kích thước và đặc tính bề mặt của polyme có ảnh hưởng đến khả năng nhắm mục tiêu gan của các hạt nano chitosan. ⁷³ Các hạt nano Chitosan có kích thước hạt nhỏ hơn và bề mặt tích điện dương có khả năng nhắm mục tiêu gan và hoạt tính chống khối u cao hơn. ¹³² Hạt nano Chitosan có khả năng tăng cường tính ổn định kiểu hình đại thực bào, ức chế sự phát triển và di căn của khối u, đồng thời tạo điều kiện chữa tổn thương gan, khối u và các bệnh liên quan khác. ⁷⁴

Các hạt nano chitosan nhạy cảm với ROS và pH đã được phát triển với mục đích phân phối và giải phóng thuốc nhắm mục tiêu tại các vị trí khối u, với mục đích tăng cường tác dụng chữa bệnh ung thư biểu mô gan. ⁷⁰ Varshosaz và cộng sự đã sử dụng phương pháp bay hơi nhũ tương để liên hợp nhũ tương trimethyl chitosan (TMC) biến tính polyethylene glycol với octreotide cho mục đích nạp và cung cấp sorafenib. ¹³⁴ Sorafenib được tối ưu hóa thể hiện độc tính tế bào mạnh hơn và tích tụ nhiều thuốc hơn trong tế bào HepG2. ¹³⁵ Yao và cộng sự chỉ ra rằng liposome được tô điểm carboxymethyl chitosan nhạy cảm với pH có thể được sử dụng để phân phối chung sorafenib và siRNA, tăng cường hiệu quả của sorafenib và giảm tác dụng phụ của nó. ¹³⁶

Tóm lại, NP hữu cơ có lợi thế lớn trong việc cung cấp thuốc nhắm mục tiêu. NP hữu cơ có thể tạo ra hiệu ứng EPR tốt hơn tại vị trí khối u và tương tác cụ thể với các khối u gan thông qua nhắm mục tiêu thụ động và chủ động. Các NP hữu cơ, chẳng hạn như các hạt nano chitosan, có độc tính tế bào mạnh đối với các tế bào khối u và đóng vai trò chống HCC. NP hữu cơ có khả năng tương thích sinh học và khả năng phân hủy tuyệt vời, và phù hợp hơn cho việc phân phối thuốc nhắm mục tiêu ở người. NP hữu cơ có kích thước nhỏ và có thể thoát khỏi sự hấp thu đại thực bào thông qua mao mạch, tăng cường hiệu quả phân phối thuốc và giảm tác dụng phụ.

Các hạt nano vô cơ để điều trị nhắm mục tiêu u gan

Các hạt nano vô cơ bao gồm các chấm lượng tử, hạt nano kim loại, kim cương nano, hạt nano oxit sắt và hạt nano silica. ¹³⁷

Các hạt nano silicon dioxide và ứng dụng của chúng trong liệu pháp nhắm mục tiêu cho u gan

Các hạt nano silicon dioxide (SiNP) là các hạt tinh thể có trật tự cao được làm từ silicon dioxide, với bề mặt bao gồm các cấu trúc siloxan và nhóm silicon hydroxyl. ¹³⁸ So với các hạt nano silica rắn (SSN), các hạt nano silica mesoporous (MSN) có mạng lưới nano bên trong với các kênh có trật tự cao, phù hợp hơn để điều chế chất mang thuốc. ¹³⁹

Đặc thù hóa lý và ưu điểm của hạt nano silica

Các hạt nano silica không chỉ có thể đóng vai trò là phương tiện phân phối cho các phân tử kháng vi-rút nhỏ, thuốc và các đại phân tử ^khác,139 mà còn có thể phát huy tác dụng kháng vi-rút bằng cách ngăn chặn tương tác trực tiếp giữa các protein và tế bào của virus bề mặt thông qua sự điều chỉnh cụ thể. ¹⁴⁰ Dựa trên các đặc tính tải trọng giải phóng bền vững của các hạt nano silica, chúng có thể được sử dụng để tạo hình các hạt giống như vi rút để giải phóng dần các kháng nguyên của vi rút trong tế bào vật chủ và tạo ra các phản ứng sinh miễn dịch lâu dài. ¹⁴¹ Hơn nữa, các hạt nano silica được dung nạp tốt và an toàn khi dùng qua đường uống, tiêm trong tĩnh mạch, tiêm tĩnh mạch và bôi tại chỗ. ¹³⁹ Trong số đó, các hạt nano silica có đường kính ≤10 nm có thể được bài tiết nhanh chóng qua thận và hệ thống gan mật trong vòng 72 giờ sau khi tiêm tĩnh mạch. ¹⁴² Các hạt nano Silica có đường kính trong khoảng 50–300nm dễ bị tế bào nội bào hóa hơn và không có độc tính tế bào đáng kể. ^Do đó, các hạt nano silica trong khoảng 50–300 nm thích hợp hơn để điều chế các hệ thống phân phối thuốc.

Các hạt nano silica Mesoporous Tính chất vật lý và hóa học, Phương pháp chuẩn bị, Ưu điểm

Các hạt nano silica trung dung (MSN) sở hữu cấu trúc xốp giống như tổ ong, có thể bao bọc một lượng lớn thuốc. ¹⁴⁴ MSN bao gồm hai bề mặt chức năng: bề mặt bên trong của các lỗ hình trụ và bề mặt bên ngoài của các ^hạt,145 cho phép các bề mặt bên trong và bên ngoài của MSN tạo ra các loại chức năng hóa khác nhau và đóng nhiều vai trò. ⁷⁸ MSN có các đặc điểm sau: khả năng nạp thuốc cao, khả năng tương thích sinh học chấp nhận được và dạng đặc biệt. ^Thông thường, việc nâng cao hiệu quả của MSN có thể đạt được bằng cách trang trí bề mặt của MSN hoặc đồng lắp ráp với các hạt nano khác. ⁷⁹ MSN cũng có thể đóng vai trò như một chất mang cho các tác nhân hình ảnh sinh học (tức là cảm biến sinh học) để hỗ trợ chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan. ¹⁴⁷ Ngoài ra, tác dụng EPR của MSN trong tế bào khối u có thể được cải thiện bằng cách điều chỉnh kích thước hạt, hình dạng và đặc tính hóa học bề mặt của nó, đồng thời thúc đẩy sự tích tụ thuốc trong tế bào khối u HCC. ⁷⁸ Các hạt nano silica mesoporous từ tính (M-MSN) thể hiện khả năng nhắm mục tiêu qua trung gian từ tính bằng cách áp dụng từ trường lạ, trong khi vẫn duy trì những ưu điểm của MSN. ⁸⁰

MSN có thể được tổng hợp bằng bốn phương pháp: phương pháp hướng dẫn mẫu ⁸¹, phương pháp gel sol, công nghệ hỗ trợ vi sóng ¹⁴⁸ và công nghệ khắc hóa học. MSN tổng hợp có thể cải thiện khả năng hòa tan của thuốc, kéo dài thời gian hoạt động của thuốc trong cơ thể, tăng cường nhắm mục tiêu gan và khả năng giải phóng đáp ứng pH bằng cách cung cấp các loại thuốc nhắm mục tiêu. ⁸²

So với các hạt nano khác, MSN có ưu điểm nạp thuốc tốt hơn, tóm tắt như sau:^78,146,149 Kích thước lỗ đồng đều, có thể điều chỉnh và có phân bố hẹp, có thể nạp các loại thuốc khác nhau. Cấu trúc mesoporous bên trong được bố trí một cách có trật tự, cho phép tải nhiều các loại thuốc khác nhau. Các nhóm silanol trên bề mặt có độ thèm ăn cao với phosphatide trên màng tế bào và có thể tích cực xâm nhập vào tế bào. Kích thước của lỗ đầu vào có thể được kiểm soát bằng cách gắn các loại nhóm chức năng khác nhau vào bên ngoài của MSN. Điện tích bề mặt có thể kết hợp hóa học với các phân tử khác nhau trong các lỗ rỗng bên trong và bên ngoài, nạp các loại thuốc khác nhau. Nó có khả năng tương thích sinh học tốt, khả năng phân hủy sinh học, ổn định hóa học và nhiệt.

