Ở Hoa Kỳ, những người khỏe mạnh thường xuyên được sàng lọc các dấu hiệu của một số bệnh ung thư – phụ nữ bước vào tuổi trung niên nên lên lịch chụp X-quang tuyến vú định kỳ để kiểm tra ung thư vú.
Thật không may, loại chương trình phát hiện sớm này không phải là tiêu chuẩn cho tất cả các bệnh ung thư; Hầu hết các khối u ác tính chỉ được phát hiện ở giai đoạn tiến triển hơn, khi mọi người đã có các triệu chứng và các phương pháp điều trị kém hiệu quả hơn nhiều. “Tất cả những bệnh ung thư mà chúng tôi không sàng lọc chiếm khoảng 70% tổng số ca tử vong liên quan đến ung thư”, Nima Nabavizadeh, bác sĩ ung thư bức xạ tại Đại học Khoa học Y tế Oregon ở Portland cho biết.
Nabavizadeh nói rằng việc đưa ra nhiều tăm bông và quét hơn bao giờ hết để phát hiện từng bệnh ung thư ngoài kia “không thể mở rộng”, Nabavizadeh nói – đạt được khả năng tiếp cận rộng rãi và tuân thủ bốn xét nghiệm sàng lọc ung thư hiện được khuyến nghị ở Hoa Kỳ đã được chứng minh là một thách thức. Nhưng điều gì sẽ xảy ra nếu bạn có thể nhận được tất cả các câu trả lời từ một lọ máu? Đó là sự hấp dẫn của các xét nghiệm phát hiện sớm đa ung thư (MCED), quét dịch cơ thể để tìm các đoạn DNA, protein và các dấu vết phân tử khác có thể tiết lộ một khối u ẩn. Một số xét nghiệm như vậy đang được phát triển, và một số thậm chí đã được đánh giá lâm sàng.
Kết quả từ một số nghiên cứu ban đầu này rất hứa hẹn. “Tôi biết những bệnh nhân ung thư hiện đã được chẩn đoán ung thư giai đoạn đầu mà họ sẽ không biết nếu không”, Nabavizadeh, người đã tham gia vào các nghiên cứu về một xét nghiệm MCED có tên Galleri, được phát triển bởi một công ty có tên là Grail ở Menlo Park, California, cho biết. Một vài trong số các thử nghiệm này – bao gồm cả Galleri – đang được đưa ra thị trường. Tuy nhiên, chưa có MCED nào nhận được sự chấp thuận chính thức của cơ quan quản lý và không có MCED nào được bảo hiểm y tế Hoa Kỳ chi trả.
Nhiều điều không chắc chắn vẫn xoay quanh các bài kiểm tra MCED. Chúng bao gồm xác định những bệnh ung thư nào họ có thể phát hiện một cách đáng tin cậy, cách các bác sĩ lâm sàng nên theo dõi các xét nghiệm dương tính và liệu việc sử dụng các xét nghiệm này có thể làm giảm số ca tử vong do ung thư một cách có ý nghĩa hay không. “Các can thiệp sàng lọc được thực hiện trên một vùng rất rộng của dân số – hầu hết trong số họ sẽ không được hưởng lợi – nên được mô tả rất tốt”, Hilary Robbins, nhà dịch tễ học tại Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc tế của Tổ chức Y tế Thế giới ở Lyon, Pháp cho biết. “Và lợi ích của chúng nên được chứng minh trước khi chúng được triển khai.”
Theo dõi dấu vết của khối u
Mục tiêu của tầm soát ung thư là phát hiện các chỉ số phân tử hoặc sinh lý liên quan đến bệnh ác tính giai đoạn đầu trong khi tạo ra càng ít dương tính giả càng tốt. Các phương pháp quen thuộc như chụp nhũ ảnh cho khối u vú không hoàn hảo, nhưng có thành tích giảm số ca tử vong do ung thư.
Đối với MCED, thách thức dốc hơn. Một xét nghiệm phải xác định một tập hợp các đặc điểm phân tử, hoặc dấu ấn sinh học, có liên quan đến một phổ rộng của các khối u và có thể được đo trong một mẫu vật dễ thu được như máu. Các dấu ấn sinh học được sử dụng rộng rãi nhất cho MCED dựa trên DNA không tế bào (cfDNA) đang lưu thông trong máu. cfDNA là sản phẩm phụ tự nhiên của chết tế bào và đã được sử dụng để tìm kiếm các bất thường bẩm sinh của thai nhi.
