Hướng sáng tạo trong nghiên cứu liệu pháp miễn dịch

Liệu pháp miễn dịch là một phương pháp điều trị ung thư sử dụng hệ thống miễn dịch của bệnh nhân để nhắm mục tiêu vào các tế bào ung thư của họ. Một số loại liệu pháp miễn dịch phổ biến là liệu pháp điểm kiểm soát miễn dịch, liệu pháp tế bào T thụ thể kháng nguyên khảm (CAR) và kháng thể đơn dòng.

Nhưng các nhà nghiên cứu đang làm rất nhiều điều thú vị khác với liệu pháp miễn dịch, từ ngăn ngừa ung thư đến điều trị các loại ung thư hiếm gặp để làm cho các phương pháp điều trị ung thư hiệu quả hơn. Chúng tôi đã nói chuyện với ba nhà nghiên cứu MD Anderson, những người đang trình bày nghiên cứu liệu pháp miễn dịch vượt trội của họ tại Đại hội Hiệp hội Ung thư Y tế Châu Âu (ESMO) năm 2024.

Liệu pháp miễn dịch để phòng ngừa

Hầu hết các bệnh ung thư phổi được phát hiện ở giai đoạn sau khi chúng khó điều trị hơn. Một cách mà các nhà nghiên cứu đang giải quyết vấn đề này là đánh chặn. “Đánh chặn có nghĩa là di chuyển can thiệp càng sớm càng tốt, thậm chí có khả năng bắt bệnh trước khi nó trở thành ung thư”, Jianjun Jay Zhang, MD, Ph.D., giáo sư ung thư y tế lồng ngực / đầu và cổ cho biết.

Những người hút thuốc hoặc đã hút thuốc có thể đủ điều kiện để sàng lọc ung thư phổi. Khi sàng lọc hoặc chụp CT phát hiện các nốt sần trong phổi có thể là tiền ung thư, có câu hỏi về các bước tiếp theo. Mặc dù khuyến cáo hiện tại thường chỉ là chờ đợi và xem, nhưng có một lập luận mạnh mẽ cho việc cố gắng điều trị các nốt này trước khi chúng trở thành ung thư.

“Nhìn vào sinh học cơ bản, cấu hình phân tử của các nốt sần đơn giản hơn nhiều”, Zhang nói. “Chúng không có nhiều đột biến như tế bào ung thư, điều này có thể giúp chúng dễ điều trị hơn. Hệ thống miễn dịch của bệnh nhân cũng có xu hướng hoạt động tích cực hơn”.

Zhang và những người khác đang tận dụng những đặc điểm này cho một thứ gọi là phòng ngừa miễn dịch. Điều này có nghĩa là sử dụng liệu pháp miễn dịch để nhắm mục tiêu các tiền chất ung thư phổi xâm lấn và ngăn chúng phát triển thành ung thư.

Một số liệu pháp miễn dịch mà họ đang xem xét miễn dịch thích ứng mục tiêu, trong khi những liệu pháp khác nhắm vào miễn dịch bẩm sinh. Miễn dịch bẩm sinh, liên quan đến các loại tế bào bạch cầu như đại thực bào và bạch cầu trung tính, giống như một nhóm phản ứng nhanh di chuyển ngay khi hệ thống miễn dịch được kích hoạt. Miễn dịch thích ứng, liên quan đến các tế bào bạch cầu như tế bào T, bao gồm các tế bào chuyên biệt cần một số đào tạo để tìm hiểu những gì cần nhắm mục tiêu. Hệ thống miễn dịch của chúng ta phối hợp hai loại phản ứng.

Trong một thử nghiệm lâm sàng, bệnh nhân có nốt phổi tiền ung thư đã dùng pembrolizumab, một loại thuốc trị liệu miễn dịch phổ biến. Pembrolizumab là một chất ức chế PD-L1, có nghĩa là nó giúp các tế bào T dễ dàng nhắm mục tiêu vào các tế bào tiền ung thư. “Thử nghiệm này có kết quả đầy hứa hẹn đối với một số bệnh nhân”, Zhang lưu ý, “Nhưng đối với nhiều bệnh nhân, còn quá sớm để miễn dịch thích nghi”. Đối với tiền ung thư, nhắm mục tiêu chuyển đổi từ miễn dịch bẩm sinh sang miễn dịch thích nghi có thể hoạt động tốt hơn.

