Liệu pháp nhắm mục tiêu

Liệu pháp nhắm mục tiêu có ý nghĩa tối quan trọng trong việc quản lý các tế bào ung thư di căn, vì các tế bào này thường thoát khỏi giới hạn của khối u nguyên phát và lan tỏa qua máu hoặc hệ thống bạch huyết đến các vị trí xa trong cơ thể. Mặc dù hóa trị liệu truyền thống có thể ức chế sự phát triển của tế bào ung thư ở một mức độ nhất định, nhưng chúng thường thiếu tính đặc hiệu và vô tình làm hỏng các tế bào khỏe mạnh. Các liệu pháp nhắm mục tiêu được thiết kế để can thiệp vào các con đường phân tử cụ thể liên quan đến sự phát triển, phân chia, di căn và khả năng tồn tại của tế bào ung thư. Các liệu pháp nhắm mục tiêu có thể nâng cao hiệu quả điều trị đồng thời giảm thiểu tác dụng phụ bằng cách nhận ra và tác động trên các mục tiêu phân tử độc đáo này dành riêng cho tế bào ung thư.

Các tác nhân này thường nhắm mục tiêu vào các thụ thể trên bề mặt tế bào ung thư, con đường tín hiệu hoặc enzym nội bào. Ở bệnh nhân ung thư vú và di căn não, các liệu pháp nhắm mục tiêu HER2, bao gồm trastuzumab, pertuzumab, neratinib, tucatinib và pyrotinib, đã chứng minh hiệu quả trong điều trị ung thư não. ^{288.289.290.291.292.293} Ở những bệnh nhân ung thư vú dương tính với HER2 đã trải qua điều trị bằng anthracycline hoặc taxanes và đã phát triển di căn não, sự kết hợp của pyrotinib với capecitabine đã được chứng minh là mang lại tỷ lệ sống sót không tiến triển trung bình (PFS) cao hơn là 11,1 tháng so với 4,1 tháng ở nhóm giả dược. ²⁹⁴ Hơn nữa, sự kết hợp của tucatinib với trastuzumab và capecitabine đã chứng minh hiệu quả điều trị tăng cường, với tỷ lệ đáp ứng hệ thần kinh trung ương tăng lên và PFS kéo dài. ²⁹⁵ Ở những bệnh nhân bị ung thư vú dương tính với HER2, dương tính với thụ thể hormone và di căn não, thuốc ức chế CDK4 / 6 abemaciclib cho thấy tỷ lệ lợi ích lâm sàng nội sọ là 24%, cho thấy tiềm năng của nó để nghiên cứu thêm. ²⁹⁶ Ức chế EGFR đại diện cho một chiến lược điều trị đầy hứa hẹn cho ung thư phổi di căn. ²⁹⁷

Các chất ức chế tyrosine kinase đặc hiệu EGFR, bao gồm erlotinib, cetuximab và gefitinib, ức chế EGFR một cách đảo ngược bằng cách ngăn chặn miền liên kết ATP nội bào của nó, do đó điều trị hiệu quả ung thư phổi di căn với đột biến EGFR. ^298.299.300 Hơn nữa, các chất ức chế ALK như crizotinib, ceritinib và alectinib đã chứng minh hiệu quả trong điều trị di căn não trong ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC). ³⁰¹ Dasatinib, một chất ức chế Src kinase cản trở sự phát triển của tế bào ung thư, là một chất đối kháng đầy hứa hẹn khác. ³⁰²

Ức chế con đường PI3K-Akt-mTOR có thể là một lựa chọn điều trị đầy hứa hẹn cho khoảng 70% bệnh nhân ung thư vú bị di căn xương. ³⁰³ Khả năng của các tác nhân này để vượt qua BBB một cách hiệu quả vẫn là một thách thức đáng kể. Tuy nhiên, GDC-0084 và GDC-0068 đã chứng minh khả năng vượt qua rào cản này bằng cách ức chế con đường PI3K-Akt-mTOR và thể hiện tiềm năng điều trị di căn não ung thư vú. ^303.304

Ngoài ra, dovitinib, một chất ức chế FGFR đường uống, cho thấy hoạt tính chống khối u vừa phải ở bệnh nhân mCRPC, với độc tính có thể kiểm soát được. Bệnh nhân không trải qua hóa trị liệu có thể được hưởng lợi nhiều hơn từ dovitinib so với docetaxel. ³⁰⁵ Tanezumab, một chất ức chế NGF, thường được sử dụng để điều trị viêm khớp xương và khớp và giảm đau lưng dưới mãn tính. Trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III đối với cơn đau ung thư di căn xương nặng, tanezumab đã chứng minh sự cải thiện đáng kể về cường độ vị trí đau so với thuốc opioid sau 8 tuần. ³⁰⁶ Enfortumab vedotin, một liên hợp kháng thể-thuốc nhắm mục tiêu vào nectin-4, đã được chứng minh là an toàn và hiệu quả trong điều trị ung thư biểu mô tiết niệu di căn, với tỷ lệ đáp ứng khách quan là 44%. ³⁰⁷

Liệu pháp miễn dịch

Liệu pháp miễn dịch, hướng đến các tế bào ung thư di căn, đại diện cho một tiến bộ mang tính cách mạng trong điều trị ung thư. Điều này đạt được bằng cách tận dụng và tăng cường khả năng của hệ thống miễn dịch của bệnh nhân để xác định chính xác và loại bỏ các tế bào ung thư đã lan sang các vùng khác của cơ thể. Cách tiếp cận này khắc phục những hạn chế của các liệu pháp thông thường và cung cấp một con đường đầy hứa hẹn cho những bệnh nhân ung thư di căn không đáp ứng hoặc đã phát triển khả năng kháng hóa trị liệu truyền thống, xạ trị và các phương pháp điều trị tương tự.

Liệu pháp miễn dịch phát huy tác dụng của nó thông qua vô số cơ chế, với các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch thu hút sự chú ý đặc biệt. Các tác nhân này loại bỏ các “phanh” ức chế miễn dịch do các tế bào ung thư áp đặt lên hệ thống miễn dịch, chẳng hạn như con đường PD-1 / PD-L1, do đó giải phóng toàn bộ tiềm năng của các tế bào miễn dịch như tế bào T để nhận biết và tấn công tế bào ung thư hiệu quả hơn. ^308.309 Đáng chú ý, con đường PD-1 / PD-L1 đóng vai trò là trục điều hòa miễn dịch then chốt, với các loại thuốc như pembrolizumab và nivolumab nhắm mục tiêu PD-1. Những loại thuốc này kiểm soát hiệu quả di căn não ở bệnh nhân ung thư hắc tố và NSCLC và làm giảm các triệu chứng hệ thần kinh trung ương. ^310.311 Socazolimab (ZKAB001), một kháng thể đơn dòng đặc hiệu PD-L1, đã được chứng minh là an toàn trong u u xương cấp cao khu trú không tiến triển và có lợi cho các phân nhóm bệnh nhân dương tính với PD-L1 và vi vệ tinh cao. ^Tuy nhiên, không phải tất cả các kháng thể đơn dòng chống PD-1 (mAb) đều có tác dụng điều trị. Pembrolizumab đã được chứng minh là cải thiện khả năng sống sót không di căn xa ở những bệnh nhân bị u ác tính giai đoạn IIB và IIC sau phẫu thuật cắt bỏ. ^Tuy nhiên, tác dụng tương tự đã không được quan sát thấy ở những bệnh nhân bị u xương tiến triển. ³¹⁴ Sau liệu pháp chống tạo mạch cho RCC tế bào trong di căn, bệnh nhân di căn xương được điều trị bằng nivolumab có tiên lượng xấu hơn với PFS thấp hơn và tỷ lệ đáp ứng khách quan. ³¹⁵ Hơn nữa, ipilimumab, nhắm mục tiêu vào điểm kiểm soát CTLA-4, khi kết hợp với nivolumab trong điều trị di căn não khối u ác tính, tăng cường đáng kể cả tỷ lệ đáp ứng trong hệ thần kinh trung ương và tỷ lệ đáp ứng khách quan trong vùng nội sọ. ³¹⁶

Các liệu pháp tế bào như liệu pháp tế bào CAR-T cho thấy hứa hẹn đáng kể. Ví dụ, Priceman và cộng sự đã tối ưu hóa miền đồng kích thích 4-1BB trong tế bào HER2-CAR-T. So với đồng kích thích CD28, sửa đổi này cho thấy sự giảm kiểu hình cạn kiệt tế bào T, tăng cường tăng sinh và hoạt động chống khối u mạnh trong các mô hình di căn não ung thư vú. ³¹⁷

Trị liệu tại chỗ

Ngoài việc nhắm mục tiêu cụ thể các tế bào khối u, các can thiệp điều trị cho các khối u di căn bao gồm phẫu thuật cắt bỏ và các phương thức xâm lấn tối thiểu và không xâm lấn.

Trong bối cảnh bệnh oligodi căn, các thủ thuật phẫu thuật, chẳng hạn như cắt bỏ phổi, ³¹⁸ cắt gan để di căn ^gan,319 và mở sọ để di căn ^não,273 đã chứng minh rằng các kỹ thuật phẫu thuật hiện tại vẫn là lựa chọn khả thi để điều trị bệnh di căn. Tuy nhiên, do sự phức tạp của hành vi di căn và khả năng tham gia của nhiều hệ thống cơ quan, các phương pháp xâm lấn tối thiểu hoặc không xâm lấn đã nổi lên như một lựa chọn chính của các chuyên gia chăm sóc sức khỏe. ³²⁰

Xạ trị chùm tia ngoài (EBRT) sử dụng chùm tia bức xạ đi qua các mô bình thường và các cơ quan lân cận để nhắm mục tiêu vào các vị trí bệnh lý cụ thể. Nó bao gồm nhiều kỹ thuật khác nhau, bao gồm cắt bỏ tần số vô tuyến (RFA), xạ trị cơ thể lập thể (SBRT), xạ trị phù hợp ba chiều (3D-CRT) và xạ trị cắt bỏ lập thể hypofractionated (HSRT). ^Sự ra đời của công nghệ hướng dẫn hình ảnh đã dẫn đến sự gia tăng phổ biến của RFA đối với di căn gan. Phương pháp này đã chứng minh hiệu quả trong việc kiểm soát các khối u có kích thước tổn thương < 3 cm và rìa cắt bỏ > 5 mm, với tỷ lệ kiểm soát cục bộ lâu dài > 90%. ³²² Tương tự, trong một nghiên cứu trên hơn 1.000 bệnh nhân di căn phổi được điều trị bằng RFA, tỷ lệ kiểm soát cục bộ trong bốn năm là 89%, với kết quả vượt trội được quan sát thấy ở các khối u nhỏ hơn. ³²³ Xạ trị cơ thể cắt bỏ lập thể (SABR) là một phương pháp điều trị hiệu quả cho một loạt các tổn thương, bao gồm di căn phổi, gan và xương, bằng chứng là dữ liệu mạnh mẽ từ các cơ sở lâm sàng khác nhau. ^324.325 HSRT cải thiện kiểm soát tại chỗ thông qua phác đồ liều cao phân đoạn, dẫn đến tăng tỷ lệ sống sót tổng thể (OS) 5 và 10 năm ở bệnh nhân ung thư vú bị oligodi căn. Số lượng tổn thương có thể ảnh hưởng đến nguy cơ tái phát, đòi hỏi nghiên cứu sâu hơn để xác định những bệnh nhân ung thư vú có khả năng được hưởng lợi từ xạ trị định hướng di căn. ³²⁶ Đáng chú ý, xạ trị làm thay đổi hồ sơ cytokine trong máu, do đó làm trung gian giảm đau trong di căn xương thông qua việc điều chỉnh sản xuất cytokine. Một số yếu tố, bao gồm MIP-1δ, MCP-2, TIMP-1, RANTES, IGFBP3 và TNF-α, đã được quan sát thấy có những thay đổi đáng kể cả trước và sau xạ trị. Những thay đổi này có thể đóng một vai trò trong các cơ chế đau cơ bản liên quan đến di căn ung thư. ³²⁷