Các mảnh bộ gen cũng là một sản phẩm phụ được biết đến của sự tăng sinh tế bào khối u. Nhưng việc biến những mảnh vỡ này thành một chỉ số khả thi để phát hiện ung thư sớm đã mất nhiều nỗ lực, bởi vì một phần nhỏ DNA do các tế bào khối u đụng ra bị át đi bởi số lượng lớn hơn nhiều từ các tế bào bình thường. Tìm ra ung thư theo cách này là một vấn đề “kim trong đống cỏ khô”, Nickolas Papadopoulos, một bác sĩ ung thư tại Johns Hopkins Medicine ở Baltimore, Maryland cho biết.
Những cải tiến nhanh chóng về tốc độ, độ chính xác và thông lượng của giải trình tự DNA, kèm theo chi phí giảm, đã giúp phát hiện ra tín hiệu bị chôn vùi trong nhiễu này. Vào năm 2014, Papadopoulos là thành viên của một nhóm đã chứng minh rằng họ có thể phát hiện các dấu hiệu cfDNA liên quan đến ung thư ở những người đã được biết là mắc một trong nhiều loại ung thư khác nhau. Nhóm nghiên cứu sau đó đã mở rộng công việc của mình với một trong những xét nghiệm MCED sớm nhất, được gọi là CancerSEEK. Hệ thống đó hiện đang được phát triển thương mại dưới tên Cancerguard bởi Exact Sciences, có trụ sở tại Madison, Wisconsin.
Các công ty khác cũng đang thử nghiệm lâm sàng các xét nghiệm MCED dựa trên cfDNA, bao gồm Grail, Singlera Genomics ở La Jolla, California và Burning Rock Biotech ở Quảng Châu, Trung Quốc. Một số xét nghiệm tìm kiếm đột biến hoặc bất thường cấu trúc nhiễm sắc thể liên quan đến ung thư. Những người khác, bao gồm cả Galleri, kiểm tra methyl hóa DNA, có tác dụng điều hòa mạnh mẽ đối với biểu hiện gen. Bác sĩ ung thư Chén Thánh Eric Klein cho biết công ty đã phát triển các thuật toán máy học có thể sử dụng hồ sơ methyl hóa để tiết lộ không chỉ sự hiện diện của ung thư mà còn cả mô nguồn gốc của nó, với độ chính xác vượt quá 90%. Cancerguard cũng đánh giá methyl hóa cfDNA, nhưng cùng với các dấu ấn sinh học protein khác là các chỉ số được biết đến của ung thư cụ thể, chẳng hạn như kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt đối với ung thư tuyến tiền liệt.
Hầu hết các xét nghiệm MCED chỉ được đánh giá bằng cách sử dụng các mẫu từ những người được chẩn đoán ung thư – điều này thường có nghĩa là khối u đã phát triển đủ để gây ra các triệu chứng. Nhưng đã có hai nghiên cứu tiền cứu trong đó những người tham gia khỏe mạnh được kiểm tra và sau đó được đánh giá chặt chẽ hơn để xác định xem kết quả dương tính có chính xác hay không. Nghiên cứu đầu tiên, nghiên cứu DETECT-A, đã đánh giá xét nghiệm CancerSEEK ở hơn 10.000 phụ nữ trong độ tuổi 65-752. Ngược lại, nghiên cứu Pathfinder của Grail về Galleri đã xem xét cả nam và nữ trên 50 tuổi và bao gồm hơn 6.600 người.
DETECT-A kết hợp xét nghiệm máu với hình ảnh toàn thân và đạt được giá trị dự đoán dương tính (PPV) là 28%. Điều này có nghĩa là khoảng 1 trong 4 xét nghiệm dương tính đại diện cho chẩn đoán ung thư thực sự. Pathfinder hoàn toàn dựa vào xét nghiệm cfDNA dựa trên máu để thực hiện cuộc gọi chẩn đoán sơ bộ và đạt được PPV là 38% – hơn 1 trong 3 xét nghiệm dương tính là chính xác. Những PPV này có vẻ khiêm tốn, nhưng do xét nghiệm tạo ra một số lượng truy cập tương đối nhỏ, điều này có nghĩa là rất ít người nhận xét nghiệm sẽ trải qua xét nghiệm dương tính giả (xem 'Hai thử nghiệm lớn về hệ thống phát hiện sớm đa ung thư đã mang lại kết quả đáng khích lệ').