Ứng dụng của các hạt nano silica trong liệu pháp nhắm mục tiêu cho ung thư gan

Ma và cộng sự đã chuẩn bị các mẫu có kích thước khác nhau. Ru@MSN là sự liên hợp của silica mesoporous (MSN) mang hợp chất ruthenium chống khối u (RuPOP) với folate (FA). ¹⁵⁰ Vectơ chức năng này có thể nâng cao tính chọn lọc của MSN giữa các tế bào khối u và tế bào bình thường bằng cách nhận biết cụ thể và liên kết với các tế bào HepG2 biểu hiện quá mức ^FR.150 Ngoài ra, Ru@MSNs có thể gây ra các tế bào HepG2 tạo ra ROS quá mức và làm trung gian tổn thương oxy hóa của các phân tử sinh học để gây ra cái chết của tế bào ung thư. ¹⁵¹ Ru@MSNs, như ROS được tạo ra, cũng có thể gây ra sự tích tụ p53 được phosphoryl hóa và thúc đẩy quá trình apoptosis của các tế bào khối u. ¹⁵² Trong số đó, p53 được coi là chất điều hòa tiêu cực của sự tăng sinh tế bào. ^Kích thước của các hạt nano có ảnh hưởng quan trọng đến việc cung cấp thuốc, hấp thu tế bào và tác dụng chống ung thư. ¹⁵⁴ Ma và cộng sự kết luận rằng hiệu suất nạp thuốc của 20, 40 và 80 nm Ru@MSNs lần lượt là khoảng 23,7, 21,1 và 17,6%. ¹⁵⁰ Trong số đó, các loại thuốc nano có kích thước nhỏ hơn (20 nm) thể hiện hoạt tính chống ung thư cao hơn đối với các tế bào HepG2, trong khi các loại thuốc nano có kích thước lớn hơn (80 nm) có khả năng ức chế cao hơn đối với các tế bào R-HepG2 kháng DOX. ¹⁵⁰

Do đó, chúng tôi cho rằng các hạt nano Ru@MSN không chỉ có thể được sử dụng để điều trị HCC mà còn có thể thay thế phức hợp ruthenium chống ung thư bằng các loại thuốc nhắm mục tiêu để chữa HCC.

Các hạt nano kim loại và ứng dụng của chúng trong liệu pháp nhắm mục tiêu cho u gan

Có nhiều loại hạt nano kim loại khác nhau, bao gồm hạt nano vàng, hạt nano bạc và hạt nano sắt. Các tính chất hóa lý có thể kiểm soát được của các hạt nano vàng đã thu hút sự chú ý rộng rãi. ¹⁵⁵

Tính chất hóa lý và ưu điểm của hạt nano kim loại

So với các cấu trúc nano khác, việc sử dụng các hạt nano kim loại thô sơ hơn. ¹⁵⁶ Các hạt nano kim loại có các vấn đề như tạo ra quá nhiều oxy hoạt tính, tổn thương protein, viêm dẫn đến ngộ độc và nhiệt độ cơ thể cục bộ cao. ⁷⁵

Các đặc điểm của hạt nano vàng có liên quan đến hình thức, đường kính và sự sắp xếp không gian của chúng. ⁷⁶ hạt nano vàng có những ưu điểm sau trong điều trị ung thư: ^77.157.158 độ ổn định cấu trúc, sự thay đổi kích thước, ổn định hóa học mạnh, giải phóng có thể kiểm soát, độc tính thấp, dễ dàng xác định các mục tiêu khối u tích tụ trong ống nghiệm và in vivo, khả năng tương thích sinh học, chuẩn bị đơn giản và dễ dàng sửa đổi bề mặt. Các hạt nano vàng có thể tăng cường tác dụng chữa bệnh của thuốc ở liều thấp hơn và giảm phản ứng bất lợi của chúng bằng cách mang thuốc nhắm mục tiêu đến vị trí tác ^dụng.159 Các hạt nano vàng cũng có mặt nguyền rủa. Li và cộng sự đề xuất rằng AuNP có thể cản trở sự tăng sinh tế bào, ảnh hưởng đến tính ổn định của bộ gen và sửa chữa DNA bằng cách rối loạn điều hòa các gen chu kỳ tế bào. ⁷⁵ Do đó, khi sử dụng các hạt nano kim loại làm chất mang phân phối, cần đặc biệt chú ý đến độc tính của chúng để tránh gây tổn thương cho cơ thể. Ngoài ra, các hạt nano vàng cũng có tầm quan trọng lớn trong cảm biến sinh học nano. ¹⁵⁶

Đặc điểm và ưu điểm của hạt nano bạc và hạt nano vàng là tương tự nhau. Các hạt nano bạc (Ag-NPs) có thể đi vào tế bào thông qua quá trình nội bào và định vị trong không gian quanh nhân của các tế bào ngăn lysosome trong tế bào chất. ^160.161 Ag-NPs có thể gây ra stress oxy hóa, quá trình chết rụng tế bào và tổn thương ty thể trong tế bào ung thư. ¹⁶² Ag-NPs cũng có thể ức chế sự hình thành mạch của khối u bằng cách ảnh hưởng đến hoạt động của yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu. ¹⁶³

Dựa trên các đặc điểm trên, chúng tôi tin rằng các hạt nano vàng và bạc có thể được sử dụng một mình để điều trị HCC, cũng như để chuẩn bị các hệ thống phân phối thuốc nhắm mục tiêu để điều trị HCC.

Ứng dụng của Sorafenib kết hợp với các hạt nano vàng trong việc chữa bệnh u gan

Huang và cộng sự đã chuẩn bị các hạt nano vàng có nắp dẫn xuất sorafenib (AuNPs New Sor). ¹⁵⁷ AuNPs New Sor là một quả cầu rắn tương đối ổn định có kích thước tương đối ổn định trong vòng 24 giờ. ¹⁵⁷ Phương pháp chuẩn bị AuNPs New Sor như sau: ¹⁵⁷ Lúc đầu, đun chảy các phân nhánh sorafenib được lưu trữ (phức hợp 10b, 10m và 10q) trong dimethyl sulfoxide (DMSO), sau đó thêm gelatin AuNP vào các dung dịch này. Trong số đó, gelatin AuNP có thể được tổng hợp bằng phương pháp Turkevich bằng cách sử dụng quá trình khử hóa chất natri citrate của HAuCl4. ¹⁶⁴ AuNP có nhiều ưu điểm như bảo vệ thuốc khỏi bị phân hủy trong môi trường sinh lý, có thể điều chỉnh kích thước và hình dạng, khả năng thay đổi bề mặt và khả năng tương thích sinh học tốt. ¹⁶⁵ AuNPs New Sor có các tác dụng sau: ¹⁵⁷ AuNPs New Sor có thể cung cấp các phân nhánh sorafenib mới vào vị trí khối u để bình thường hóa vi môi trường khối u. AuNPs New Sor cũng có thể tạo ra ức chế hình thành mạch khối u vượt trội bằng cách điều chỉnh giảm EGFR và VEGFR-2. Dựa trên phần giới thiệu trên, người ta tin rằng AuNPs New Sor có thể thể hiện hoạt tính chống khối u cạnh tranh hơn so với sorafenib tự do.

Cai và cộng sự đã điều tra tác dụng chống khối u hiệp đồng của SOR và kháng miR221 chứa NP vàng. Người ta tin rằng chất ức chế miR221 chứa các hạt nano vàng (AuNPs anti-miR221) có thể tăng kết quả hoạt động của sorafenib bằng cách điều chỉnh giảm p27 và điều chỉnh tăng DNMT1, do đó làm tăng tính nhạy cảm của sorafenib đối với các tế bào HCC. ¹⁶⁶ Hơn nữa, AuNPs anti-miR221 có kích thước nhỏ, nó có thể tạo ra tác dụng giữ thẩm thấu mạnh, giúp sorafenib xâm nhập vào các tế bào khối u và phát huy tác dụng chống HCC. ¹⁶⁶

Kết luận và triển vọng

Những tiến bộ trong công nghệ nano mang lại hy vọng mới trong liệu pháp nhắm mục tiêu cho HCC. Dựa trên ưu điểm về độc tính thấp, khả năng phân hủy sinh học và khả năng tương thích sinh học tốt của vật liệu nano, chúng có thể giải quyết các vấn đề về kháng thuốc nhắm mục tiêu, sinh khả dụng thuốc thấp và phân phối không đặc hiệu. So với liệu pháp điều trị thuốc nhắm mục tiêu đơn, việc phân phối các loại thuốc nhắm mục tiêu vào tế bào khối u chủ yếu đạt được thông qua hai chiến lược: ⁶² thụ động và chủ động. Chiến lược nhắm mục tiêu thụ động làm tăng sự tích lũy của các loại thuốc cục bộ trong gan thông qua sự tích tụ các hạt nano. ⁶² Chiến lược nhắm mục tiêu chủ động tăng cường tính đặc hiệu nhắm mục tiêu của thuốc bằng cách sử dụng phối tử đặc hiệu tế bào để trang trí bề mặt của các hạt nano. ⁶² Ngược lại, các chiến lược nhắm mục tiêu chủ động có tính chọn lọc và đặc hiệu cao hơn. ⁶² Hệ thống phân phối thuốc nhắm mục tiêu qua trung gian hạt nano (NTDDS) có thể hỗ trợ đưa thuốc cụ thể vào các tế bào khối u bằng cách tăng cường hiệu quả duy trì tính thấm. ¹⁶⁷ NTDDS có chức năng cung cấp thuốc điều trị nhắm mục tiêu ở nồng độ cao đến các tế bào khối u, tránh sự hòa tan và phân mảnh của thuốc trước khi đến vị trí đích, kéo dài thời gian lưu thông của thuốc nhắm mục tiêu trong cơ thể và cải thiện sinh khả dụng của thuốc. ^8.168 NTDDS cũng có thể tăng cường tính đặc hiệu nhắm mục tiêu của hệ thống phân phối bằng cách làm trung gian nội bộ của chất mang phân phối vào phối tử bề mặt của tế bào ung thư gan. ¹⁶⁷