Siêu âm hội tụ có hướng dẫn cộng hưởng từ (MRgFUS, còn được gọi là MRgHIFU) sử dụng chùm siêu âm hội tụ để tạo ra các hiệu ứng nhiệt, cơ học và xâm thực trong các mô mềm, do đó nhanh chóng làm nóng vùng mục tiêu để đạt được sự đông máu và hoại tử mô. ^328.329 Nghiên cứu sâu rộng đã được thực hiện trên MRgFUS để điều trị một loạt các tình trạng, bao gồm u xơ tử cung, u xương xương, run cơ bản và ung thư vú, tuyến tiền liệt, gan, tuyến tụy và di căn xương. ^330.331 Cơ chế điều trị của MRgHIFU trong di căn xương ung thư chủ yếu là cắt bỏ dây thần kinh màng xương. ^332.333 Một nghiên cứu giai đoạn II tiến cứu, nhãn mở, không ngẫu nhiên so sánh MRgHIFU và EBRT đối với di căn xương cho thấy tỷ lệ đáp ứng tổng thể và điểm chất lượng cuộc sống có thể so sánh được sau một tháng, kèm theo tỷ lệ giảm các tác dụng phụ trong nhóm MRgHIFU. ³³¹

Liệu pháp kết hợp

Liệu pháp toàn diện kết hợp những ưu điểm của các phương thức điều trị khác nhau, giải quyết các quá trình tăng sinh và xâm lấn tế bào ung thư một cách toàn diện và hiệp đồng. Cách tiếp cận này không chỉ nhấn mạnh việc loại bỏ trực tiếp các tế bào ung thư mà còn phục hồi và tăng cường chức năng hệ thống miễn dịch của bệnh nhân và điều chỉnh TME, với mục tiêu cuối cùng là đạt được kiểm soát toàn diện ung thư di căn.

Liệu pháp toàn diện thường bao gồm sự kết hợp của liệu pháp nhắm mục tiêu, liệu pháp miễn dịch, hóa trị và xạ trị, trong số các phương thức khác. Một thử nghiệm lâm sàng (RTOG 0320) quan sát thấy nguy cơ nhiễm độc tế bào tăng lên khi xạ trị toàn não (WBRT) được kết hợp với chất ức chế EGFR tyrosine kinase (TKI), cụ thể là erlotinib hoặc temozolomide. Tuy nhiên, các nghiên cứu khác đã chứng minh hiệu quả và an toàn của EGFR-TKI với WBRT trong điều trị di căn não do ung thư phổi tiến triển. ³³⁴ So với đơn trị liệu erlotinib, những bệnh nhân được xạ phẫu lập thể (SRS) hoặc WBRT cho thấy tỷ lệ OS tương tự nhưng thời gian tiến triển nội sọ lâu hơn. ^273.335 Liệu pháp thiếu androgen (ADT) thường được sử dụng để cải thiện tỷ lệ sống sót của bệnh nhân trong việc điều trị ung thư tuyến tiền liệt di căn. ³³⁶ Trong một nghiên cứu so sánh, Kyriakopoulos và cộng sự đã kiểm tra kết quả của hóa trị với liệu pháp nội tiết tố so với ADT ở bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt bệnh lan rộng. Các nhà nghiên cứu định nghĩa bệnh thể tích lớn là sự hiện diện của di căn nội tạng và / hoặc di căn xương ≥4 với ít nhất một ở bên ngoài cột sống và xương chậu. Các phát hiện cho thấy docetaxel kéo dài OS ở những bệnh nhân mắc bệnh thể tích lớn, nhưng không phải ở những người mắc bệnh thể tích thấp. ³³⁶ Trong một nghiên cứu trên bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt kháng thiến di căn (mCRPC), Heery và cộng sự đã điều tra hiệu quả của vắc-xin điều trị, PSA-TRICOM, kết hợp với dược phẩm phóng xạ, samarium-153-ethylenediamine tetramethylenephosphonate (Sm-153-EDTMP). Nghiên cứu đã chứng minh rằng liệu pháp kết hợp dẫn đến cải thiện PFS, cũng như xu hướng tăng cường giảm PSA và phản ứng tế bào T đặc hiệu PSA, so với Sm-153-EDTMP đơn thuần. ³³⁷

Nhắm mục tiêu vi môi trường khối u di căn

Liệu pháp chống tạo mạch

Liệu pháp chống tạo mạch thể hiện một chiến lược điều trị chính xác nhắm vào các quá trình quan trọng của quá trình hình thành mạch trong quá trình phát triển và di căn của khối u. Hình thành mạch là một yếu tố then chốt trong sự tiến triển của khối u trong TME di căn. Các tế bào ung thư tiết ra vô số yếu tố tạo mạch (chẳng hạn như VEGF và FGF), thúc đẩy sự tăng sinh và di chuyển của các tế bào nội mô mạch máu lân cận. Các tế bào này tạo thành mạng lưới mạch máu mới, do đó cung cấp các chất dinh dưỡng và oxy quan trọng cho các khối u. ³³⁸ Bằng cách ức chế hoạt động của các yếu tố tạo mạch trong TME, liệu pháp này cản trở sự hình thành và trưởng thành của các mạch máu mới, do đó tước đi các chất dinh dưỡng thiết yếu và oxy của các tế bào khối u, cuối cùng ức chế sự phát triển, xâm lấn và di căn của chúng. ³³⁹

Liệu pháp chống tạo mạch sử dụng các chất ức chế đặc hiệu, chẳng hạn như bevacizumab và anlotinib, để làm gián đoạn hoạt động của các yếu tố tạo mạch hoặc tác động trực tiếp lên các tế bào nội mô mạch máu, phá vỡ sự tăng sinh và di chuyển của chúng và ức chế quá trình hình thành mạch khối u. Các nghiên cứu ban đầu về CRC di căn đã chứng minh được cải thiện hệ điều hành trung bình (20,3 tháng với bevacizumab so với 15,6 tháng không có; P < 0,001) và PFS; 10,6 so với 6,2 tháng; P < 0,001) đối với nhóm bevacizumab so với phác đồ ba truyền thống bao gồm 5-fluorouracil (5-FU), irinotecan và canxi leucovorin (5-FU/LV/Irinotecan). Ngược lại, các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên và theo dõi dài hạn đã chứng minh rằng bevacizumab không mang lại lợi ích sống sót ở bệnh nhân ung thư vú di căn và có liên quan đến sự gia tăng đáng kể các tác dụng phụ nghiêm trọng. Do đó, FDA đã rút lại sự chấp thuận đối với chỉ định này, mặc dù Medicare và Dịch vụ Medicaid tiếp tục hỗ trợ việc sử dụng bevacizumab như một phương pháp điều trị đầu tay cho ung thư vú di căn. ³⁴⁰ người

Aflibercept, một thụ thể VEGF được thiết kế, đã được phê duyệt cho các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III của NSCLC di căn và CRC tuyến tụy. ²⁷³ TAS-115 nhắm mục tiêu cụ thể vào VEGFR2 và ức chế hoàn toàn cả MET và sự tiến triển của khối u bằng cách ngăn chặn quá trình hình thành mạch. ³⁴¹ Ramucirumab, một kháng thể IgG1 ở người liên kết với cả HER2 và VEGFR, mang lại lợi ích hạn chế khi kết hợp với docetaxel trong điều trị một số bệnh ác tính hệ tiêu hóa tiến triển. ^Tuy nhiên, nó cũng cung cấp một con đường đầy hứa hẹn cho các liệu pháp dựa trên kháng thể. ³⁴³ Ngoài ra, Taquimmod đặc biệt nhắm mục tiêu vào S100A9, ảnh hưởng đến các tế bào tủy thâm nhiễm khối u theo cách mà chúng trải qua quá trình biến đổi kiểu hình. Sự thay đổi này chuyển đổi chúng từ TAM giống M2 tiền tạo mạch và ức chế miễn dịch thành đại thực bào giống M1 tiền viêm, có tác dụng điều hòa miễn dịch, chống tạo mạch và ức chế di căn. ³⁴⁴ người

Nhắm mục tiêu ECM

ECM, một yếu tố quan trọng của TME, cung cấp hỗ trợ vật lý cho các tế bào khối u và điều chỉnh hành vi sinh học của chúng thông qua một loạt các yếu tố tăng trưởng, enzyme phân giải protein, cytokine và các chất trung gian khác. ³⁴⁵ Trong quá trình di căn khối u, tái tạo và thoái hóa ECM tạo điều kiện thuận lợi cho sự xâm lấn và di chuyển của các tế bào khối u, do đó thúc đẩy sự tiến triển của bệnh. ^Do đó, các chiến lược điều trị nhắm mục tiêu vào ECM đã được thiết kế để ngăn chặn di căn khối u bằng cách can thiệp vào quá trình phức tạp này.