Hai thử nghiệm lớn về hệ thống phát hiện sớm đa ung thư đã mang lại kết quả đáng khích lệ.
Giám đốc y tế của Exact Sciences, Tomasz Beer cho biết tỷ lệ dương tính thực khiêm tốn này là một đặc điểm, không phải lỗi, của các nghiên cứu MCED hiện tại. “Tất cả đều nhắm đến độ đặc hiệu cao để hạn chế dương tính giả”, ông nói. Và thực sự, cả Pathfinder và DETECT-A đều đạt được tỷ lệ dương tính giả tổng thể khoảng 1% trên toàn bộ nhóm thuần tập đã trải qua xét nghiệm – tốt hơn đáng kể so với những gì nhiều phương pháp sàng lọc ung thư đơn hiện có đạt được. “Các xét nghiệm sàng lọc được khuyến nghị hiện tại thu được 5-10% những người không bị ung thư”, Allan Hackshaw, nhà dịch tễ học ung thư tại Đại học College London cho biết. Những người đó “trải qua sinh thiết, tất cả các lần quét hình ảnh và có thể mất một hoặc hai tháng trước khi họ phát hiện ra rằng họ không bị ung thư”.
Cũng cần lưu ý rằng phần lớn các khối u do MCED phát hiện sẽ không được phát hiện. Thật vậy, Klein nói, Pathfinder đã phát hiện được gấp đôi số lượng ung thư so với các quy trình sàng lọc tiêu chuẩn.
Đủ sớm để quan trọng?
Tuy nhiên, những con số đáng khích lệ này che giấu sự phức tạp tiềm ẩn. “Đó không chỉ là về xét nghiệm – mà còn là về xét nghiệm kết hợp với khả năng phát hiện sớm của ung thư”, Ruth Etzioni, một nhà thống kê sinh học tại Trung tâm Ung thư Fred Hutchinson ở Seattle, Washington giải thích.
Mặc dù mục đích là phát hiện ung thư sớm, nhưng một số chẩn đoán chính xác mà các xét nghiệm mang lại là bệnh giai đoạn cuối mà không được chú ý. Trong DETECT-A, chỉ có 65% chẩn đoán đại diện cho bệnh giai đoạn đầu; ở Pathfinder, nó chỉ là 48%. Hiệu suất cũng khác nhau trên các mô. Ví dụ, hầu hết các bệnh ung thư giai đoạn đầu được phát hiện trong Pathfinder là các khối u ác tính trong máu. “Đó là điều cần xem xét bởi vì phát hiện sớm các bệnh ung thư huyết học như ung thư hạch không quan trọng bằng phát hiện sớm các khối u rắn”, Robbins nói.
Sự không nhất quán này một phần là do các đặc điểm của bản thân cfDNA như một dấu ấn sinh học, cho thấy sự thay đổi đáng kể giữa các bệnh ung thư. Beer cho biết, các khối u phổi, buồng trứng, gan và dạ dày rụng nhiều cfDNA hơn so với ung thư tuyến giáp, vú và tuyến tiền liệt, và các khối u nặng hơn sẽ dễ phát hiện hơn. Sự phát triển ở giai đoạn đầu và tiền ác tính cũng giải phóng ít cfDNA hơn và có khả năng bị bỏ sót trong xét nghiệm MCED. Hackshaw nghĩ rằng điều này có thể có lợi, bởi vì nhiều sự phát triển như vậy không bao giờ biến thành ung thư và một cú đánh ở đây có thể khiến nhiều người điều trị quá mức các bệnh ung thư sẽ không gây ra vấn đề nếu chúng không được phát hiện, điều này vẫn là một vấn đề đối với ung thư tuyến tiền liệt và ung thư vú. “Nếu bạn nhìn thấy một căn bệnh ung thư, thì có lẽ bạn phải hành động với nó,” Hackshaw nói. “Có thể là một điều thực sự tốt nếu các xét nghiệm MCED ưu tiên nhận ra các bệnh ung thư có thể gây tử vong.”