Tuy nhiên, vẫn còn một số hạn chế trong nghiên cứu công nghệ nano kết hợp với thuốc nhắm mục tiêu trong HCC: Hầu hết các nghiên cứu thuốc nano vẫn đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng, và sự phù hợp của thuốc nano với cơ thể con người vẫn chưa được nghiên cứu. Các tiêu chuẩn đánh giá nghiên cứu không đồng nhất, gây khó khăn cho việc so sánh hiệu quả nạp thuốc và độc tính của các hạt nano khác nhau. Do đó, hầu hết các vấn đề trong nghiên cứu và phát triển thuốc nano trị ung thư gan đều tập trung vào quá trình tổng hợp nạp thuốc; Tuy nhiên, việc giải phóng thuốc từ các chất mang nano cũng rất quan trọng. Để cải thiện hơn nữa ứng dụng của y tế nano trong điều trị HCC, chúng ta nên xác định hệ thống đánh giá tiêu chuẩn, tăng cường nghiên cứu về sự liên kết có thể đảo ngược của các hạt nano và thuốc, đồng thời chú ý hơn đến ứng dụng của thuốc nano trong HCC rắn. Người ta tin rằng, với nỗ lực của nhiều nhà khoa học, y học nano sẽ chiếm một vị trí quan trọng trong liệu pháp nhắm mục tiêu HCC trong tương lai.

Viết tắt

HCC, ung thư biểu mô tế bào gan; HBV, virus viêm gan B; HCV, virus viêm gan C; EPR, tăng cường khả năng giữ độ thấm; TDDS, hệ thống phân phối thuốc nhắm mục tiêu; SOR, Sorafenib; VEGFR, thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu; PDGFR, thụ thể yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu; TRIM54, họa tiết ba bên 54; FSP1, protein ức chế ferroptosis 1; ERK, kinase điều chỉnh tín hiệu ngoại bào; FGFR, thụ thể yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi; RET, được sắp xếp lại trong quá trình truyền; KIT, thụ thể tyrosine kinase; OS, tỷ lệ sống sót tổng thể; ORR, tỷ lệ đáp ứng khách quan; PFS, tỷ lệ sống sót không tiến triển; FDA, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm; PI3K / AKT, Phosphatidylinositol 3-Kinase / Protein Kinase B; ICI, thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch; CTLA-4, protein liên quan đến tế bào lympho T gây độc tế bào 4; PD-1, Protein chết tế bào được lập trình 1; ADR, phản ứng có hại của thuốc; AE, tác dụng phụ; PEG, polyetylen glycol; HepG2, dòng tế bào ung thư biểu mô tế bào gan người; SLN, hạt nano lipid rắn; SLN, Hạt nano lipid rắn; NP, hạt nano; DEN, diethylnitrosamine; SPOONs, các hạt nano oxit sắt siêu thuận từ; Sor Mag-SLN, các hạt nano lipid rắn từ tính nạp Sorafenib; us-LNPs, Các hạt nano lipid siêu nhỏ; MK-siRNA, siRNA chống lại gen midkine; YTHDF 1, protein liên kết RNA YTH N6-methyladenosine 1; CSC, tế bào gốc ung thư gan; NP-SOR-Ab, hạt nano polyme chứa sorafenib; PVA, rượu polyvinyl; PAE-PEG-NH2, poly (β-amino ester)-polyethylene glycol-amine; CCM, màng tế bào ung thư; TMC, trimethyl chitosan; SiNPs, hạt nano Silicon dioxide; SSN, hạt nano silica rắn; MSN, các hạt nano silica mesoxốp; M-MSN, Hạt nano silica mesoporous từ tính; Ag-NPs, hạt nano bạc; AuNPs New Sor, các hạt nano vàng có nắp dẫn xuất sorafenib; NTDDS, Hệ thống phân phối thuốc nhắm mục tiêu qua trung gian hạt nano.

Đóng góp của tác giả

Tất cả các tác giả đã đóng góp đáng kể cho công việc được báo cáo, cho dù đó là trong việc quan niệm, thiết kế nghiên cứu, thực hiện, thu thập dữ liệu, phân tích và giải thích, hoặc trong tất cả các lĩnh vực này; tham gia soạn thảo, sửa đổi hoặc đánh giá phê bình bài viết; đã phê duyệt cuối cùng phiên bản sẽ được xuất bản; thống nhất về tạp chí mà bài báo đã được gửi; và đồng ý chịu trách nhiệm về tất cả các khía cạnh của công việc.

Tài trợ

Nghiên cứu này được tài trợ bởi Chương trình Nghiên cứu và Phát triển Trọng điểm Quốc gia (2022YFC2603500, 2022YFC2603505). Nghiên cứu và phát triển y tế vốn của dự án y tế công cộng đặc biệt (2022-1-2172). Dự án xây dựng nhân sự kỹ thuật y tế công cộng cấp cao của Ủy ban Y tế Thành phố Bắc Kinh, lãnh đạo kỷ luật-03-26. Trung tâm Phát triển Điều phối Y tế Tiêu hóa của Cơ quan Quản lý Bệnh viện Bắc Kinh (XXZ0302). Cơ quan Y học Lâm sàng của Cơ quan Bệnh viện Bắc Kinh Phát triển Hỗ trợ Tài trợ Đặc biệt (XMLX 202127). Các dự án đặc biệt lớn trong Kế hoạch 5 năm lần thứ 14 (2023YFC2306901, 2023YFC2308105).

Tiết lộ

Các tác giả tuyên bố không có xung đột lợi ích.

Tham khảo

1. Hwang SY, Danpanichkul P, Agopian V. và cộng sự. Ung thư biểu mô tế bào gan: cập nhật về dịch tễ học, giám sát, chẩn đoán và điều trị. Clin Mol Hepatol. 2024;2024:1. doi:10.3350/cmh.2024.0824

2. Lazzaro A, Hartshorn KL. Đánh giá tường thuật toàn diện về lịch sử, bối cảnh hiện tại và hướng đi trong tương lai của liệu pháp toàn thân ung thư biểu mô tế bào gan (HCC). Ung thư. 2023; 15(9):2506. doi:10.3390/Cancers15092506

3. Gujarathi R, Klein JA, Liao CY, Pillai A. Thay đổi nhân khẩu học và dịch tễ học của ung thư biểu mô tế bào gan. Clin gan Dis. 2025; 29(1):1–15. doi:10.1016/j.cld.2024.08.001

4. Koshy A. Căn nguyên toàn cầu phát triển của ung thư biểu mô tế bào gan (HCC): thông tin chi tiết và xu hướng cho năm 2024. J Clin Exp Hepatol. 2025; 15(1):102406. doi:10.1016/j.jceh.2024.102406

5. Hiệp hội Nghiên cứu Gan Châu Âu. Địa chỉ điện tử: easloffice@easloffice.eu & Hiệp hội Nghiên cứu Gan Châu Âu. Hướng dẫn thực hành lâm sàng EASL: quản lý ung thư biểu mô tế bào gan. J Hepatol. 2018; 69(1):182–236. doi:10.1016/j.jhep.2018.03.019

6. Zhou J, Sun H, Wang Z. Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ung thư gan nguyên phát (Ấn bản năm 2022). Ung thư gan. 2023; 12(5):405–444. doi:10.1159/000530495

7. Yang X, Yang C, Zhang S. Điều trị chính xác trong ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển. Tế bào ung thư. 2024; 42(2):180–197. doi:10.1016/j.ccell.2024.01.007

8. Lưu X, Bai Y, Chu B. Những tiến bộ gần đây trong các hạt nano nhắm mục tiêu ung thư biểu mô tế bào gan. Vật liệu sinh học. 2024; 19(4):042004. doi:10.1088 / 1748-605X / ad46d3

9. Escutia-Gutiérrez R, Sandoval-Rodríguez A, Zamudio-Ojeda A, Guevara-Martínez SJ, Armendáriz-Borunda J. Những tiến bộ của công nghệ nano trong chẩn đoán và điều trị ung thư biểu mô tế bào gan. J Clin Med. 2023; 12(21):6867. doi:10.3390/jcm12216867

10. Yang SL, Xiang Y, Yang YJ. Những tiến bộ trong hệ thống phân phối thuốc dựa trên công nghệ nano trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan. Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. 2024; 46:384–392.