Protein sốc nhiệt ngoại bào (HSP) đóng một vai trò quan trọng trong việc tái tạo ECM và tăng cường hoạt động MMP, rất quan trọng đối với di căn khối u. ³⁴⁶ AUY922, một chất ức chế HSP90, minh họa cho phương pháp này bằng cách giảm bài tiết fibronectin vào ECM và cản trở sự xâm lấn của ung thư tuyến tiền liệt. ³⁴⁷

Lysyl oxidase (LOX) là một enzyme quan trọng khác tham gia vào quá trình tái tạo ECM. Thuốc ức chế LOX đã là chủ đề của nghiên cứu tiền lâm sàng sâu rộng. ³⁴⁸ Trong số này, β-aminopropionitrile (BAPN) và chất ức chế dựa trên aminomethyl thiophene CCT365623 ngăn chặn hiệu quả sự di chuyển và xâm lấn của tế bào ung thư vú. ^349.350 Hơn nữa, PAT-1251 / GB2064, một chất ức chế LOXL2 có tính chọn lọc cao, đã cho thấy hứa hẹn trong việc giảm tích tụ collagen và ức chế sự phát triển của khối u trong môi trường tiền lâm sàng. ³⁵¹ CCT365623 phá vỡ quá trình đa phân HTRA1, kích hoạt tín hiệu TGF-β1, ức chế biểu hiện MATN2, ức chế lưu giữ bề mặt EGFR và làm suy giảm tín hiệu EGFR. Cuối cùng, tương tự như cắt bỏ gen BAPN hoặc LOX, CCT365623 điều chỉnh giảm MATN2, cản trở sự định vị màng sinh chất EGFR trong các khối u và ức chế sự phát triển và di căn của khối u ở chuột. ³⁵²

Integrin, được biểu hiện cao trong các khối u rắn, đóng vai trò là trung tâm tín hiệu truyền thông điệp từ bên trong ra bên ngoài tế bào. Quá trình này điều chỉnh tương tác tế bào-ECM, làm thay đổi độ bám dính, di chuyển và các đặc tính ECM của tế bào. ⁶³ Đáng chú ý, integrin αvβ3 phổ biến hơn trong các khối u di căn so với ung thư tuyến tụy và vú nguyên phát. ^Điều này tăng cường sự di chuyển và di căn của khối u bằng cách tuyển dụng Src kinase. Biểu hiện chọn lọc của integrin αvβ3 tại các vị trí di căn cung cấp một con đường đầy hứa hẹn để tăng cường việc cung cấp các tác nhân hóa trị liệu cho các tế bào ung thư vú cư trú trong xương với độ chính xác cao hơn. ³⁵⁴ người

Với vai trò phổ biến của ECM trên các loại khối u khác nhau, các liệu pháp nhắm mục tiêu vào ECM có triển vọng ứng dụng rộng rãi. Tuy nhiên, điều cần thiết là phải nhận ra rằng ECM là một hệ thống rất phức tạp và năng động, thành phần và cấu trúc của nó khác nhau đáng kể giữa các loại khối u, giai đoạn và thậm chí cả các cá nhân. Do đó, y học chính xác đòi hỏi phải xem xét cẩn thận những khác biệt này khi phát triển các liệu pháp nhắm mục tiêu ECM.

Nhắm mục tiêu các tế bào liên quan đến ung thư

Nhắm mục tiêu vào các tế bào liên quan đến ung thư trong TME, bao gồm CAF, đại diện cho một cách tiếp cận đầy hứa hẹn để ngăn chặn sự di căn và tiến triển của khối u. Điều này có thể đạt được bằng cách điều chỉnh hoạt động, chức năng và tương tác của các tế bào này với các tế bào khối u.

CCL5, được sản xuất bởi tế bào lympho CD4 và CD8 T trong di căn gan của ung thư đại trực tràng, tạo ra tác dụng gây ra tiền khối u thông qua tín hiệu CCR5. Điều này thúc đẩy tuyển dụng bạch cầu đơn nhân và phân cực M2, tăng cường sự mở rộng CAF và tăng cường việc tiêu diệt các tế bào T CD8 qua trung gian TGF-β bởi Tregs. Đáng chú ý, maraviroc đối kháng CCR5, ức chế CCR5, có liên quan đến quá trình tái phân cực của các đại thực bào liên quan đến khối u, nổi lên như một con đường đầy hứa hẹn để khám phá khoa học và lâm sàng hơn nữa. ³⁵⁵ ·

Với mối tương quan đã được thiết lập giữa nhiễu xuyên âm của các tế bào ung thư di căn và môi trường vi mô của chúng trong quá trình di căn ung thư, ngày càng có sự nhấn mạnh vào việc phát triển các chiến lược điều trị nhắm mục tiêu vào môi trường vi mô này hoặc bản thân nhiễu xuyên âm. Ví dụ, silibinin cản trở sự phát triển của di căn não bằng cách nhắm mục tiêu STAT3 trong tế bào hình sao liên quan đến khối u, do đó làm giảm nhiễu xuyên âm của chúng với các tế bào ung thư và microglia. ^356.357

Các chiến lược điều trị nhắm mục tiêu vào CAF mang lại những lợi thế đáng chú ý, vì chúng không chỉ tác động trực tiếp đến các thành phần tế bào quan trọng của TME mà còn gián tiếp ức chế sự phát triển và di căn của khối u bằng cách ảnh hưởng đến toàn bộ vi môi trường. Hơn nữa, với vai trò quan trọng của CAF trong vô số loại khối u, cách tiếp cận này mang lại tiềm năng đáng kể cho các ứng dụng phổ rộng.

Lập trình lại trao đổi chất nhắm mục tiêu

Lập trình lại chuyển hóa của các tế bào khối u được đặc trưng bởi sự hấp thu và sử dụng bất thường các chất dinh dưỡng, chẳng hạn như glucose và glutamine, cũng như tích tụ bất thường và bài tiết các sản phẩm phụ trao đổi chất. Hiện tượng này là dấu hiệu của sự biến đổi ác tính. ³⁵⁸ Việc lập trình lại này đáp ứng nhu cầu năng lượng của sự tăng sinh tế bào khối u nhanh chóng và ảnh hưởng đến khả năng xâm lấn, di chuyển và trốn tránh giám sát miễn dịch của chúng bằng cách thay đổi thành phần chất chuyển hóa trong môi trường vi mô. ³⁵⁹ Do đó, các chiến lược điều trị nhắm mục tiêu tái lập trình trao đổi chất tìm cách cản trở sự di căn và tiến triển của khối u bằng cách điều chỉnh đường phân, glutaminolysis, chuyển hóa một cacbon và chuyển hóa lipid.

Sự tăng sinh và di căn của các tế bào khối u có liên quan chặt chẽ với quá trình glycoly bất thường. ³⁶⁰ Chất ức chế glycolytic 2-deoxy-D-glucose (2-DG) đã được chứng minh là làm giảm sự xâm lấn của các tế bào CRC kháng 5-FU bằng cách điều chỉnh giảm biểu hiện enzyme glycolytic, đồng thời làm suy giảm sự bài tiết các cytokine liên quan đến EMT và bất hoạt các integrin, MMP-10 và MMP-17. ³⁶¹

Các tế bào khối u sử dụng glutamine làm nguồn nhiên liệu cho chu trình axit tricarboxylic (TCA) và nhắm mục tiêu vào các chất trung gian của chu trình TCA liên quan đến glutaminolysis đã được chứng minh là một phương pháp chống ung thư hiệu quả. ³⁶² Các chất ức chế glutaminase đặc hiệu (GLS) mới, bao gồm các dẫn xuất CB-839 selenadiaazole CPD-20 và CPD-23, đã được quan sát thấy cho thấy sự hấp thu tăng cường trong các tế bào khối u và thể hiện hoạt tính chống ung thư cao hơn đối với các tế bào CRC. CPD-20 và CPD-23 thể hiện sự tích tụ tế bào và khối u được cải thiện, tăng cường ức chế GLS, tăng cảm ứng ROS và hiệu quả tốt hơn trong việc loại bỏ tế bào ung thư. ³⁶³ Ngoài ra, khi CB-839 được kết hợp với erlotinib trong liệu pháp kép cho các mảnh ghép NSCLC ở chuột, sự thoái lui khối u nhanh chóng đã được quan sát thấy trong cơ thể. Sự kết hợp này đồng thời cản trở việc sử dụng Gln và Glc của tế bào ung thư, phá vỡ cân bằng nội môi oxy hóa khử và gây ra quá trình tự thực để chống lại ung thư. ³⁶⁴ Tương tự như vậy, CB-839 đã chứng minh hoạt tính chống khối u đáng chú ý trong hai mô hình xenograft của các dòng tế bào TNBC, cả dưới dạng đơn trị liệu và kết hợp với paclitaxel. ³⁶⁵

Các bất thường trong chuyển hóa lipid có liên quan đến một số quá trình tạo khối u, bao gồm tiến triển ung thư và di căn. ³⁶⁶ Luteolin, hoạt động như một chất ức chế tổng hợp axit béo, cản trở quá trình sinh tổng hợp từ mới của các axit béo chuỗi dài và phát huy tác dụng chống ung thư trong CRC bằng cách điều chỉnh vô số con đường tín hiệu khối u, bao gồm IGF-1, Keap1-Nrf2-ARE và Wnt-β-catenin. ³⁶⁷

Chuyển hóa một cacbon là một con đường tạo ra các đơn vị một cacbon cần thiết cho quá trình tổng hợp nucleotide, methyl hóa và sản xuất NADH / NADPH. Các quá trình này duy trì tốc độ tăng sinh cao của các tế bào khối u. ³⁶⁸ Methotrexate và các tác nhân hóa trị liệu nhắm mục tiêu vào các enzym quan trọng liên quan đến chuyển hóa một carbon, chẳng hạn như dihydrofolate reductase và thymidylate synthase, được sử dụng lâm sàng để điều trị một loạt các bệnh ung thư, bao gồm cả CRC. ³⁵⁸

Nhắm mục tiêu di căn đặc hiệu của cơ quan

Nhắm mục tiêu di căn xương

Một phương pháp tiếp cận nhiều mặt là điều cần thiết để kiểm soát hiệu quả di căn xương, bao gồm việc sử dụng kháng thể đơn dòng, TKI, thuốc liên quan đến hormone, bisphosphonate, phân tử nhỏ và thuốc phóng xạ.

Trong bối cảnh điều trị nhắm mục tiêu cho di căn xương, denosumab, một kháng thể đơn dòng, đã chứng minh hiệu quả đặc biệt bằng cách liên kết đặc biệt và ức chế RANKL, do đó cản trở quá trình hấp thu xương qua trung gian tế bào xương. Đây là phương pháp điều trị tiêu chuẩn cho bệnh nhân ung thư di căn xương. ^{369.370.371.372} Hơn nữa, các thuốc tương tự sinh học của denosumab, chẳng hạn như HS-20090 và QL1206, cung cấp các lựa chọn điều trị mới cho bệnh nhân di căn xương. ^373.374 Abituzumab, một chất ức chế integrin pan-αv, đã chứng minh PFS đầy hứa hẹn và tỷ lệ tích lũy thấp của sự tiến triển tổn thương xương ở bệnh nhân không có triệu chứng hoặc bệnh nhân bị ung thư tuyến tiền liệt kháng thiến di căn có triệu chứng nhẹ (mCRPC). Những phát hiện này làm nổi bật hoạt động cụ thể của abituzumab trong các bệnh xương liên quan đến ung thư tuyến tiền liệt và cần được điều tra thêm. ³⁷⁵

Cabozantinib, một TKI đường uống, đã được chứng minh là làm giảm tăng sinh nguyên bào xương và tăng cường hoạt hóa nguyên bào xương. Điều này đạt được bằng cách ức chế sự sắp xếp lại MET và VEGFR-2 xảy ra trong quá trình truyền nguyên bào xương. ^376.377 Ngoài ra, nó ảnh hưởng đến các tế bào khối u và TME. ³⁷⁸ Tuy nhiên, hiệu quả lâm sàng của các TKI khác vẫn còn phải được làm rõ. ^379.380

ADT là một thành phần cơ bản của việc quản lý ung thư tuyến tiền liệt, đặc biệt là ở giai đoạn di căn và giai đoạn cuối. Enzalutamide, một chất đối kháng thụ thể androgen đường uống, ngăn chặn hiệu quả sự chuyển vị hạt nhân của thụ thể khi liên kết, do đó làm gián đoạn tín hiệu androgen. ³⁸¹ Nó tăng cường rõ rệt kết quả cho bệnh xương ở cả môi trường khối lượng thấp và lớn³⁸² và thể hiện hiệu quả và an toàn thuận lợi ở bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên. ^Tuy nhiên, cần lưu ý rằng bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt trải qua ADT có thể bị mất xương sớm (trong vòng ba tháng),³⁸⁴ do đó làm tăng nguy cơ gãy xương loãng. ³⁸⁵