Một thử nghiệm lâm sàng thứ hai, vẫn đang tiếp tục, đang xem xét một loại thuốc gọi là canakinumab. Canakinumab là một chất ức chế interleukin-1 beta (IL-1β). “Nó hoạt động để cân bằng khả năng miễn dịch bẩm sinh để khả năng miễn dịch thích nghi, giống như tế bào T, sẽ được kích hoạt nhiều hơn”, Zhang nói. Điều này cân bằng lại khả năng miễn dịch bẩm sinh và thích nghi để chúng ta có thể phối hợp tốt hơn giữa hai phản ứng này”.

Zhang cũng đang xem xét các mục tiêu khác có thể đóng vai trò là điểm kiểm soát cho cả miễn dịch bẩm sinh và thích nghi. “Mục tiêu cuối cùng của chúng tôi là tận dụng các đặc điểm có thể điều trị được của tiền ung thư để ngăn chặn nó trở thành ung thư xâm lấn”, Zhang nói.

Liệu pháp miễn dịch để điều trị ung thư hiếm gặp

Sarcoma tế bào rõ ràng là một loại phụ rất hiếm gặp của sarcoma mô mềm. “Ngay cả đối với các bác sĩ ung thư nội khoa sarcoma, đây là một căn bệnh hiếm gặp”, Elise Nassif Haddad, MD, Ph.D., trợ lý giáo sư ung thư y tế Sarcoma nói.

Hiện tại không có tiêu chuẩn chăm sóc cho sarcoma tế bào rõ ràng. “Những khối u này không đáp ứng với hóa trị, liệu pháp miễn dịch tiêu chuẩn hoặc bất kỳ liệu pháp nhắm mục tiêu nào. Họ thực sự không được đối xử tốt ngay bây giờ”, Nassif Haddad lưu ý. Một phần của những gì làm cho chúng khó điều trị là chúng thường là những khối u thấp miễn dịch, có nghĩa là không có tế bào miễn dịch trong vi môi trường khối u.

Đối với các ý tưởng điều trị, các nhà nghiên cứu đã chuyển sang một loại ung thư hiếm gặp khác, u ác tính màng bồ đào. “Khối u ác tính màng bồ đào, không giống như các khối u ác tính khác, không đáp ứng với các liệu pháp miễn dịch điển hình”, Nassif Haddad nói. Vào năm 2022, FDA đã phê duyệt tebentafusp, một loại thuốc trị liệu miễn dịch mới, để điều trị khối u ác tính màng bồ đào, sau khi các nghiên cứu cho thấy nó kéo dài cuộc sống của bệnh nhân.

Tebentafusp là một engager tế bào T hai đặc hiệu nhắm vào Gp100, một peptide được tìm thấy với số lượng lớn trong các tế bào u ác tính màng bồ đào. Nó được gọi là bispecific vì nó có hai mục tiêu: tế bào T và peptide Gp100. Nó hoạt động bằng cách gắn vào một tế bào T và sau đó mang theo tế bào T đó trong khi tìm kiếm Gp100. Kết quả là, nó mang nhiều tế bào T hơn vào vi môi trường khối u, nơi chúng có thể nhận ra và nhắm mục tiêu vào các tế bào ung thư.

Gp100 đôi khi cũng được sử dụng như một dấu ấn sinh học để giúp chẩn đoán sarcoma tế bào rõ ràng. Nhóm của Nassif Haddad nghĩ, “Chà, nếu nó hoạt động đối với một loại ung thư rất hiếm gặp không đáp ứng với liệu pháp miễn dịch tiêu chuẩn, khối u ác tính màng bồ đào, thì có lẽ nó có thể là mục tiêu cho một loại khác – sarcoma tế bào rõ ràng.”

Nhóm nghiên cứu đã xem xét các mẫu mô từ bệnh nhân sarcoma tế bào rõ ràng và thấy rằng 72% trong số họ có kết quả xét nghiệm dương tính với biểu hiện của Gp100. Mặc dù đây là những kết quả ban đầu, nhưng chúng hứa hẹn cho tiềm năng điều trị của tebentafusp đối với sarcoma tế bào rõ ràng. “Có thể khó thúc đẩy nghiên cứu về các loại bệnh hiếm gặp. Chúng tôi rất vui mừng rằng có tiềm năng thực sự để phát triển một phương pháp điều trị mới cho căn bệnh này”, Nassif Haddad nói.