11. Yu Z, Huang L, Guo J. Liệu pháp nano chống mô đệm cho ung thư biểu mô tế bào gan. J Kiểm soát phát hành. 2024; 367:500–514. doi:10.1016/j.jconrel.2024.01.050

12. Yang C, Zhang H, Zhang L. Bối cảnh điều trị đang phát triển của ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023; 20(4):203–222. doi:10.1038/s41575-022-00704-9

13. Zhang YL, Cui XJ, Xing H, Ning HF, Dong P, Wang GZ. Liệu pháp nhắm mục tiêu phân tử và liệu pháp miễn dịch trong ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển: đánh giá có hệ thống và phân tích tổng hợp mạng Bayes dựa trên các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng. Ann Med. 2023; 55(2):2242384. doi:10.1080/07853890.2023.2242384

14. Luo X, He X, Zhang X. Ung thư biểu mô tế bào gan: con đường tín hiệu, liệu pháp nhắm mục tiêu và liệu pháp miễn dịch. MedComm. 2024; 5 (2): e474. doi:10.1002/mco2.474

15. Greten TF, Lai CW, Li G, Staveley-O’Carroll KF. Các liệu pháp nhắm mục tiêu và dựa trên miễn dịch cho ung thư biểu mô tế bào gan. Tiêu hóa. 2019; 156(2):510–524. doi:10.1053/j.gastro.2018.09.051

16. Liu MR, Shi C, Song Q-Y. Sorafenib gây ra ferroptosis bằng cách thúc đẩy quá trình ubiquitin và thoái hóa FSP1 qua trung gian TRIM54 trong ung thư biểu mô tế bào gan. Xã Hepatol. 2023; 7 (10): e0246. doi:10.1097 / HC9.0000000000000246

17. Pressiani T, Boni C, Rimassa L. Sorafenib ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển Child-Pugh loại A và B: phân tích khả thi trong tương phóng. Ann Oncol. 2013; 24(2):406–411. doi:10.1093/annonc/mds343

18. Qin S, Bi F, Gu S. Donafenib so với Sorafenib trong điều trị đầu tay ung thư biểu mô tế bào gan di căn hoặc không thể cắt bỏ: một thử nghiệm ngẫu nhiên, nhãn mở, có đối chứng song song giai đoạn II-III. J Clin Oncol. 2021; 39(27):3002–3011. doi:10.1200/JCO.21.00163

19. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V. Sorafenib trong ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển. N Engl J Med. 2008; 359(4):378–390. doi:10.1056/NEJMoa0708857

20. Zheng C, Zhang B, Li Y. Donafenib và GSK-J4 hiệp đồng gây ra ferroptosis trong ung thư gan bằng cách điều chỉnh tăng biểu hiện HMOX1. Khoa học nâng cao. 2023; 10 (22): e2206798. doi:10.1002/advs.202206798

21. Iseda N, Itoh S, Toshida K. Ferroptosis được tạo ra bởi lenvatinib thông qua ức chế thụ thể yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi-4 trong ung thư biểu mô tế bào gan. Khoa học ung thư. 2022; 113(7):2272–2287. doi:10.1111/cas.15378

22. Keam SJ, Duggan S. Donafenib: phê duyệt đầu tiên. Ma túy. 2021; 81(16):1915–1920. doi:10.1007/s40265-021-01603-0

23. Ettrich TJ, Seufferlein T. Regorafenib. Kết quả gần đây Cancer Res. 2018; 211:45–56.

24. Cerrito L, Ponziani FR, Garcovich M. Regorafenib: một phương pháp điều trị đầy hứa hẹn cho ung thư biểu mô tế bào gan. Chuyên gia Opin Pharmacother. 2018; 19(17):1941–1948. doi:10.1080/14656566.2018.1534956

25. Qin S, Li Q, Gu S. Apatinib như liệu pháp bậc hai hoặc sau đó ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển (AHELP): thử nghiệm Giai đoạn 3 đa trung tâm, mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021; 6(7):559–568. doi:10.1016 / S2468-1253 (21) 00109-6

26. Li H, Huang H, Zhang T. Apatinib: một loại thuốc chống tạo mạch mới trong liệu pháp đơn trị liệu hoặc liệu pháp miễn dịch kết hợp cho các khối u ác tính hệ tiêu hóa. Miễn dịch phía trước. 2022;13:937307. doi:10.3389/fimmu.2022.937307

27. Zheng Z, Liu Z, Zhang H. Hiệu quả và an toàn của Apatinib trong ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển: Một nghiên cứu hồi cứu trong thế giới thực đa trung tâm. Dược phẩm phía trước. 2022;13:894016. doi:10.3389/fphar.2022.894016

28. Ni Y, Ye X. Apatinib cho ung thư biểu mô tế bào gan. J có thể trả lời. 2019; 15(4):741. doi: 10.4103 / jcrt. JCRT_400_19

29. Zhao L, Peng Y, He S. Apatinib gây ra ferroptosis bằng cách peroxy hóa lipid trong ung thư dạ dày. Ung thư dạ dày. 2021; 24(3):642–654. doi:10.1007/s10120-021-01159-8

30. Ladd AD, Duarte S, Sahin I, Zarrinpar A. Cơ chế kháng thuốc trong HCC. Gan mật. 2024; 79(4):926–940. doi:10.1097 / HEP.00000000000000237

31. Dahiya M, Dureja H. Sorafenib cho ung thư biểu mô tế bào gan: mục tiêu phân tử tiềm năng và cơ chế kháng thuốc. J Chemother. 2022; 34(5):286–301. doi:10.1080/1120009X.2021.1955202

32. Vương Z, Chu C, Trương Y. Từ sức mạnh tổng hợp đến kháng thuốc: điều hướng mối quan hệ phức tạp giữa sorafenib và ferroptosis trong ung thư biểu mô tế bào gan. Dược phẩm sinh học. 2024;170:116074. doi:10.1016/j.biopha.2023.116074

33. Li J, Zhang L, Ge T, Liu J, Wang C, Yu Q. Hiểu về độc tính tim mạch do Sorafenib gây ra: cơ chế và ý nghĩa điều trị. Drug des Devel Ther. 2024; 18:829–843. doi: 10.2147 / DDDT. S443107

34. Fan FM, Fleishman JS, Chen J, Chen SS, Dong -HH. Những hiểu biết mới về cơ chế kháng lenvatinib và các chiến lược nhạy cảm lenvatinib trong ung thư biểu mô tế bào gan. Ma túy Discov hôm nay. 2024; 29(8):104069. doi:10.1016/j.drudis.2024.104069

35. You Q, Li R, Yao J. Thông tin chi tiết về kháng lenvatinib: cơ chế, dấu ấn sinh học tiềm năng và chiến lược tăng cường độ nhạy. Med Oncol. 2024; 41(3):75. doi:10.1007/s12032-023-02295-0

36. Al-Salama ZT, Syed YY, Scott LJ. Lenvatinib: Đánh giá về ung thư biểu mô tế bào gan. Ma túy. 2019; 79(6):665–674. doi:10.1007 / s40265-019-01116-x

37. Zhao Y, Zhang YN, Wang KT, Chen L. Lenvatinib cho ung thư biểu mô tế bào gan: từ cơ chế tiền lâm sàng đến điều trị chống ung thư. Biochim Biophys Acta Rev Ung thư. 2020; 1874(1):188391. doi:10.1016/j.bbcan.2020.188391

38. Chen R, Ielasi L, Di Carlo A, Tovoli F. Donafenib trong ung thư biểu mô tế bào gan. Ma túy ngày nay. 2023; 59(2):83–90. doi:10.1358/chấm.2023.59.2.3507751

39. Liu J, Xia S, Zhang B. Chất ức chế tyrosine kinase phân tử nhỏ được phê duyệt để điều trị toàn thân ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển: những tiến bộ gần đây và triển vọng trong tương lai. Discov Oncol. 2024; 15(1):259. doi:10.1007/s12672-024-01110-0

40. Mongiardi MP, Pallini R, D’Alessandris QG, Levi A, Falchetti ML. Regorafenib và u nguyên bào thần kinh đệm: đánh giá tài liệu về các nghiên cứu tiền lâm sàng, cơ chế phân tử và hiệu quả lâm sàng. Chuyên gia Rev Mol Med. 2024; 26:e5. doi:10.1017/erm.2024.8

41. Heo YA, Syed YY. Regorafenib: Đánh giá về ung thư biểu mô tế bào gan. Ma túy. 2018; 78(9):951–958. doi:10.1007/s40265-018-0932-4

42. Thillai K, Srikandarajah K, Ross P. Regorafenib để điều trị cho bệnh nhân ung thư tế bào gan tiến triển. Oncol tương lai. 2017; 13(25):2223–2232. doi:10.2217/fon-2017-0204

43. Song J, Guan Z, Song C, Li M, Gao Z, Zhao Y. Apatinib ngăn chặn sự di chuyển, xâm lấn và hình thành mạch của các tế bào ung thư biểu mô tế bào gan bằng cách ngăn chặn các con đường tín hiệu VEGF và PI3K / AKT. Mol Med Rep. 2021; 23(6):429. doi:10.3892/mmr.2021.12068

44. Floudas CS, Brar G, Greten TF. Liệu pháp miễn dịch: Tình trạng hiện tại và triển vọng tương lai. Đào khoa học. 2019; 64(4):1030–1040. doi:10.1007/s10620-019-05516-7

45. Rimassa L, Finn RS, Sangro B. Liệu pháp miễn dịch kết hợp cho ung thư biểu mô tế bào gan. J Hepatol. 2023; 79(2):506–515. doi:10.1016/j.jhep.2023.03.003

46. Shen K-Y, Zhu Y, Xie S-Z, Qin LX. Vi môi trường khối u ức chế miễn dịch và liệu pháp miễn dịch ung thư biểu mô tế bào gan: tình trạng hiện tại và triển vọng. J Hematol Oncol. 2024; 17(1):25. doi:10.1186/s13045-024-01549-2