Bisphosphonate đại diện cho một loại chất điều chỉnh xương (BMA) thiết yếu khác. Các tác nhân này là chất tương tự của pyrophosphate liên kết với các vị trí liên kết hydroxyapatite trên xương, do đó ức chế quá trình hấp thu xương qua trung gian tế bào hủy xương. Ngoài ra, chúng điều chỉnh chức năng bào hủy xương bằng cách giảm sự phát triển, tuyển dụng và thúc đẩy các tế bào tiền thân của tế bào hủy xương cũng như thúc đẩy quá trình chết rụng của tế bào hủy xương. ^386.387 Bisphosphonate đã được phê duyệt để phòng ngừa và điều trị SRE liên quan đến di căn xương khối u rắn. ³⁸⁶ Tuy nhiên, việc sử dụng axit zoledronic trong thời gian dài ở bệnh nhân di căn xương cần được xem xét cẩn thận. ³⁸⁸

Những tiến bộ trong hiểu biết của chúng ta về các cơ chế cơ bản của di căn xương đã dẫn đến việc xác định một số phân tử quan trọng có thể đại diện cho các mục tiêu điều trị đầy hứa hẹn. Sự biểu hiện tăng cao của phosphatase của gan-3 tái tạo (PRL-3) trong các mô khối u đã được chứng minh là góp phần vào di căn. Một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 đã chứng minh tính an toàn và khả năng dung nạp của PRL3-zumab trong các khối u tiến triển, do đó khuyến khích sự tiến bộ hơn nữa của các liệu pháp nhắm mục tiêu PRL-3. ³⁸⁹ Ức chế các đồng dạng poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) (PARP-1, -2, -3) đã được chứng minh là làm giảm sự phát triển của khối u trong ống nghiệm và in vivo trong các mô hình ung thư ở người. Trong các thử nghiệm giai đoạn III, olaparib, một chất ức chế PARP, cho thấy PFS chụp X quang kéo dài đáng kể ở bệnh nhân mCRPC so với enzalutamide hoặc abiraterone. ³⁹⁰ Các thụ thể mạch máu khối u đại diện cho các mục tiêu hấp dẫn để khám phá và phát triển thuốc theo hướng phối tử. BMTP-11, được phát triển bởi Pasqualini và cộng sự, nhắm mục tiêu vào các khối u tủy xương bằng cách liên kết với mô típ liên kết phối tử của thụ thể interleukin-11 α (IL-11Rα) trong hệ mạch khối u của con người, do đó gây ra quá trình chết rụng. ³⁹¹

Đồng vị phóng xạ giải phóng các tia α, β, γ và các tia khác, gây ra quá trình ion hóa, tạo ra các gốc tự do, đứt chuỗi DNA và cuối cùng là quá trình chết rụng tế bào ung thư. Các thử nghiệm lâm sàng về di căn xương đã sử dụng radium-223, Sn-117, rhenium-188, lutetium-177 và samarium-153 để chứng minh tác dụng chống khối u và giảm đau. Radium-223 chủ yếu được sử dụng trong các thử nghiệm lâm sàng để điều trị di căn xương và có tác dụng chống khối u và giảm đau. ^392.393 Trong thực hành lâm sàng, radium-223 làm giảm thời gian nằm viện, cải thiện tỷ lệ sống sót mà không có các biến cố xương có triệu chứng (SSE) và nâng cao chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe (QOL) ở bệnh nhân mắc mCRPC. ³⁹⁴ Phân tích về EuroQoL 5D và Đánh giá chức năng của liệu pháp ung thư-Các dụng cụ tuyến tiền liệt cho thấy rằng lợi ích sống sót liên quan đến việc sử dụng radium-223 dẫn đến những cải thiện đáng kể về QOL. Những lợi ích này bao gồm tỷ lệ tăng bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt kháng thiến trải qua QOL tăng cường và tốc độ giảm QOL chậm hơn. ³⁹⁵ Sn-117 meta-diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA) (^Sn-117m-DTPA) là một đồng vị phóng xạ của thiếc được phát triển như một loại thuốc phóng xạ. ³⁹⁶ So với radium-223, ^Sn-117m-DTPA dường như có độc tính tủy xương thấp hơn. Một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II đang được tiến hành để xác nhận hiệu quả của ^Sn-117m-DTPA trong việc giảm đau và hoạt động chống khối u ở bệnh nhân mCRPC. ³⁹⁷ Rhenium-188 được lấy từ máy phát ¹⁸⁸W/¹⁸⁸Re và liên quan đến ít vấn đề về bảo vệ bức xạ hơn so với ¹³¹mà tôi đã làm. ¹⁸⁸Re-HEDP an toàn và dung nạp tốt, có hiệu quả trong việc giảm đau ở những bệnh nhân bị di căn xương do ung thư phổi và cải thiện chất lượng cuộc sống tổng thể. ³⁹⁸ Samarium-153 là một loại thuốc phóng xạ tìm kiếm xương cao, tương tự như bisphosphonate, liên kết với axit ethylenediamine tetramethylene phosphonic (EDTMP). ³⁹⁹ Ở giai đoạn nặng, cần điều trị giảm nhẹ để di căn xương, tiêm tĩnh mạch ¹⁵³Sm-EDTMP là một lựa chọn tiềm năng để kiểm soát cơn đau ung thư ở những bệnh nhân không dung nạp hoặc kháng điều trị bằng thuốc. Bệnh nhân được điều trị bằng samarium cần ít hoặc không cần thuốc giảm đau và tiết kiệm chi phí hơn. ⁴⁰⁰ Trong đau xương do u tủy đa ổ hoặc tổn thương di căn ly giải hỗn hợp, ¹⁵³Sm-EDTMP và ¹⁷⁷Lu-EDTMP cho thấy ái lực cao đối với các tổn thương. Khi được đo bằng Hệ thống đánh giá triệu chứng Edmonton, trạng thái hiệu suất ECOG và thang đánh giá số, ¹⁵³Sm-EDTMP và ¹⁷⁷Lu-EDTMP đã được chứng minh là thuốc phóng xạ an toàn và hiệu quả để giảm đau ung thư do tổn thương di căn có u tủy hoặc đặc điểm ly giải hỗn hợp. ⁴⁰¹ ·

EBRT tăng tiên lượng và giảm SRE ở bệnh nhân di căn xương không có triệu chứng. Thử nghiệm giai đoạn II do Gillespie và cộng sự thực hiện đã chứng minh hiệu quả của EBRT trong việc giảm nguy cơ SRE và nhập viện, đồng thời cải thiện hệ điều hành ở những bệnh nhân có nguy cơ cao, di căn xương không có triệu chứng. ³²¹ EBRT được công nhận là phương pháp điều trị tiêu chuẩn để giảm đau liên quan đến di căn xương có triệu chứng, cung cấp một phương pháp tiếp cận hiệu quả và được áp dụng phổ biến. ^Khi xây dựng kế hoạch điều trị, điều cần thiết là phải xem xét hoàn cảnh và đặc điểm riêng của mỗi bệnh nhân. Nghiên cứu và thử nghiệm sâu hơn phải xác nhận kết quả điều trị và cung cấp thêm hướng dẫn cho thực hành lâm sàng.

Nhắm mục tiêu di căn não

Xạ trị toàn não (WBRT), can thiệp phẫu thuật và xạ phẫu lập thể là những lựa chọn ưu tiên để điều trị di căn não tại chỗ. ⁴⁰² Một đánh giá về các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng can thiệp phẫu thuật có thể trì hoãn hiệu quả sự tái phát ở một số bệnh nhân di căn não và do đó cải thiện tỷ lệ sống sót trung bình của họ. ^403.404 Sự kết hợp giữa phẫu thuật và WBRT đã được chứng minh là kéo dài đáng kể thời gian tái phát và cải thiện đáng kể tỷ lệ sống sót trung bình, do đó dựa trên lợi ích của WBRT đơn thuần. ^405.406

Ngoài các liệu pháp khu trú, các phương pháp điều trị toàn thân như hóa trị và liệu pháp nhắm mục tiêu cũng rất quan trọng trong việc kiểm soát di căn não. Tuy nhiên, hóa trị liệu gây độc tế bào truyền thống đã thể hiện hiệu quả hạn chế trong điều trị di căn não do BBB. ⁴⁰⁷ Các liệu pháp nhắm mục tiêu được thiết kế để nhắm mục tiêu vào các đột biến cụ thể trong ung thư phổi, ung thư vú và khối u ác tính đã nổi lên như những công cụ quan trọng trong điều trị di căn não.

TKI, chẳng hạn như erlotinib, gefitinib và osimertinib, nhắm mục tiêu vào đột biến EGFR trong di căn não NSCLC, đã chứng minh tỷ lệ đáp ứng vượt quá 50%, kéo dài thời gian sống trung bình một cách hiệu quả. ^408.409.410 Trong các trường hợp di căn não liên quan đến sắp xếp lại ALK trong NSCLC, alectinib, ceritinib và brigatinib, cho thấy sự xâm nhập hiệu quả của BBB, cho thấy hứa hẹn và cần được nghiên cứu thêm. ^411.412.413

Trong số những bệnh nhân ung thư vú và di căn não, những người có tình trạng HER2 dương tính có nhiều khả năng có tỷ lệ liên quan đến não cao hơn. Các liệu pháp nhắm mục tiêu phù hợp với các phân nhóm phân tử của ung thư vú nguyên phát đã được phát triển. Trong di căn não dương tính với HER2, một loạt các thuốc chống HER2 đã là đối tượng của nghiên cứu lâm sàng, bao gồm kháng thể đơn dòng (ví dụ: trastuzumab và pertuzumab), liên hợp kháng thể-thuốc (ví dụ: T-DM1) và TKI phân tử nhỏ (ví dụ: lapatinib, neratinib, tucatinib và pyrotinib). ⁴¹⁴ Thử nghiệm tiền lâm sàng đã chứng minh hoạt tính hạn chế của lapatinib như một tác nhân duy nhất nhưng cho thấy hiệu suất tốt khi kết hợp với capecitabine, đạt tỷ lệ đáp ứng trên 65% ở bệnh nhân chưa xạ trị và 20% ở bệnh nhân kháng phóng xạ. ^415.416.417 Trong một nghiên cứu giai đoạn 3 liên quan đến 991 bệnh nhân đã trải qua điều trị di căn não dương tính với HER2, trastuzumab đã chứng minh hiệu quả và kết quả an toàn vượt trội so với capecitabine kết hợp với lapatinib. ²⁸⁸ Sự kết hợp của các chất ức chế nhắm mục tiêu HER2 với hóa trị liệu gây độc tế bào đã chứng minh một số hiệu quả trong các thử nghiệm lâm sàng; tuy nhiên, những lo ngại đã được nêu ra liên quan đến sự không ổn định của phản ứng và tần suất của các tác dụng phụ. Do đó, phải nỗ lực hơn nữa để tối ưu hóa hiệu quả và giảm độc tính. ⁴¹⁸