Làm cho liệu pháp miễn dịch hiệu quả hơn cho nhiều bệnh nhân hơn

Trong khi liệu pháp miễn dịch hoạt động hiệu quả cho khoảng 60% bệnh nhân ung thư, 40% còn lại không được hưởng lợi từ nó. “Vì vậy, có một mối quan tâm lớn trong việc tìm ra những cách mới mà chúng tôi có thể giúp lập trình lại hệ thống miễn dịch của bệnh nhân để nhắm mục tiêu ung thư”, Adam Grippin, MD, Ph.D., cư dân trong Ung thư bức xạ nói.

Một lĩnh vực được quan tâm là vắc xin mRNA được cá nhân hóa. Để tạo ra vắc-xin mRNA, các nhà nghiên cứu lấy mRNA, hoặc RNA thông tin và gắn nó vào một hạt nano. Khi ai đó nhận được vắc-xin, hệ thống miễn dịch sẽ phát hiện các hạt và nghĩ rằng chúng là các hạt giống như virus, kích hoạt các tế bào miễn dịch trên toàn bộ cơ thể, bao gồm cả trong khối u.

“Nhìn chung, một loại vắc-xin mRNA được cá nhân hóa có thể sẽ hiệu quả nhất đối với bệnh nhân, nhưng chúng ta còn nhiều thập kỷ nữa mới có thể sử dụng rộng rãi vắc-xin cá nhân hóa”, Grippin nói. May mắn thay, dữ liệu trước đây của Grippin cho thấy nhiều lợi ích của liệu pháp này có thể không phải do cá nhân hóa vắc-xin. “Chúng tôi nghĩ rằng rất nhiều trong số đó thực sự là do bản thân mRNA là một chất kích hoạt thực sự mạnh mẽ của hệ thống miễn dịch”, Grippin giải thích.

Để khám phá điều này, Grippin và nhóm nghiên cứu đã xem xét dữ liệu hồi cứu, nghĩa là được thu thập trước đó, từ những bệnh nhân ung thư phổi hoặc khối u ác tính đã tiêm vắc-xin mRNA COVID-19 trong khi được điều trị tại MD Anderson. “Chúng tôi đã chỉ ra rằng những bệnh nhân được tiêm vắc xin COVID-19 mRNA biểu hiện thêm 30% PD-L1, một mục tiêu điều trị miễn dịch phổ biến. Điều này có thể dẫn đến nhiều người trong số họ được điều trị bằng liệu pháp miễn dịch đơn thuần, không cần hóa trị”, Grippin nói. Những bệnh nhân đã được tiêm vắc-xin cũng sống lâu gấp đôi so với những người không được tiêm vắc-xin.

Sự tương tác này cần được nghiên cứu chi tiết hơn, nhưng Grippin và nhóm của ông có một số ý tưởng về các nguyên nhân có thể xảy ra. Đầu tiên, vắc-xin mRNA đang kích hoạt hệ thống miễn dịch nói chung và di chuyển các tế bào T đến khối u. Thứ hai, các tế bào khối u phản ứng bằng cách biểu hiện PD-L1 để tắt các tế bào T. “Vì vậy, khi chúng tôi kết hợp vắc-xin với liệu pháp miễn dịch nhắm vào PD-L1, chúng tôi có thể bắt đầu một phản ứng miễn dịch chống khối u mạnh mẽ có thể được duy trì và thực sự dẫn đến sự sống sót lâu dài”, Grippin nói.

Mặc dù vắc xin mRNA được cá nhân hóa sẽ không sớm có sẵn, nhưng đây là những kết quả đầy hứa hẹn. “Nếu chúng ta có thể nhận được 50% đến 80% lợi ích của vắc-xin được cá nhân hóa với vắc-xin có sẵn và có sẵn tại các hiệu thuốc trên toàn quốc, đó sẽ là một cải tiến lớn trong khả năng điều trị bệnh nhân ung thư”, Grippin nói. “Chúng tôi đang tìm cách sử dụng một liệu pháp sẵn có, thường là miễn phí để tăng cường phản ứng với điều trị cứu sống.”