47. Qin S, Chan SL, Gu S. Camrelizumab kết hợp với rivoceranib so với sorafenib như liệu pháp đầu tay cho ung thư biểu mô tế bào gan không thể cắt bỏ (CARES-310): một nghiên cứu ngẫu nhiên, nhãn mở, quốc tế giai đoạn 3. Lưỡi mác. 2023; 402(10408):1133–1146. doi:10.1016 / S0140-6736 (23) 00961-3

48. Xia Y, Tang W, Qian X. Hiệu quả và an toàn của camrelizumab kết hợp với apatinib trong thời kỳ chu phẫu trong ung thư biểu mô tế bào gan có thể cắt bỏ: một thử nghiệm lâm sàng Giai đoạn II, nhãn mở, một nhánh. J Ung thư miễn dịch. 2022; 10 (4): e004656. doi:10.1136 / jitc-2022-004656

49. Xu J, Shen J, Gu S. Camrelizumab kết hợp với Apatinib ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển (RESCUE): Thử nghiệm giai đoạn II, nhãn mở, không ngẫu nhiên. Ung thư Clin Res. 2021; 27(4):1003–1011. doi:10.1158/1078-0432.CCR-20-2571

50. Han JW, Jang JW. Dự đoán kết quả điều trị Atezolizumab và Bevacizumab ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan. Int J mol Khoa học. 2023; 24(14):11799. doi:10.3390/ijms241411799

51. Cheng AL, Qin S, Ikeda M. Cập nhật dữ liệu hiệu quả và an toàn từ IMbrave150: atezolizumab kết hợp bevacizumab so với sorafenib đối với ung thư biểu mô tế bào gan không thể cắt bỏ. J Hepatol. 2022; 76(4):862–873. doi:10.1016/j.jhep.2021.11.030

52. Ren Z, Xu J, Bai Y. Sintilimab kết hợp với thuốc tương tự sinh học bevacizumab (IBI305) so với sorafenib trong ung thư biểu mô tế bào gan không thể cắt bỏ (ORIENT-32): một nghiên cứu ngẫu nhiên, nhãn mở, Giai đoạn 2–3. Lancet Oncol. 2021; 22(7):977–990. doi:10.1016 / S1470-2045 (21) 00252-7

53. Peng Y, Zeng X, Peng L. Sintilimab cộng với Bevacizumab tương tự sinh học so với Sorafenib như phương pháp điều trị đầu tay cho ung thư biểu mô tế bào gan không thể cắt bỏ: Phân tích hiệu quả chi phí. Dược phẩm phía trước. 2022;13:778505. doi:10.3389/fphar.2022.778505

54. Yang X, Chen B, Wang Y. Hiệu quả trong thế giới thực và các yếu tố tiên lượng của lenvatinib cộng với chất ức chế PD-1 ở 378 bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan không thể cắt bỏ. Hepatol Int. 2023; 17(3):709–719. doi:10.1007 / s12072-022-10480-y

55. Hu Z, Yang Z, Fu Z. Hiệu quả và an toàn của atezolizumab – bevacizumab so với pembrolizumab-lenvatinib trong ung thư biểu mô tế bào gan không thể cắt bỏ: một nghiên cứu thuần tập, hồi cứu. Miễn dịch phía trước. 2024;15:1472870. doi:10.3389/fimmu.2024.1472870

56. Liu Q, Li R, Li L. Hiệu quả và an toàn của đơn trị liệu chống PD-1 so với kháng thể chống PD-1 cộng với lenvatinib ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển: trải nghiệm thực tế. Ther Adv Med Oncol. 2023;15:17588359231206274. doi:10.1177/17588359231206274

57. Vương H, Li J, Zhu X, Wang R, Wan Y. Một nghiên cứu giám sát an toàn thuốc trong thế giới thực từ cơ sở dữ liệu FAERS về bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan được dùng pembrolizumab đơn thuần và cộng với lenvatinib. Đại diện khoa học. 2025; 15(1):1425. doi:10.1038 / s41598-025-85831-4

58. Fadeel B. Đặc điểm vật liệu nano: hiểu các tương tác nano-sinh học. Biochem Biophys Res Commun. 2022; 633:45–51. doi:10.1016/j.bbrc.2022.08.095

59. Kumar V, Rahman M, Gahtori P, Al-Abbasi F, Anwar F, Kim HS. Hiện trạng và hướng đi trong tương lai của các hạt nano nhắm mục tiêu ung thư biểu mô tế bào gan và y học nano. Chuyên gia Opin Phân phối thuốc. 2021; 18(6):673–694. doi:10.1080/17425247.2021.1860939

60. Mahmoud K, Swidan S, El-Nabarawi M, Teaima M. Các hạt nano dựa trên lipid như một phương thức điều trị mới cho ung thư biểu mô tế bào gan: một đánh giá toàn diện về nhắm mục tiêu và những tiến bộ gần đây. J Công nghệ sinh học nano. 2022; 20(1):109. doi:10.1186 / s12951-022-01309-9

61. Yetisgin AA, Cetinel S, Zuvin M, Kosar A, Kutlu O. Các hạt nano trị liệu và các ứng dụng phân phối nhắm mục tiêu của chúng. Phân tử. 2020; 25(9):2193. doi: 10.3390 / phân tử25092193

62. Böttger R, Pauli G, Chao PH, Al Fayez N, Hohenwarter L, Li SD. Công nghệ hạt nano dựa trên lipid để nhắm mục tiêu gan. Adv Drug Deliv Rev. 2020; 154–155:79–101. doi:10.1016/j.addr.2020.06.017

63. Pauli G, Tang WL, Li SD. Phát triển và mô tả đặc tính của Công nghệ nạp chủ động hỗ trợ dung môi (SALT) để nạp liposome các hợp chất kém hòa tan trong nước. Dược phẩm. 2019; 11(9):465. doi:10.3390 / dược phẩm11090465

64. Rajpoot K. Hạt nano lipid rắn: một vật liệu nano đầy hứa hẹn trong phân phối thuốc. Curr Pharm Des. 2019; 25(37):3943–3959. doi:10.2174/1381612825666190903155321

65. Mu H, Holm R. Chất mang nano lipid rắn trong phân phối thuốc: đặc điểm và thiết kế. Chuyên gia Opin Drug Deliv. 2018; 15(8):771–785. doi:10.1080/17425247.2018.1504018

66. Lu XY, Wu DC, Li ZJ, Chen GQ. Các hạt nano polyme. Prog mol Biol Transl Sci. 2011; 104:299–323.

67. Wang Q, Zhang P, Li Z. Đánh giá các công thức nano polyme trong liệu pháp u gan bằng các mô hình loài gặm nhấm đã được thiết lập. Theranostics. 2019; 9(5):1426–1452. doi:10.7150/thno.31683

68. Battistella C, Klok HA. Kiểm soát và theo dõi việc phân phối nội bào của thuốc nano polymer chống ung thư. Macromol Biosci. 2017; 17(10). doi:10.1002/mabi.201700022

69. Xu Y, Tang L, Liu Y. Phức hợp nano albumin-polymer biến đổi kép với độ ổn định in vivo được tăng cường cho liệu pháp ung thư biểu mô tế bào gan. Chất keo Surf B Giao diện sinh học. 2021;201:111642. doi:10.1016/j.colsurfb.2021.111642

70. Karimi K, Mojtabavi S, Tehrany PM. Hệ thống phân phối quy mô nano dựa trên Chitosan trong ung thư biểu mô tế bào gan: nền tảng sinh học linh hoạt với ứng dụng thần kinh. Int J Biol Macromol. 2023; 242 (Pt 3): 124935. doi:10.1016/j.ijbiomac.2023.124935

71. Qi L, Xu Z, Chen M. In vitro và in vivo ức chế sự phát triển của ung thư biểu mô tế bào gan bằng các hạt nano chitosan. Eur J Ung thư. 2007; 43(1):184–193. doi:10.1016/j.ejca.2006.08.029

72. Qi L, Xu Z, Jiang X, Hu C, Zou X. Chuẩn bị và hoạt động kháng khuẩn của các hạt nano chitosan. Carbohydr Res. 2004; 339(16):2693–2700. doi:10.1016/j.carres.2004.09.007

73. Bonferoni MC, Gavini E, Rassu G, Maestri M, Giunchedi P. Các hạt nano chitosan để điều trị và điều trị ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) và nhắm mục tiêu gan. Vật liệu nano. 2020; 10(5):870. doi: 10.3390 / nano10050870

74. Jiang L, Wang Y, Wei X. Cải thiện cân bằng nội môi kiểu hình của đại thực bào bởi các hạt nano chitosan và các tác động tiếp theo đối với tổn thương gan và điều trị khối u. Carbohydr. Polym. 2022;277:118891. doi:10.1016 / j.carbpol.2021.118891

75. Sakthi Devi R, Girigoswami A, Siddharth M, Girigoswami K. Ứng dụng của các hạt nano vàng và bạc trong thần học. Ứng dụng Biochem Biotechnol. 2022; 194(9):4187–4219. doi:10.1007/s12010-022-03963-z