Ở những bệnh nhân bị ung thư hắc tố và di căn não, đột biến trong BRAF và NRAS cho thấy tiềm năng của các phương pháp điều trị nhắm mục tiêu. ⁴¹⁹ Các nghiên cứu lâm sàng ban đầu đã chứng minh hiệu quả và khả năng dung nạp của dabrafenib và trametinib ở bệnh nhân di căn não đột biến BRAF, với khoảng một phần ba số bệnh nhân bị khối u ác tính không thể cắt bỏ hoặc di căn có lợi ích lâu dài. ^420.421 Hơn nữa, thuốc ức chế MEK đã được kết hợp với thuốc ức chế BRAF, bao gồm encorafenib kết hợp với binimetinib và vemurafenib kết hợp với cobimetinib, và đã chứng minh các đáp ứng lâm sàng hiệu quả. ^422.423

Targeting liver metastasis

Despite advancements in chemotherapy that have led to improved survival rates, only 10–20% of patients with liver metastasis are eligible for resection. Radical surgery remains the standard treatment for this patient population.⁴²⁴ The feasibility of liver resection is clinically assessed based on patient tolerance, extent of the tumor, and residual liver function, often with systemic chemotherapy. This enables some patients to develop resectable tumors following the initial drug therapy.^425,426 Surgical resection has been demonstrated to confer substantial survival benefits, with 5-year OS rates ranging from 20 to 50%.^427,428 Conversely, the role of radiotherapy in the management of liver tumors is limited by concerns regarding local control and toxicity.⁴²⁹ SBRT is a precise and effective means of delivering high-dose radiation to liver metastasis. This approach effectively induces DNA damage and fragmentation, resulting in excellent local control with minimal side effects.⁴²⁹

It is estimated that over 50% of patients diagnosed with CRC will eventually develop metastasis, with the liver being the most common site of recurrence.⁴³⁰ In addition to downstaging tumors and converting unresectable to resectable cases,⁴³¹ the use of 5-FU and leucovorin significantly enhances the median survival of patients with liver metastasis.⁴³² The combination of irinotecan, fluorouracil, and leucovorin significantly prolongs PFS, improve response rates and extend OS.⁴³³ Moreover, the incorporation of oxaliplatin into fluoropyrimidine regimens markedly enhanced pathological complete response rates and reduced perioperative metastasis.⁴³⁴

Thuốc chống tạo mạch thường được sử dụng trong liệu pháp nhắm mục tiêu di căn gan, thường kết hợp với hóa trị, để tăng cường hiệu quả. Việc kết hợp bevacizumab vào hóa trị liệu đầu tay cho CRC di căn làm tăng đáng kể PFS trung bình từ 8,0 lên 9,4 tháng. ⁴³⁵ Hơn nữa, cetuximab, khi kết hợp với các thuốc khác, được dung nạp tốt, giảm nguy cơ tiến triển bệnh và tăng đáng kể tỷ lệ đáp ứng tổng thể (61% so với 37%) so với fluorouracil/leucovorin kết hợp với oxaliplatin. ⁴³⁶

Ngoài các liệu pháp chống tạo mạch, liệu pháp miễn dịch đã nổi lên như một lựa chọn điều trị đầy hứa hẹn. Ở những bệnh nhân bị CRC và di căn gan, đáp ứng với việc phong tỏa điểm kiểm soát miễn dịch phụ thuộc vào tình trạng bất ổn định vi vệ tinh DNA (MSI) hoặc sửa chữa không phù hợp. ^437.438 Ở những bệnh nhân có MSI (MSI-H) cao hoặc thiếu sửa chữa không khớp, nivolumab, một chất ức chế PD-1, đạt được tỷ lệ đáp ứng khách quan là 31,1%. Điều này thể hiện các phản ứng bền vững và kiểm soát bệnh tật và có thể đại diện cho một mô hình điều trị mới cho những bệnh nhân này. ⁴³⁹ Chất ức chế PD-L1 atezolizumab, khi được sử dụng kết hợp với fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, irinotecan và bevacizumab, đã được chứng minh là an toàn và hiệu quả trong việc cải thiện PFS. ⁴⁴⁰

Nhắm mục tiêu di căn phổi

Việc điều trị di căn phổi đòi hỏi một phương pháp tiếp cận nhiều mặt bao gồm các phương thức điều trị phẫu thuật, hóa học, radiotherapeutic, trị liệu miễn dịch và nhắm mục tiêu, được điều chỉnh cho phù hợp với giai đoạn và đặc điểm của khối u. ¹⁸⁹ Cụ thể, các thủ thuật phẫu thuật và xạ trị chủ yếu được sử dụng để điều trị các tổn thương di căn hạn chế, trong khi hóa trị, liệu pháp miễn dịch và liệu pháp nhắm mục tiêu hiệu quả hơn trong việc giải quyết di căn toàn thân lan rộng. Tuy nhiên, hóa trị liệu có liên quan đến các tác dụng phụ đáng kể và một số thuốc, bao gồm paclitaxel⁴⁴¹ và ^{gemcitabine,442} có thể vô tình góp phần vào sự phát triển di căn phổi, đòi hỏi các bác sĩ lâm sàng phải thận trọng. Do đó, liệu pháp nhắm mục tiêu và liệu pháp miễn dịch, mang lại độ chính xác đáng kể và giảm độc tính, đã nổi lên như những con đường nghiên cứu đầy hứa hẹn để kiểm soát di căn phổi.

Biểu hiện gen bất thường là động lực chính của sự tiến triển của khối u, kháng điều trị và di căn phổi. ⁴⁴³ Đáng chú ý, những gen rối loạn điều hòa này cũng đại diện cho các mục tiêu điều trị mới. Di căn phổi là một hiện tượng phổ biến trong TNBC và gen đáp ứng với protein bổ sung 32 (RGCC) đã được xác định là động lực chính của di căn phổi TNBC. Điều này đạt được thông qua việc tăng cường hoạt động kinase PLK1, thúc đẩy quá trình phosphoryl hóa AMPKα2 và tín hiệu xuôi dòng tiếp theo. Đáng chú ý, sự kết hợp giữa nhắm mục tiêu RGCC với paclitaxel / carboplatin ức chế hiệu quả di căn phổi TNBC ở chuột, cho thấy tiềm năng của RGCC như một mục tiêu cho các chiến lược điều trị. ⁴⁴⁴ ·

Trong ECM, biểu hiện bất thường của collagen loại X (COL10A1) trong TNBC có thể kích hoạt con đường PI3K/AKT, kích thích hình thành mạch liên quan đến khối u và thúc đẩy sự phát triển TNBC và di căn phổi. ^445.446 Do đó, việc giảm điều chỉnh COL10A1 thể hiện một chiến lược điều trị tiềm năng. Tirapazamine, một chất ức chế pan-PI3K, ức chế sự phát triển của di căn phổi trong TNBC bằng cách nhắm mục tiêu vào các phức hợp PI3K / Akt / mTOR 1 và 2 (mTORC1 / 2), làm giảm sự biểu hiện của các protein liên quan đến EMT. ⁴⁴⁷ Tương tự, isoflavone ononin có nguồn gốc thực vật đã được chứng minh là ức chế sự biểu hiện của các dấu hiệu EMT và metalloproteinase ma trận, do đó đảo ngược quá trình EMT và làm giảm sự phát triển của các khối u TNBC và sự hình thành di căn phổi. ⁴⁴⁸

Nhắm mục tiêu vào các tế bào khối u nguyên phát có thể gián tiếp giảm thiểu sự tiến triển của di căn phổi. Để ngăn chặn di căn phổi ung thư biểu mô mũi họng (NPC), các chiến lược bao gồm hạ gục giống như chuyển vị hạt nhân thụ thể aryl hydrocarbon 2 (ARNTL2) hoặc nhắm mục tiêu vào trục viêm PLUNC-NLRP3 để thúc đẩy quá trình phổ biến và thoái hóa NLRP3, cũng như ức chế con đường AMOTL2 / LAT / YAP, làm giảm sự di chuyển và xâm lấn của tế bào NPC. ^449.450 Trong di căn phổi do sụn sụn, nicotinamide phosphoribosyltransferase thúc đẩy sản xuất lysyl oxidase (LOX) thông qua tín hiệu c-Src và Akt, do đó tăng cường sự di chuyển và xâm lấn tế bào sụn phụ thuộc vào LOX. ⁴⁵¹ Trong một nghiên cứu của Wang và cộng sự, sự ức chế con đường c-MYC / Nrf2 đã cản trở sự di chuyển và xâm lấn của các tế bào CRC, do đó ngăn chặn di căn phổi. ⁴⁵² Trong bối cảnh di căn phổi do u xương xương, vòng phản hồi tín hiệu SDC4-TGF-β và con đường Wnt/β-catenin đại diện cho những con đường đầy hứa hẹn để can thiệp điều trị. ^453.454 Hơn nữa, yếu tố tăng trưởng thần kinh (NGF) điều chỉnh tăng matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) thông qua con đường MEK / ERK, do đó tăng cường sự di chuyển và xâm lấn tế bào u xương. ⁴⁵⁵ Larorectinib, một chất ức chế kinase thụ thể tropomyosin, đã được chứng minh là ức chế mạnh tác dụng của NGF đối với di căn phổi, do đó nổi lên như một ứng cử viên điều trị tiềm năng cho di căn phổi do u xương xương. ⁴⁵⁵

Nhắm mục tiêu di căn bạch huyết

Di căn hạch bạch huyết (LNM) là một đặc điểm phổ biến của hầu hết các khối u ác tính rắn và đóng vai trò là cơ sở quan trọng cho giai đoạn và tiên lượng bệnh. Hơn nữa, sự xâm nhập của các tế bào khối u trong các hạch bạch huyết dẫn đến khả năng dung nạp miễn dịch của khối u, tạo điều kiện thuận lợi cho di căn xa và tiến triển bệnh. ^Do đó, giải quyết LNM có ý nghĩa tối quan trọng để nâng cao tiên lượng của bệnh nhân ung thư.

Trong bối cảnh LNM, bóc tách hạch bạch huyết có hai chức năng chính. Đầu tiên, nó ngăn ngừa tái phát bằng cách loại bỏ các tổn thương khối u trong các hạch bạch huyết dẫn lưu khối u (tdln). Thứ hai, nó cung cấp thông tin chính xác cho việc lập giai đoạn, chẩn đoán, điều trị và dự đoán tiên lượng của bệnh nhân ung thư. ^265.456 Những tác động này ảnh hưởng tích cực đến sự tái phát, di căn và sống sót của khối u. Xạ trị, một phương thức điều trị quan trọng cho các khối u di căn thấp, đã mang lại lợi ích rõ rệt cho bệnh nhân LNM. Một nghiên cứu thuần tập lớn của Cavano và cộng sự đã chứng minh rằng 90% bệnh nhân mắc LNM đã trải qua SBRT một cách an toàn và dung nạp tốt, dẫn đến tỷ lệ kiểm soát và sống sót tại chỗ cao. ⁴⁵⁷ Trong số những bệnh nhân bị ung thư biểu mô mũi họng và LNM mang tai, những người được xạ trị điều chỉnh cường độ đến các hạch bạch huyết mang tai cho thấy kết quả sống sót vượt trội so với những người có hạch bạch huyết mang tai được bảo tồn. ^Tuy nhiên, bệnh nhân ung thư đang điều trị miễn dịch nên thận trọng khi dự tính can thiệp phẫu thuật hoặc xạ trị, vì cắt bỏ hạch bạch huyết có khả năng phá vỡ cấu trúc và chức năng miễn dịch của vật chủ, do đó làm suy giảm phản ứng miễn dịch chống khối u và có khả năng làm cho liệu pháp miễn dịch không hiệu quả. ^459.460 Hơn nữa, các phương pháp điều trị tại chỗ như phẫu thuật và xạ trị thường không đủ để giải quyết LNM tiềm ẩn. Do đó, bắt buộc phải điều tra tiềm năng của liệu pháp điều trị miễn dịch hoặc nhắm mục tiêu cho các hạch bạch huyết để kiểm soát LNM hiệu quả hơn.