76. Xie M, Jiang J, Chao J. Cụm hạt nano vàng dựa trên DNA: từ cấu trúc cấu trúc đến ứng dụng cảm biến. Cảm biến. 2023; 23(22):9229. doi:10.3390/s23229229

77. Tan E, Yin P, Lang X, Wang X, You T, Guo L. Các hạt nano vàng chức năng hóa như cảm biến nano để phát hiện nhạy cảm và chọn lọc các ion bạc và hạt nano bạc bằng tán xạ Raman tăng cường bề mặt. Nhà phân tích. 2012; 137(17):3925–3928. doi:10.1039 / c2an35670h

78. Djayanti K, Maharjan P, Cho KH. Các hạt nano silica mesoporous như một nền tảng nano tiềm năng: các ứng dụng điều trị và cân nhắc. Int J mol Khoa học. 2023; 24(7):6349. doi:10.3390/ijms24076349

79. Wu H, Xu XF, Zhu JQ. Các hạt nano silica mesoporous cho liệu pháp miễn dịch tiềm năng của ung thư biểu mô tế bào gan. Mặt trận Bioeng Biotechnol. 2021;9:695635. doi:10.3389/fbioe.2021.695635

80. Tao Y, Wang J, Xu X. Phương pháp tiếp cận thần học mới nổi và sáng tạo cho các hạt nano silica trung dung trong ung thư biểu mô tế bào gan: Tình trạng và tiến bộ hiện tại. Mặt trận Bioeng Biotechnol. 2020;8:184. doi:10.3389/fbioe.2020.00184

81. Hoàng Thị TT, Cao VD, Nguyễn TNQ, Hoàng Đắt, Ngô VC, Nguyễn DH. Các hạt nano silica mesoporous chức năng và các ứng dụng y sinh. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. 2019; 99:631–656. doi:10.1016/j.msec.2019.01.129

82. Wei J, Tan Y, Bai Y. Các hạt nano silicon mesoporous với chức năng nhắm mục tiêu gan và giải phóng đáp ứng pH được sử dụng để phân phối thuốc nhắm mục tiêu trong điều trị ung thư gan. Int J mol Khoa học. 2024; 25(5):2525. doi:10.3390/ijms25052525

83. Güven E. Các hạt nano dựa trên lipid trong điều trị rối loạn cương dương. Int J Impot Res. 2020; 32(6):578–586. doi:10.1038/s41443-020-0235-7

84. González-Fernández Y, Imbuluzqueta E, Patiño-García A, Blanco-Prieto MJ. Các hạt nano dựa trên lipid chống khối u: Nền tảng cho ứng dụng trong tương lai trong liệu pháp u xương. Curr Pharm Des. 2015; 21(42):6104–6124. doi:10.2174/1381612821666151027152534

85. Maeda H, Wu J, Sawa T, Matsumura Y, Hori K. Tính thấm mạch máu của khối u và hiệu ứng EPR trong liệu pháp đại phân tử: một đánh giá. J Kiểm soát phát hành. 2000; 65(1–2):271–284. doi:10.1016 / S0168-3659 (99) 00248-5

86. Zhu Y, Zheng B, Wang H, Chen L. Kiến thức mới về cơ chế kháng sorafenib trong ung thư gan. Acta Pharmacol Sin. 2017; 38(5):614–622. doi:10.1038 / aps.2017.5

87. Alavi M, Hamidi M. Nhắm mục tiêu thụ động và chủ động trong điều trị ung thư bằng liposome và hạt nano lipid. Metab thuốc Pers Ther. 2019; 34(1). doi:10.1515 / dmpt-2018-0032

88. Kong FH, Ye QF, Miao XY. Hiện trạng của hệ thống phân phối hạt nano sorafenib trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan. Theranostics. 2021; 11(11):5464–5490. doi:10.7150/thno.54822

89. Sercombe L, Veerati T, Moheimani F, Wu SY, Sood AK, Hua S. Những tiến bộ và thách thức của việc phân phối thuốc hỗ trợ liposome. Dược phẩm phía trước. 2015;6:286. doi:10.3389/fphar.2015.00286

90. Hua S, Wu SY. Việc sử dụng các chất mang nano dựa trên lipid cho các liệu pháp đau nhắm mục tiêu. Dược phẩm phía trước. 2013;4:143.

91. Zhang H. Hydrat hóa màng mỏng sau đó là phương pháp đùn để chuẩn bị liposome. Phương pháp mol Biol. 2017; 1522:17–22.

92. Cortesi R. Chuẩn bị liposome bằng cách bay hơi pha ngược bằng cách sử dụng dung môi hữu cơ thay thế. J Microencapsul. 1999; 16(2):251–256. doi:10.1080/026520499289220

93. Yu B, Lee RJ, Lee LJ. Phương pháp vi lỏng để sản xuất liposome. Phương pháp Enzymol. 2009; 465:129–141.

94. Patil YP, Jadhav S. Các phương pháp mới để chuẩn bị liposome. Hóa chất Phys Lipid. 2014; 177:8–18. doi:10.1016 / j.chemphyslip.2013.10.011

95. Quagliariello V, Masarone M, Armenia E. Liposome phủ Chitosan chứa axit butyric cho thấy hoạt động chống ung thư và chống viêm trong tế bào gan tụ HepG2 ở người. Đại diện Oncol. 2019; 41(3):1476–1486. doi:10.3892/hoặc.2018.6932

96. Le MQ, Carpentier R, Lantier I, Ducournau C, Dimier-Poisson I, Betbeder D. Thời gian cư trú và sự hấp thụ các hạt nano dựa trên maltodextrin xốp và cation trong niêm mạc mũi: so sánh với các hạt nano anion và cation Int J Pharm. 2018; 550(1–2):316–324. doi:10.1016/j.ijpharm.2018.08.054

97. Rasmussen MK, Pedersen JN, Marie R. Kích thước và đặc tính điện tích bề mặt của các hạt nano với độ dốc muối. Xã Nat. 2020; 11(1):2337. doi:10.1038 / s41467-020-15889-3

98. Morille M, Passirani C, Letrou-Bonneval E, Benoit JP, Pitard B. Viên nang nano lipid DNA Galactosylated để nhắm mục tiêu tế bào gan hiệu quả. Int J Pharm. 2009; 379(2):293–300. doi:10.1016/j.ijpharm.2009.05.065

99. Doktorovova S, Silva AM, Gaivão I, Souto EB, Teixeira JP, Martins ‐ Lopes P. Xét nghiệm sao chổi cho thấy không có nguy cơ độc tính di truyền của các hạt nano lipid rắn cation J Appl Toxicol. 2014; 34(4):395–403. doi:10.1002/jat.2961

100. Grillone A, Riva ER, Mondini A. Nhắm mục tiêu tích cực của Sorafenib: chuẩn bị, mô tả đặc tính và thử nghiệm trong ống nghiệm các hạt nano lipid rắn từ tính nạp thuốc. Adv Healthc Mater. 2015; 4(11):1681–1690. doi:10.1002/adhm.201500235

101. Ryu JH, Lee S, Son S. Các hạt nano thần học cho y học cá nhân hóa trong tương lai. J Kiểm soát phát hành. 2014; 190:477–484. doi:10.1016/j.jconrel.2014.04.027

102. Younis MA, Khalil IA, Elewa YHA, Kon Y, Harashima H. Các hạt nano lipid siêu nhỏ bao bọc sorafenib và midkine-siRNA loại bỏ có chọn lọc ung thư biểu mô tế bào gan kháng sorafenib trong cơ thể. J Kiểm soát phát hành. 2021; 331:335–349. doi:10.1016/j.jconrel.2021.01.021

103. Younis MA, Khalil IA, Abd Elwakil MM, Harashima H. Một thiết bị nano dựa trên lipid đa chức năng để đồng phân phối sorafenib và midkine siRNA có độ đặc hiệu cao cho các tế bào ung thư gan. Mol Pharm. 2019; 16(9):4031–4044. doi:10.1021/acs.molpharmaceut.9b00738

104. Kimura N, Maeki M, Sato Y. Phát triển thiết bị iLiNP: tinh chỉnh kích thước hạt nano lipid trong vòng 10 nm để phân phối thuốc. ACS Omega. 2018; 3(5):5044–5051. doi:10.1021/acsomega.8b00341

105. Luo X, Cao M, Gao F, He X. YTHDF1 thúc đẩy sự tiến triển của ung thư biểu mô tế bào gan thông qua kích hoạt con đường truyền tín hiệu PI3K / AKT / mTOR và gây ra quá trình chuyển đổi biểu mô-trung mô. Exp Hematol Oncol. 2021; 10(1):35. doi:10.1186/s40164-021-00227-0

106. Zhang X, Su T, Wu Y. N6 -Methyladenosine Reader YTHDF1 thúc đẩy thân cây và sức đề kháng điều trị trong ung thư biểu mô tế bào gan bằng cách tăng cường biểu hiện NOTCH1. Ung thư Res. 2024; 84(6):827–840. doi:10.1158/0008-5472.CAN-23-1916

107.. Dogheim G, Chinnam S, Amralla MT. Các hạt nano lipid như một nền tảng để phân phối miRNA và siRNA trong ung thư biểu mô tế bào gan. Curr Ma túy Deliv. 2024;21. doi: 10.2174 / 0115672018292331240404070236.