Hình thành mạch bạch huyết đóng một vai trò quan trọng trong việc tạo điều kiện cho sự lan tỏa tế bào khối u đến các hạch bạch ^huyết,265 khiến nó trở thành một chiến lược điều trị đầy hứa hẹn cho LNM. Thụ thể C kinase 1 được kích hoạt đã được chứng minh là thúc đẩy quá trình hình thành bạch huyết trong cơ thể thông qua các cơ chế phụ thuộc vào galectin-1⁴⁶¹ và kích hoạt con đường truyền tín hiệu AKT / mTOR glycolytic. ^Do đó, điều này tạo điều kiện thuận lợi cho sự phát triển của ung thư cổ tử cung LNM. Ngoài ra, nhắm mục tiêu các enzym liên quan đến các con đường chuyển hóa lipid cụ thể đại diện cho một con đường đầy hứa hẹn để phát triển các chiến lược điều trị mới để điều trị ung thư cổ tử cung LNM. ⁴⁶³ Trong một nghiên cứu gần đây, Mei và cộng sự đã chứng minh rằng 7-dehydrocholesterol reductase (DHCR7) đóng một vai trò quan trọng trong việc thúc đẩy LNM bằng cách kích hoạt con đường tín hiệu KANK4 / PI3K / AKT và tăng cường bài tiết VEGF-C. Những phát hiện này xác nhận thêm rằng DHCR7 là một mục tiêu điều trị tiềm năng mới. ⁴⁶⁴ Sterol O-acyltransferase 1 (SOAT1), được biểu hiện quá mức trong ung thư dạ dày, thúc đẩy tổng hợp lipid, gây ra hình thành bạch huyết và thúc đẩy ung thư dạ dày LNM bằng cách điều chỉnh tăng biểu hiện VEGF-C. Do đó, SOAT1 có thể đóng vai trò như một mục tiêu điều trị tiềm năng. ⁴⁶⁵ Các RNA không mã hóa cụ thể có thể xuất hiện như những mục tiêu tiềm năng để ức chế quá trình hình thành bạch huyết, điều này có thể chứng minh là một chiến lược hiệu quả để phòng ngừa và điều trị LNM. Các MicroRNA như miR-182-5p, miR-431-5p và RNA tròn NFIB1 và VESTAR, có thể ức chế sự hình thành bạch huyết khối u bằng cách điều chỉnh biểu hiện VEGF. ^{466.467.468.469}

Việc ức chế di căn bạch huyết có thể đạt được bằng cách nhắm mục tiêu trực tiếp vào các tế bào ung thư. Trong ung thư biểu mô tế bào vảy đầu và cổ, sự im lặng của biểu hiện protein liên kết RING1 và YY1⁴⁷⁰ và kích hoạt trục tín hiệu Wnt / β-catenin / Slug⁴⁷¹ góp phần vào sự xâm lấn và di chuyển của tế bào ung thư. Trong ung thư thanh quản, sự im lặng của HOXC6 ức chế EMT, khả năng tồn tại, di chuyển và xâm lấn của các tế bào ung thư thanh quản, do đó ức chế LNM ung thư thanh quản. ⁴⁷² Li và cộng sự đã chứng minh rằng MEOX1 thúc đẩy LNM trong ung thư buồng trứng bằng cách điều chỉnh nhiều quá trình sinh học, bao gồm tăng sinh, EMT, hình thành bạch huyết và tái tạo ECM. Những phát hiện này cho thấy MEOX1 có thể đóng vai trò là một dấu ấn sinh học tiềm năng để chẩn đoán và điều trị ung thư buồng trứng LNM. ⁴⁷³ Trong ung thư dạ dày, RPRD1B thúc đẩy sự hấp thu và tổng hợp axit béo, cũng như LNM thông qua việc kích hoạt trục c-Jun / c-Fos / SREBP1. Điều này làm nổi bật RPRD1B như một mục tiêu tiềm năng để điều trị LNM ung thư dạ dày. ⁴⁷⁴

Các chiến lược điều trị nhắm mục tiêu vào di căn khối u thể hiện các con đường sáng tạo trên nhiều lớp và kích thước. Những tiến bộ này bao gồm một loạt các cách tiếp cận, từ các cuộc tấn công chính xác vào các tế bào ung thư di căn đến điều chỉnh phức tạp của TME phức tạp, đỉnh cao là các phương pháp điều trị cá nhân hóa phù hợp với di căn cơ quan cụ thể (Bảng 4). Mỗi tiến bộ minh họa sự hiểu biết sâu sắc về sinh học khối u và cách tiếp cận điều trị chính xác. Với những tiến bộ liên tục trong nghiên cứu cơ bản và công nghệ, các liệu pháp nhắm mục tiêu này sẽ tiếp tục được tinh chỉnh và tích hợp, cung cấp cho bệnh nhân ung thư các phác đồ điều trị hiệu quả hơn, an toàn hơn và phù hợp hơn. Tóm lại, sự tiến triển này hứa hẹn sẽ kéo dài đáng kể tỷ lệ sống sót của bệnh nhân và nâng cao QOL.

Sự tiến bộ nhanh chóng của khoa học và công nghệ đã tạo điều kiện thuận lợi cho việc áp dụng nhiều công nghệ mới nổi trong nghiên cứu và điều trị di căn khối u. Các phương pháp tiên tiến này nâng cao hiệu quả điều trị, giảm thiểu tác dụng phụ và đưa ra các giải pháp cá nhân hóa và chính xác cho sự phức tạp của ung thư di căn (Bảng 5). Tiến bộ này mang lại hy vọng và tiềm năng mới cho việc điều trị di căn khối u.

Công nghệ nano và vật liệu nano

Trong những năm gần đây, việc ứng dụng công nghệ nano trong y học, đặc biệt là trong điều trị di căn khối u, đã thu hút sự chú ý đáng kể. Vật liệu nano, với các đặc tính và khả năng đặc biệt của chúng, đưa ra những con đường mới để phát hiện sớm, chẩn đoán và điều trị di căn khối u. Vật liệu nano có thể được sử dụng làm chất cản quang để nâng cao độ phân giải và độ nhạy của kỹ thuật hình ảnh, do đó cải thiện độ chính xác của việc phát hiện di căn khối u. ^475.476 Hệ thống phân phối thuốc nhắm mục tiêu dựa trên vật liệu nano sử dụng các hạt nano biến đổi bề mặt để liên kết có chọn lọc với các tế bào khối u, tạo điều kiện giải phóng thuốc chính xác và nâng cao hiệu quả. ^477.478 Cách tiếp cận này giải quyết những hạn chế của các phương pháp điều trị truyền thống, bao gồm tính chọn lọc kém và độc tính cao. Vật liệu nano có tiềm năng xây dựng một nền tảng chẩn đoán và điều trị tích hợp, từ đó đồng bộ hóa chẩn đoán và điều trị bệnh, đồng thời nâng cao hiệu quả y tế và hiệu quả điều trị. ^479.480 Việc ứng dụng công nghệ nano đã thúc đẩy nghiên cứu rõ rệt về sự tương tác phức tạp giữa TME, trao đổi chất và các can thiệp điều trị, do đó tạo điều kiện cho sự phát triển của các chiến lược điều trị sáng tạo. Một số vật liệu nano có thể giải phóng thuốc chống khối u để đáp ứng với các điều kiện cụ thể như pH, nhiệt độ và hoạt động của enzyme trong TME. ^481.482.483 Hơn nữa, vật liệu nano có khả năng cản trở sự xâm lấn và di căn của tế bào khối u bằng cách ảnh hưởng đến sự kết dính của tế bào và tái tạo ma trận, trong số các cơ chế khác. ^484.485.486 Hơn nữa, vật liệu nano có thể được kết hợp với các chiến lược điều trị như liệu pháp miễn dịch và xạ trị để tạo điều kiện cho hiệu quả của liệu pháp kết hợp. ^{480.487.488.489} Các vật liệu và kỹ thuật nano mới đã dẫn đến kỳ vọng rằng công nghệ nano sẽ tạo điều kiện cho những tiến bộ chuyển đổi trong điều trị ung thư. Tuy nhiên, bắt buộc phải nhấn mạnh sự an toàn sinh học, tác dụng lâu dài và tác dụng phụ tiềm ẩn của vật liệu nano. ⁴⁹⁰

Công nghệ chỉnh sửa gen

Công nghệ chỉnh sửa gen, đặc biệt là CRISPR / Cas9, đã nâng cao đáng kể nghiên cứu khoa học đời sống, mang lại hứa hẹn to lớn cho việc thúc đẩy y học khối u chính xác. ^491.492.493 Trong bối cảnh di căn khối u, chỉnh sửa gen có khả năng ức chế sự phát triển và di căn của khối u bằng cách loại bỏ hoặc sửa chữa các gen ung thư và gen đột biến. ^494.495.496 Hơn nữa, chỉnh sửa gen có thể xác định và mô tả các gen liên quan đến di căn khối u, có thể cung cấp các mục tiêu điều trị tiềm năng cho các phương pháp điều trị chống di căn khối u. ^497.498 Hơn nữa, chỉnh sửa gen tạo điều kiện thuận lợi cho việc xác định các gen chịu trách nhiệm cho kháng thuốc khối u, do đó cung cấp các mục tiêu tiềm năng để giải quyết thách thức đáng kể này trong điều trị ung thư. ^499.500 Hơn nữa, nó có thể thay đổi sự biểu hiện của các tế bào hoặc phân tử trong TME, do đó ức chế sự xâm lấn và di căn của khối u. ^501.502.503 Ngoài việc chỉnh sửa gen trực tiếp, việc áp dụng vật liệu sinh học nano và các chiến lược phân phối đáp ứng kích thích cung cấp các phương pháp tiếp cận sáng tạo để nâng cao hiệu quả chỉnh sửa gen và kiểm soát chính xác việc giải ^{phóng,504,505} do đó giảm thiểu độc tính và tác dụng phụ. Tuy nhiên, công nghệ chỉnh sửa gen vẫn phải đối mặt với những thách thức đáng kể, bao gồm đảm bảo tính đặc hiệu và an toàn, tránh các tác động ngoài mục tiêu, và giải quyết các mối quan tâm về đạo đức và pháp lý. ^506.507

Vắc-xin ung thư

Vắc-xin ung thư, kích thích phản ứng miễn dịch chống khối u hiệu quả bằng cách kích hoạt hệ thống miễn dịch và tế bào miễn dịch, có khả năng ức chế sự phát triển và di căn của khối u. ⁵⁰⁸ Các loại vắc-xin này có thể được phân thành hai loại chính: vắc-xin dự phòng và vắc-xin điều trị. Ngoài ra, chúng có thể được phân biệt thêm dựa trên thành phần hoặc chất mang của chúng, bao gồm vắc-xin khối u toàn bào, ⁵⁰⁹ vắc-xin kháng nguyên khối u, ⁵¹⁰ vắc-xin peptide, ⁵¹¹ vắc-xin RNA, ⁵¹² vắc-xin DNA, ⁵¹³ vắc-xin tế bào đuôi gai, ^514.515 vắc-xin nano, ⁵¹⁶ vắc-xin tại chỗ, ^517.518 và vắc-xin nano vi khuẩn. ⁵¹⁹ Sự tích hợp của công nghệ nano, ^520.521 vật liệu sinh học, ⁵²² và công nghệ chỉnh sửa gen, ⁵²³ trong số các kỹ thuật khác, có khả năng giảm hơn nữa tác dụng ngoài mục tiêu và tăng cường phản ứng miễn dịch chống khối u, do đó mở rộng phạm vi điều trị di căn khối u. Vắc-xin ung thư có thể tạo điều kiện thuận lợi cho sự kết hợp các kháng nguyên trong các hạch bạch huyết, do đó tăng cường trình bày kháng nguyên và bắt đầu phản ứng miễn dịch chống khối u hiệu quả. ^{524.525.526.527} Hơn nữa, vắc-xin ung thư có thể trực tiếp kích hoạt các tế bào miễn dịch, từ đó tạo ra khả năng miễn dịch chống khối u. ⁵²⁸ Hơn nữa, những loại vắc-xin này có thể tăng cường hiệu quả của việc phá hủy tế bào khối u bằng cách điều chỉnh các cơ chế ức chế miễn dịch. ^513.529.530 Việc phát triển vắc-xin dựa trên kháng nguyên tế bào khối u cụ thể từ từng bệnh nhân cho phép phương pháp điều trị cá nhân hóa. ^509.531 Hơn nữa, vắc-xin ung thư với hình ảnh trực quan và theo dõi thời gian thực đang phát triển nhanh chóng, tạo điều kiện cho sự hiểu biết sâu sắc hơn về cơ chế và nguyên tắc của vắc-xin in vivo. Điều này nâng cao hiệu quả của vắc-xin ung thư. ^525.532 Tuy nhiên, vắc-xin ung thư phải đối mặt với một số thách thức, bao gồm trốn tránh miễn dịch của tế bào khối u, tối ưu hóa thiết kế vắc-xin và ức chế miễn dịch của TME.

Trí tuệ nhân tạo

Các công nghệ trí tuệ nhân tạo (AI), bao gồm học máy và mạng nơ-ron nhân tạo, có thể được sử dụng để phân tầng nguy cơ khối u, phát hiện di căn và đáp ứng điều trị. Những công nghệ này đang được phát triển nhanh chóng để điều trị di căn khối u. ^533.534.535 AI có tiềm năng nâng cao đáng kể độ chính xác và hiệu quả chẩn đoán của bác sĩ lâm sàng thông qua sự hỗ trợ phân tích hình ảnh y tế, do đó giảm thời gian chẩn đoán và giảm thiểu nguy cơ bỏ lỡ chẩn đoán. ^536.537 Hơn nữa, AI có thể phân tích dữ liệu sinh học khổng lồ để dự đoán mục tiêu thuốc, từ đó đẩy nhanh quá trình phát triển các loại thuốc mới và giảm chi phí liên quan. ^538.539 Hơn nữa, AI có thể xem xét kỹ lưỡng dữ liệu bộ gen và lâm sàng của bệnh nhân, tạo điều kiện xác định đột biến gen, đánh giá nguy cơ ung thư, phân tầng độ nhạy thuốc, dự đoán đáp ứng điều trị và mô hình tiên lượng, do đó cho phép y học chính xác. ^{540.541.542.543.544.545.546} Sự ra đời của các mô hình ngôn ngữ lớn, chẳng hạn như ChatGPT, được dự đoán sẽ tạo điều kiện thuận lợi cho việc ứng dụng AI tổng quát (GAI) trong một số lĩnh vực quan trọng, bao gồm viết tài liệu lâm sàng và quản lý dữ ^{liệu,547,548,549,550} cũng như hỗ trợ quyết định lâm sàng^551,552 và chăm sóc sức khỏe cá nhân. ^Tuy nhiên, một số thách thức vẫn cần được giải quyết, bao gồm khả năng giải thích AI, thiên vị dữ liệu và bảo vệ quyền riêng tư. ⁵⁵⁴

Tin sinh học

Tin sinh học là một lĩnh vực liên ngành dựa trên kiến thức từ sinh học, khoa học máy tính và toán học để giải quyết các vấn đề sinh học phức tạp. ⁵⁵⁵ Nó đóng một vai trò quan trọng trong nghiên cứu về di căn khối u. Tin sinh học có thể phân tích và giải thích một lượng lớn dữ liệu sinh học, đóng vai trò là nền tảng để khám phá các đặc điểm sinh học, cơ chế di căn và cơ chế điều hòa của di căn khối u. ^556.557.558 Hơn nữa, tin sinh học tạo điều kiện thuận lợi cho việc khám phá và xác định các dấu ấn sinh học tiềm năng để chẩn đoán sớm, theo dõi điều trị và đánh giá tiên lượng di căn khối u. ^559.560 Bằng cách kiểm tra các đặc điểm phân tử của tế bào ung thư, tin sinh học có thể xác định các mục tiêu điều trị mới tiềm năng có thể cung cấp thông tin cho việc thiết kế và tối ưu hóa các loại thuốc chống ung thư mới. ^{561.562.563.564} Hơn nữa, tin sinh học có thể tích hợp dữ liệu bộ gen, phiên mã và protein của bệnh nhân với dữ liệu phản ứng điều trị và hình ảnh y tế. ⁵⁶⁵ Cách tiếp cận tích hợp này cung cấp một tài liệu tham khảo có giá trị để xây dựng các kế hoạch điều trị cá nhân hóa. Tuy nhiên, việc ứng dụng tin sinh học cũng gặp phải những thách thức, bao gồm chất lượng và tính sẵn có của dữ liệu, chú thích thông tin chính xác, tính công bằng và cân nhắc đạo đức. ^566.567.568

Lỗ hổng kiến thức trong việc hiểu về di căn khối u

Sự lan truyền của di căn đặt ra một số câu hỏi quan trọng, đặc biệt là liên quan đến thời gian của quá trình này. Người ta cho rằng sự lan tỏa có thể bắt đầu trong giai đoạn đầu của sự tiến triển của khối u, với sự hình thành PMN không có triệu chứng xảy ra ở giai đoạn này. Giai đoạn sớm và thường không thể phát hiện này đặt ra những thách thức cho chẩn đoán lâm sàng và can thiệp sớm, do đó làm phức tạp các nghiên cứu về PMN trong mẫu bệnh nhân ở người. Do đó, rất khó để hiểu những tiến bộ trong kiến thức của chúng ta về PMN có thể chuyển thành lợi ích lâm sàng cho điều trị ung thư như thế nào.

Các phân tích bộ gen gần đây và các thí nghiệm truy tìm dòng dõi đã tiết lộ rằng nhiều di căn tiến hóa thông qua con đường di căn đến di căn. ^{68.569.570.571.572.573} Trong di căn xương, Zhang và cộng sự phát hiện ra rằng các khối u di căn đến xương tăng cường khả năng thân và di căn của chúng thông qua các biến đổi biểu sinh. ^Tuy nhiên, các nghiên cứu toàn diện so sánh các thay đổi phiên mã, biểu sinh và di truyền giữa các tế bào khối u từ di căn nguyên phát và thứ phát vẫn còn thiếu. Hạn chế này phát sinh do các phương pháp hiện tại không thể phân biệt đáng tin cậy nguồn gốc tế bào của CTC, cho dù từ các hoạt động phẫu thuật trong quá trình tiêm dòng tế bào, di căn nguyên phát hoặc di căn tiến triển hơn nữa.

Hiện tượng vận động cơ quan di căn, cùng với việc quan sát di căn từ di căn sang di căn, chỉ ra rằng sự tiến triển của khối u xảy ra cùng với sự tiến hóa của mô vật chủ. Một loại ung thư duy nhất có thể di căn sang các mô khác nhau, trong khi các loại ung thư khác nhau có thể di căn đến cùng một cơ quan. Tuy nhiên, có rất ít nghiên cứu toàn diện so sánh các hệ sinh thái di căn trên các mô khác nhau từ cùng một loại ung thư hoặc các loại ung thư khác nhau di căn sang cùng một cơ quan. Một số nhóm nghiên cứu đã xác định được khoảng cách kiến thức này và tập trung vào việc mô tả sự đồng tiến hóa giữa khối u và vật chủ. Ví dụ, Xu và cộng sự đã phân tích toàn diện TME di căn ung thư phổi ở các cơ quan khác nhau, bao gồm xương, gan và não. ^Tương tự, Liu và cộng sự đã kiểm tra các nguyên mẫu miễn dịch đa dạng của di căn xương do các loại ung thư khác nhau xâm nhập. ^Cả hai nghiên cứu đều sử dụng giải trình tự tế bào đơn, nhấn mạnh sự cần thiết phải phân tích thông lượng cao rộng rãi hơn. Việc lập hồ sơ như vậy có thể nâng cao hiểu biết của chúng ta về tín hiệu tế bào-tế bào và tương tác miễn dịch-khối u trong TME di căn, làm sáng tỏ cơ chế hướng nội tạng và cung cấp thông tin cho các phương pháp điều trị di căn tiềm năng. Những nghiên cứu này rất quan trọng để phát triển các biện pháp can thiệp sớm để ngăn ngừa di căn, xác định dấu ấn sinh học cho tiên lượng và điều chỉnh các liệu pháp cá nhân hóa để cải thiện kết quả của bệnh nhân. Sự thiếu hụt sàng lọc thông lượng cao của TME di căn là do một số yếu tố. Việc thiết lập di căn tự phát đặc hiệu của cơ quan trong các mô hình chuột là một thách thức vì thiếu các mô hình lý tưởng giúp loại bỏ ảnh hưởng của các can thiệp phẫu thuật và đáp ứng miễn dịch quá mức đối với các thẻ dòng tế bào. Hơn nữa, các mô hình di căn in vivo vốn rất khó kiểm soát. Thu thập các mẫu nguyên phát và di căn phù hợp từ bệnh nhân là một thách thức đáng kể, đặc biệt là với tính chất xâm lấn của các thủ tục liên quan và sự cần thiết phải phối hợp giữa các hệ thống chăm sóc sức khỏe đa dạng. Hơn nữa, bệnh nhân trải qua các thủ thuật phẫu thuật thường gây ra các hiệu ứng hàng loạt đáng kể, điều này có thể làm phức tạp việc phân tích và giải thích dữ liệu.