108. Kaur S, Saini AK, Tuli HS. Công thức nano qua trung gian polymer: một chiến lược đầy hứa hẹn cho liệu pháp miễn dịch ung thư. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2024; 397(3):1311–1326. doi:10.1007 / s00210-023-02699-9

109. Quintanar-Guerrero D, Allémann E, Fessi H, Doelker E. Kỹ thuật chuẩn bị và cơ chế hình thành các hạt nano phân hủy sinh học từ polyme định hình sẵn. Drug Dev Ind Pharm. 1998; 24(12):1113–1128. doi:10.3109/03639049809108571

110. Reis CP, Neufeld RJ, Ribeiro AJ, Veiga F. Đóng gói nano, Phương pháp điều chế các hạt nano polyme nạp thuốc. Y học nano. 2006; 2(1):8–21. doi:10.1016/j.nano.2005.12.003

111. Kreuter J. Hạt nano – một quan điểm lịch sử. Int J Pharm. 2007; 331(1):1–10. doi:10.1016/j.ijpharm.2006.10.021

112. Hoffman AS. Nguồn gốc và sự phát triển của hệ thống phân phối thuốc ‘có kiểm soát’. J Kiểm soát phát hành. 2008; 132(3):153–163. doi:10.1016/j.jconrel.2008.08.012

113. Wang AZ, Langer R, Farokhzad OC. Phân phối hạt nano của thuốc ung thư. Annu Rev Med. 2012; 63(1):185–198. doi:10.1146 / annurev-med-040210-162544

114. Kanapathipillai M, Brock A, Ingber DE. Nhắm mục tiêu hạt nano của thuốc chống ung thư làm thay đổi tín hiệu nội bào hoặc ảnh hưởng đến vi môi trường khối u. Adv Drug Deliv Rev. 2014; 79–80:107–118. doi:10.1016/j.addr.2014.05.005

115. Rejinold NS, Baby T, Chennazhi KP, Jayakumar R. Multi Drug Loaded Thermo-Responsive Fibrinogen-graft-Poly (N-vinyl Caprolactam) Nanogels để phân phối thuốc ung thư vú. J Biomed Nanotechnol. 2015; 11(3):392–402. doi:10.1166/jbn.2015.1911

116. Kolter M, Ott M, Hauer C, Reimold I, Fricker G. Độc tính nano của các hạt nano poly (n-butylcyano-acrylate) tại hàng rào máu não, trong máu toàn phần của con người và in vivo. J Kiểm soát phát hành. 2015; 197:165–179. doi:10.1016/j.jconrel.2014.11.005

117. Bareford LM, Swaan PW. Cơ chế nội bào để phân phối thuốc nhắm mục tiêu. Adv Drug Deliv Rev. 2007; 59:748–758. doi:10.1016/j.addr.2007.06.008

118. Bertrand N, Wu J, Xu X, Kamaly N, Farokhzad OC. Công nghệ nano ung thư: tác động của việc nhắm mục tiêu thụ động và chủ động trong kỷ nguyên sinh học ung thư hiện đại. Adv Drug Deliv Rev. 2014; 66:2–25. doi:10.1016/j.addr.2013.11.009

119. Gan H, Chen L, Sui X. Tăng cường phân phối sorafenib với các hạt nano polyme TPGS-b-PCL / Pluronic P123 liên hợp kháng thể kháng GPC3 để điều trị nhắm mục tiêu ung thư biểu mô tế bào gan. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. 2018; 91:395–403. doi:10.1016/j.msec.2018.05.011

120. Guo Y, Luo J, Tan S, Otieno BO, Zhang Z. Các ứng dụng của Vitamin E TPGS trong phân phối thuốc. Eur J Pharm Sci. 2013; 49(2):175–186. doi:10.1016/j.ejps.2013.02.006

121. Chen Y, Li JX, Shu N. Một công thức nano polyme cải thiện sinh khả dụng và hiệu quả của sorafenib trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan. Khoa học sinh học. 2021; 9(7):2508–2518. doi:10.1039/D0BM01881C

122. Tom G, Philip S, Isaac R, Praseetha PK, Jiji SG, Asha VV. Chuẩn bị hệ thống phân phối hạt nano từ tính polyme hiệu quả và an toàn cho sorafenib trong ung thư biểu mô tế bào gan. Khoa học đời sống. 2018; 206:10–21. doi:10.1016/j.lfs.2018.04.046

123. Qin Y, Han S, Yu Y. Lenvatinib trong ung thư biểu mô tế bào gan: cơ chế và chiến lược kháng thuốc để cải thiện hiệu quả. Gan Int. 2024; 44(8):1808–1831. doi:10.1111/liv.15953

124. Wu Y, Zhu R, Zhou M. Các hạt nano ngụy trang màng tế bào ung thư tương đồng nhắm mục tiêu phân phối thuốc và tăng cường hiệu quả hóa trị của ung thư biểu mô tế bào gan. Ung thư Lett. 2023;558:216106. doi:10.1016/j.canlet.2023.216106

125. Matalqah SM, Aiedeh K, Mhaidat NM, Alzoubi KH, Bustanji Y, Hamad I. Các hạt nano chitosan như một hệ thống phân phối thuốc mới: một bài báo đánh giá. Mục tiêu thuốc Curr. 2020; 21(15):1613–1624. doi:10.2174/1389450121666200711172536

126. Azuma K, Ifuku S, Osaki T, Okamoto Y, Minami S. Chuẩn bị và ứng dụng y sinh của sợi nano chitin và chitosan. J Biomed Nanotechnol. 2014; 10(10):2891–2920. doi:10.1166/jbn.2014.1882

127. Hong SC, Yoo SY, Kim H, Lee J. Nền tảng đa chức năng dựa trên Chitosan để cung cấp các liệu pháp tại địa phương. Mar Ma túy. 2017; 15(3):60. doi:10.3390/md15030060

128. Khan MIH, An X, Dai L, Li H, Khan A, Ni Y. Ma trận polyme dựa trên Chitosan cho tá dược phẩm và phân phối thuốc. Curr Med Chem. 2019; 26(14):2502–2513. doi:10.2174/0929867325666180927100817

129. Huang M, Khor E, Lim L-Y. Sự hấp thu và độc tính tế bào của các phân tử chitosan và hạt nano: ảnh hưởng của trọng lượng phân tử và mức độ khử acetyl hóa. Dược phẩm Res. 2004; 21(2):344–353. doi:10.1023/B:PHAM.0000016249.52831.a5

130. Shanmuganathan R, Edison TNJI, LewisOscar F, Kumar P, Shanmugam S, Pugazhendhi A. Polyme nano Chitosan: tổng quan về phân phối thuốc chống ung thư. Int J Biol Macromol. 2019; 130:727–736. doi:10.1016/j.ijbiomac.2019.02.060

131. Brannon-Peppas L, Blanchette JO. Hạt nano và các hệ thống nhắm mục tiêu để điều trị ung thư. Adv Drug Deliv Rev. 2004; 56(11):1649–1659. doi:10.1016/j.addr.2004.02.014

132. Subhapradha N, Shanmugam A. Chế tạo các hạt nano β-chitosan và khả năng chống ung thư của nó chống lại tế bào u gan của con người. Int J Biol Macromol. 2017; 94:194–201. doi:10.1016/j.ijbiomac.2016.10.016

133. Jiang Y, Yu X, Su C, Zhao L, Shi Y. Các hạt nano chitosan gây ra tác dụng chống khối u trong tế bào ung thư biểu mô tế bào gan bằng cách điều chỉnh tổn thương ty thể qua trung gian ROS và căng thẳng lưới nội chất. Nghệ thuật. Tế bào Nanomed. Công nghệ sinh học. 2019; 47(1):747–756. doi:10.1080/21691401.2019.1577876

134. Varshosaz J, Raghami F, Rostami M, Jahanian A. Các nhũ nang trimethylchitosan PEGylated liên hợp với octreotide để phân phối sorafenib nhắm mục tiêu đến các tế bào ung thư biểu mô tế bào gan của HepG2. J Liposome Res. 2019; 29(4):383–398. doi:10.1080/08982104.2019.1570250

135. Wang L, Chen M, Ran X, Tang H, Cao D. Hệ thống phân phối thuốc dựa trên Sorafenib: ứng dụng và quan điểm. Polyme (Basel). 2023; 15(12):2638. doi:10.3390/polym15122638

136. Yao Y, Su Z, Liang Y, Zhang N. Liposome cation biến đổi carboxymethyl chitosan nhạy cảm với pH để đồng phân phối sorafenib và siRNA. Int J Nanomed. 2015; 10:6185–6197. doi:10.2147/IJN. S90524 ·

137. Xu M, Yang L, Lin Y. Công nghệ sinh học nano mới nổi cho khả năng thần kinh chính xác của ung thư biểu mô tế bào gan. J Công nghệ sinh học nano. 2022; 20(1):427. doi:10.1186/s12951-022-01615-2

138. Bagheri E, Ansari L, Abnous K. Vật liệu lai dựa trên silica để phân phối thuốc và hình ảnh sinh học. J Kiểm soát phát hành. 2018; 277:57–76. doi:10.1016/j.jconrel.2018.03.014

139. Tng DJH, JGH thấp. Tình trạng hiện tại của các hạt nano dựa trên silica như một liệu pháp điều trị và tiềm năng của nó như một liệu pháp chống lại vi rút. Kháng vi-rút. 2023;210:105488. doi:10.1016/j.antivirus.2022.105488

140. de Souza E, Silva JM, Santos MI, Kobarg J, Bajgelman MC, Cardoso MB. Cơ chế ức chế vi rút được trung gian bởi các hạt nano silica biến đổi bề mặt. Giao diện ứng dụng ACS. 2016; 8(26):16564–16572. doi:10.1021/acsami.6b03342

141. Hou F, Teng Z, Ru J. Các hạt nano silica mesoporous giống như một nền tảng phân phối kháng nguyên để thúc đẩy phản ứng miễn dịch toàn thân. Y học nano. 2022;42:102541. doi:10.1016/j.nano.2022.102541

142. Phillips E, Penate-Medina O, Zanzonico PB. Dịch lâm sàng của đầu dò hạt nano hình ảnh quang học vô cơ PET siêu nhỏ. Khoa học dịch Med. 2014; 6 (260): 260ra149. doi:10.1126/scitranslmed.3009524

143. Làm chậm II, Vivero-Escoto JL, Wu CW, Lin VS-Y. Các hạt nano silica mesoporous như phân phối thuốc giải phóng có kiểm soát và chất mang truyền gen. Adv Drug Deliv Rev. 2008; 60(11):1278–1288. doi:10.1016/j.addr.2008.03.012

144. Karges J, Díaz-García D, Prashar S, Gómez-Ruiz S, Gasser G. Ru (II) Các hạt nano silica mesoporous chức năng phức hợp polypyridine làm chất nhạy cảm quang cho liệu pháp quang động nhắm mục tiêu ung thư. ACS Ứng dụng Sinh học. 2021; 4(5):4394–4405. doi:10.1021/acsabm.1c00151

145. Li Y, Shi J. Vật liệu trung dung có cấu trúc rỗng: tổng hợp hóa học, chức năng hóa và ứng dụng. Adv Mater. 2014; 26(20):3176–3205. doi:10.1002/adma.201305319

146. Tang F, Li L, Chen D. Các hạt nano silica mesoporous: tổng hợp, tương thích sinh học và phân phối thuốc. Adv Mater. 2012; 24(12):1504–1534. doi:10.1002/adma.201104763

147. Tallury P, Payton K, Santra S. Các hạt nano đa phương thức / đa chức năng dựa trên silica cho các ứng dụng hình ảnh sinh học và cảm biến sinh học. Y học nano. 2008; 3(4):579–592. doi:10.2217/17435889.3.4.579

148. Kwon S, Singh RK, Perez RA, Abou Neel EA, Kim HW, Chrzanowski W. Các hạt nano mesoporous dựa trên silica để phân phối thuốc có kiểm soát. J Mô Eng. 2013;4:2041731413503357. doi:10.1177/2041731413503357

149. Zhang J, Li X, Rosenholm JM, Gu H. Tổng hợp và mô tả đặc tính của các hạt nano silica mesoporous từ tính có thể điều chỉnh kích thước lỗ rỗng. J Giao diện keo Khoa học. 2011; 361(1):16–24. doi:10.1016/j.jcis.2011.05.038

150. Ma B, He L, You Y, Mo J, Chen T. Hiệu ứng tổng hợp và kích thước được kiểm soát của hệ thống nano silica mesoporous đa chức năng để điều trị ung thư chính xác. Thuốc Deliv. 2018; 25(1):293–306. doi:10.1080/10717544.2018.1425779

151. Li T, Li F, Xiang W. Các lưỡng tính có chứa selen làm giảm và ổn định các hạt nano vàng: tiêu diệt tế bào ung thư thông qua các loại oxy phản ứng. Giao diện ứng dụng ACS. 2016; 8(34):22106–22112. doi:10.1021/acsami.6b08282

152. Karimian A, Ahmadi Y, Yousefi B. Nhiều chức năng của p21 trong chu kỳ tế bào, quá trình chết rụng và điều hòa phiên mã sau khi tổn thương DNA. Sửa chữa DNA. 2016; 42:63–71. doi:10.1016/j.dnarep.2016.04.008

153. Kiraz Y, Adan A, Kartal Yandim M, Baran Y. Các cơ chế và gen apoptotic chính liên quan đến quá trình apoptosis. Sinh học khối u. 2016; 37(7):8471–8486. doi:10.1007/s13277-016-5035-9

154. Wu SH, Mou CY, Lin HP. Tổng hợp các hạt nano silica mesoxốp. Chem Soc Rev. 2013; 42(9):3862–3875. doi:10.1039 / c3cs35405a

155. Wang W, Wang J, Ding Y. Y học nano liên hợp hạt nano vàng: nghiên cứu mối quan hệ thiết kế, xây dựng và hiệu quả cấu trúc. J Mater Chem B. 2020; 8(22):4813–4830. doi:10.1039/C9TB02924A

156. Azharuddin M, Zhu GH, Das D. Một tiết mục các ứng dụng y sinh của các hạt nano kim loại quý. Công xã Hóa học. 2019; 55(49):6964–6996. doi:10.1039 / c9cc01741k

157. Huang W, Xing Y, Zhu L, Zhuo J, Cai M. Các hạt nano vàng chức năng hóa dẫn xuất Sorafenib mang lại sự bảo vệ chống lại sự hình thành mạch và tăng sinh khối u thông qua việc ức chế EGFR và VEGFR-2. Exp Cell Res. 2021; 406(1):112633. doi:10.1016/j.yexcr.2021.112633

158. Aghaie T, Jazayeri MH, Manian M. Hạt nano vàng và polyethylene glycol trong tái tạo thần kinh trong điều trị các bệnh thoái hóa thần kinh. J Cell Biochem. 2019; 120(3):2749–2755. doi:10.1002/jcb.27415

159. Kumari Y, Kaur G, Kumar R. Hạt nano vàng: các tuyến đường mới qua ranh giới cũ. Khoa học giao diện keo Adv. 2019;274:102037. doi:10.1016/j.cis.2019.102037

160. Greulich C, Diendorf J, Simon T, Eggeler G, Epple M, Köller M. Sự hấp thu và phân bố nội bào của các hạt nano bạc trong tế bào gốc trung mô của con người. Acta Biomater. 2011; 7(1):347–354. doi:10.1016/j.actbio.2010.08.003

161. AshaRani P, Hande MP, Valiyaveettil S. Hoạt động chống tăng sinh của các hạt nano bạc. Sinh học tế bào BMC. 2009; 10(1):65. doi:10.1186/1471-2121-10-65

162. Kim S, Choi JE, Choi J. Độc tính phụ thuộc vào stress oxy hóa của các hạt nano bạc trong tế bào u gan người. Toxicol trong ống nghiệm. 2009; 23(6):1076–1084. doi:10.1016/j.tiv.2009.06.001

163. Kalishwaralal K, Banumathi E, Pandian SRK. Các hạt nano bạc ức chế sự tăng sinh và di chuyển tế bào do VEGF gây ra trong các tế bào nội mô võng mạc bò. Chất keo Surf B Giao diện sinh học. 2009; 73(1):51–57. doi:10.1016/j.colsurfb.2009.04.025

164. Suarasan S, Focsan M, Maniu D, Astilean S. Liên hợp sinh học Gelatin-nanogold là nền tảng plasmonic hiệu quả để phát hiện và gắn thẻ SERS. Chất keo Surf B Giao diện sinh học. 2013; 103:475–481. doi:10.1016/j.colsurfb.2012.10.046

165. Li W, Cao Z, Liu R. AuNPs như một hạt nano vô cơ quan trọng được áp dụng trong các hệ thống mang thuốc. Tế bào Artif Nanomed Biotechnol. 2019; 47(1):4222–4233. doi:10.1080/21691401.2019.1687501

166. Cai H, Yang Y, Peng F, Liu Y, Fu X, Ji B. Chống miR221 chứa các hạt nano vàng tăng cường tác dụng chống khối u của sorafenib trong tế bào ung thư biểu mô tế bào gan. Int J Med Sci. 2019; 16(12):1541–1548. doi:10.7150/ijms.37427

167. Li M, Zhang W, Wang B, Gao Y, Song Z, Zheng QC. Liệu pháp nhắm mục tiêu dựa trên phối tử: một chiến lược mới cho ung thư biểu mô tế bào gan. Int J Nanomed. 2016; 11:5645–5669. doi:10.2147/IJN. S115727

168. Jia W, Han Y, Mao X, Xu W, Zhang Y. Các chiến lược công nghệ nano để chẩn đoán và điều trị ung thư biểu mô tế bào gan. RSC Adv. 2022; 12(48):31068–31082. doi:10.1039/D2RA05127C