Kỹ thuật giải trình tự tế bào đơn đã được sử dụng rộng rãi trong các nghiên cứu về TME. Tuy nhiên, di căn khối u là động, với động học tế bào và phân tử đáng kể không ngừng phát triển. Các mẫu hồ sơ từ một thời điểm cụ thể chỉ cung cấp một phần đại diện của toàn bộ quá trình di căn. Mặc dù có sẵn các công cụ phân tích phức tạp, chẳng hạn như một mắt 3^{577,578,579,580} và vận tốc RNA,581,582 tạo điều kiện cho việc ước tính sự chuyển đổi trạng thái tế bào ở độ phân giải cao trong các điều kiện thí nghiệm, những kỹ thuật này vẫn không đủ để nắm bắt đầy đủ quỹ đạo dòng dõi thực tế. Độ chính xác của suy luận quỹ đạo là một thách thức để đánh giá, do các sự kiện lập trình lại rộng rãi xảy ra trong TME. Hơn nữa, tiền xử lý dữ liệu của bộ dữ liệu đơn tế bào có khả năng loại bỏ các quần thể tế bào hiếm, điều này có thể dẫn đến các phân tích bị sai lệch bởi các quần thể tế bào trội.

Những trở ngại của di căn ung thư trong các thử nghiệm lâm sàng

Thử nghiệm lâm sàng là một thành phần không thể thiếu trong quá trình thu thập bằng chứng điều trị chất lượng cao và đánh giá hiệu quả và an toàn của các loại thuốc chưa được liệt kê. Chúng đóng vai trò quan trọng trong việc đẩy nhanh sự phát triển của các loại thuốc di căn chống khối u, từ đó đáp ứng nhu cầu của bệnh nhân ung thư. ^Tuy nhiên, các thử nghiệm lâm sàng phải đối mặt với vô số thách thức cản trở việc thu thập bằng chứng y tế vượt trội và ảnh hưởng sâu sắc đến chẩn đoán và điều trị di căn khối u.

Thiết kế thử nghiệm

Các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng vẫn là tiêu chuẩn vàng để đánh giá phác đồ điều trị và hiệu quả trong di căn khối u, cung cấp bằng chứng mạnh mẽ để phát triển các phác đồ điều trị lâm sàng. ^584.585.586 Các chiến lược điều trị khối u đặc hiệu cho cơ quan đã mang lại kết quả điều trị đáng chú ý ở nhiều loại khối u. Thành công này đã thúc đẩy thiết kế nhiều thử nghiệm lâm sàng dựa trên các khối u nguyên phát để đạt được hiệu quả tối ưu. Tuy nhiên, các khối u di căn thường thể hiện sự phức tạp hơn so với các khối u nguyên phát, khiến phác đồ điều trị dựa trên khối u nguyên phát không hiệu quả trong bối cảnh bệnh di căn. ^380.587 Các phác đồ điều trị đặc biệt phù hợp với các đặc điểm của di căn đã cho thấy kết quả thuận lợi. ³⁸⁷ Một ví dụ như vậy là việc sử dụng các chất điều chỉnh xương để điều trị di căn xương. Hơn nữa, trước những khó khăn gặp phải khi cố gắng đạt được hiệu quả điều trị tối ưu với phương pháp điều trị đơn lẻ, liệu pháp kết hợp ngày càng trở thành trọng tâm chính của điều trị di căn khối u. ⁵⁸⁸ Do đó, các thử nghiệm lâm sàng được thiết kế tốt nhắm vào các đặc điểm đặc biệt của di căn khối u nên được tiến hành để nâng cao hiệu quả ở bệnh nhân di căn khối u và thu được bằng chứng y tế dựa trên bằng chứng chất lượng cao.

Sự không đồng nhất của khối u

Bản chất không đồng nhất của các khối u là hậu quả của áp lực chọn lọc do TME gây ra. Các tế bào khối u nguyên phát và tế bào di căn ở xa thể hiện các quá trình trao đổi chất khác biệt, phản ứng miễn dịch, tốc độ tăng trưởng và các đặc điểm khác góp phần chung vào sự không đồng nhất của khối u. ⁵⁸⁹ Hiện tượng này là một chỉ số quan trọng về sự tiến triển của ung thư. ^590.591 Sự không đồng nhất của khối u làm tăng tính xâm lấn của tế bào ung thư và thúc đẩy khả năng kháng thuốc, đây là một yếu tố quan trọng trong sự phát triển của kháng thuốc. ^{589.592.593.594} Liệu pháp nhắm mục tiêu đại diện cho một chiến lược để giải quyết tình trạng kháng thuốc trong tế bào ung thư; tuy nhiên, nó cũng dễ bị kháng thuốc. ^{379.380.587.595.596} Kết quả của các thử nghiệm lâm sàng đã tiết lộ sự khác biệt đáng chú ý về hiệu quả của phác đồ điều trị khi dùng cho các phân nhóm bệnh nhân có hồ sơ di truyền khác nhau. ^585.593 Điều này chỉ ra rằng một lý do quan trọng cho sự thất bại của liệu pháp nhắm mục tiêu đối với di căn khối u có thể là do liệu pháp nhắm mục tiêu dựa trên biểu hiện gen đặc biệt của khối u nguyên phát hơn là tế bào ung thư di căn. ^597.598 Do đó, khi tiến hành các thử nghiệm lâm sàng về điều trị di căn khối u, các nhà nghiên cứu bắt buộc phải xem xét tính không đồng nhất của khối u và sử dụng các phương pháp dựa trên dấu ấn sinh học để xác định các nhóm nhỏ bệnh nhân đáp ứng với dược phẩm nhắm mục tiêu, từ đó tối ưu hóa kết quả điều trị. ⁵⁹⁹

Các yếu tố phi thử nghiệm

Trong bối cảnh thử nghiệm lâm sàng, các nhà điều tra phải xem xét vô số yếu tố phi thử nghiệm, bao gồm thành phần của nhóm nghiên cứu, sự sẵn có của nguồn lực bệnh nhân, hạn chế tài chính, khả năng tiếp cận thiết bị và các quy định đạo đức hiện hành. Nếu những yếu tố này không được quản lý hiệu quả, chúng có thể cản trở việc tiến hành tiêu chuẩn của các thử nghiệm lâm sàng. Sự sẵn có của các nguồn lực bệnh nhân là điều kiện tiên quyết cho nghiên cứu lâm sàng. Việc thực hiện thành công các thử nghiệm lâm sàng phụ thuộc vào việc ghi danh bệnh nhân đủ điều kiện và đạt được kích thước và quy mô mẫu cụ thể. ^{600.601.602.603} Hơn nữa, chi phí tài chính đáng kể liên quan đến việc tiến hành các thử nghiệm này là một yếu tố quan trọng. ^Một số lượng đáng kể các thử nghiệm lâm sàng đòi hỏi cơ sở hạ tầng tốn kém để tạo điều kiện thuận lợi cho các nghiên cứu của họ. Do đó, khả năng áp dụng kết luận của họ phụ thuộc vào hiệu quả chi phí. ⁶⁰⁵ Các tổ chức và quốc gia khác nhau hợp tác để giảm chi phí và đẩy nhanh việc tuyển dụng bệnh nhân ngày càng trở nên phổ biến. ⁵⁸⁵ Hơn nữa, việc thiếu nhân viên chuyên môn, không đủ thiết bị, thời gian quay vòng kéo dài và sự khác biệt trong các quy định đạo đức có thể cản trở việc tiến hành các thử nghiệm lâm sàng thích hợp. ^601.606 Do đó, các nhà nghiên cứu phải xem xét và quản lý các yếu tố phi thử nghiệm này trong quá trình thiết kế và thực hiện các thử nghiệm lâm sàng để thúc đẩy việc thực hiện các thử nghiệm lâm sàng bình thường, an toàn và có trật tự.

Trong những thập kỷ gần đây, những tiến bộ đáng kể đã được thực hiện trong nghiên cứu di căn khối u, đặc biệt là trong các bệnh ác tính. Các nhà nghiên cứu đã làm sáng tỏ các cơ chế phức tạp và nhấn mạnh vai trò quan trọng của TME như một chất điều chỉnh quan trọng trong quá trình năng động này. Từ sự điều chế phức tạp của các con đường tín hiệu tế bào đến sự tương tác phức tạp trong ECM và động lực học tế bào và phân tử phức tạp trên các cơ quan chủ khác nhau, tất cả đều đã được xác định là yếu tố chính ảnh hưởng đến di căn khối u. Các đặc điểm cụ thể của di căn đa cơ quan, bao gồm phổi, gan, não và xương, cùng với các cơ chế phân tử cơ bản của chúng, đã nâng cao hơn nữa sự hiểu biết toàn diện của chúng ta về bối cảnh di căn khối u. Các thử nghiệm lâm sàng gần đây không chỉ làm sâu sắc hơn sự hiểu biết của chúng ta về mối quan hệ phức tạp giữa di căn khối u, đặc điểm khối u nguyên phát, đáp ứng điều trị và kết quả của bệnh nhân mà còn thúc đẩy sự phát triển và áp dụng các chiến lược đa dạng nhắm vào các con đường tín hiệu cụ thể và các mục tiêu điều trị sáng tạo. Những nỗ lực này đã nâng cao hiệu quả của các can thiệp điều trị và có khả năng kéo dài thời gian sống sót của bệnh nhân và cải thiện QOL. Cần nghiên cứu thêm để hiểu sâu hơn về các cơ chế mà TME ảnh hưởng đến di căn khối u. Cần kiểm tra toàn diện các tương tác phức tạp giữa các khối u và các mô vật chủ, cơ quan, tế bào miễn dịch, mạng lưới mạch máu và các thành phần vi môi trường khác để xác định các mục tiêu điều trị mới và chiến lược can thiệp. Đồng thời, chúng tôi tìm cách có được những hiểu biết sâu sắc ở cấp độ phân tử về toàn bộ quá trình di căn khối u bằng cách áp dụng các công nghệ tin sinh học, bộ gen và proteomics tiên tiến, do đó cho phép theo dõi và can thiệp chính xác hơn trong sự tiến triển của bệnh. Khi dữ liệu tích lũy và công nghệ tiến bộ với tốc độ chưa từng có, tầm nhìn về y học cá nhân hóa ngày càng trở nên hiện thực. Việc thực hiện phác đồ điều trị tùy chỉnh dựa trên hồ sơ di truyền cá nhân, mô hình biểu hiện protein và các dấu ấn sinh học khác sẽ tạo điều kiện phù hợp chính xác hơn với nhu cầu điều trị của bệnh nhân, từ đó nâng cao hiệu quả điều trị đồng thời giảm thiểu tác dụng phụ. Sự thay đổi mô hình trong phương thức điều trị này chắc chắn mang lại hy vọng cho bệnh nhân ung thư, báo trước một kỷ nguyên mới của điều trị khối u. Tóm lại, một nghiên cứu toàn diện và chuyên sâu về di căn khối u đã hiểu sâu hơn về các quá trình sinh học phức tạp của nó và đặt nền tảng vững chắc cho việc phát triển các chiến lược điều trị hiệu quả và cá nhân hóa hơn. Những nỗ lực này có khả năng nâng cao đáng kể tỷ lệ sống sót và QOL của bệnh nhân, từ đó góp phần vào sáng kiến toàn cầu để vượt qua thách thức sức khỏe ghê gớm này.