Một số bệnh ung thư gần như không thể ngăn chặn khi chúng lan rộng, nhưng không phải tất cả đều như vậy – và các lựa chọn điều trị tiếp tục xuất hiện cho bệnh tiến triển. Nabavizadeh nói rằng theo kinh nghiệm của mình, “có rất nhiều bệnh ung thư giai đoạn 3 mà chúng ta thực sự có thể có kết quả khá thuận lợi và việc xác định rằng ung thư giai đoạn 3 không phải là một tổn thất”. Do đó, ngay cả một MCED thiếu về khía cạnh kịp thời vẫn có thể mang lại lợi ích lâm sàng đáng kể.
Mặc dù hiệu suất chẩn đoán đầy hứa hẹn của MCED hiện tại, các bác sĩ ung thư đang chờ đợi bằng chứng rằng các hệ thống này thực sự cải thiện kết quả của bệnh nhân. Beer, Papadopoulos và các đồng nghiệp của họ đã theo dõi những người từ bốn đến năm năm sau khi kết thúc DETECT-A, với kết quả đáng khích lệ4. “Những người bị ung thư giai đoạn 1 và 2, và một nửa số người bị ung thư giai đoạn 3, chúng vẫn còn sống”, Papadopoulos nói. Nhưng đây không phải là bằng chứng cho thấy MCED cứu sống những người có thể bị mất.
Tiêu chuẩn vàng để đánh giá hiệu quả là thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng. Chỉ có một thử nghiệm MCED như vậy hiện đang được tiến hành – một thử nghiệm do Grail tài trợ về Galleri tại Dịch vụ Y tế Quốc gia Vương quốc Anh (NHS), bắt đầu vào năm 2021 và dự kiến sẽ báo cáo kết quả vào năm 2026.
Nhưng có một cuộc tranh luận đáng kể xung quanh cách tốt nhất để đo lường lợi ích do sàng lọc MCED mang lại. “Chúng tôi rất tin tưởng vào tỷ lệ tử vong đặc hiệu do ung thư”, Lori Minasian, phó giám đốc Bộ phận Phòng chống Ung thư tại Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI) cho biết. “Nếu bạn chết vì ung thư, đó là một điểm kết thúc khá khách quan.”
Tuy nhiên, những điểm cuối như vậy có thể tạo ra các nghiên cứu lâu dài và tốn kém. Klein trích dẫn một thử nghiệm của NCI để nghiên cứu giá trị của việc sàng lọc ung thư tuyến tiền liệt, phổi, ruột kết và buồng trứng, theo dõi gần 155.000 người tham gia từ năm 1993 đến năm 2006. “Điều đó tiêu tốn tới 450 triệu đô la Mỹ và phải mất 20 năm để kết quả được báo cáo”, Klein nói. “Tôi không sẵn sàng chờ đợi, với tư cách là một chuyên gia, trong 10-15 năm nữa để có điểm kết thúc về tỷ lệ tử vong để tìm hiểu xem liệu công nghệ mới này có tác dụng có lợi hay không.”
Và vì vậy, cuộc săn lùng đang diễn ra để tìm kiếm các điểm kết thúc thay thế để thu được lợi ích tử vong. Đối với thử nghiệm NHS-Galleri, thước đo kết quả chính là có bao nhiêu bệnh ung thư tiến triển được chẩn đoán giữa những người nhận MCED so với những người không nhận được MCED. Cách tiếp cận này dựa trên ý tưởng rằng phát hiện sớm sẽ giúp ngăn ngừa sự xuất hiện của ung thư giai đoạn cuối, và do đó sẽ dẫn đến ít bệnh ung thư hơn mà cuối cùng được chứng minh là tử vong.
Tuy nhiên, một nghiên cứu năm 2024 của Robbins và các đồng nghiệp của cô tiết lộ một câu chuyện phức tạp hơn. Đối với một số bệnh ung thư, chẳng hạn như ung thư phổi và buồng trứng, phát hiện sớm dường như làm giảm số ca tử vong, nhưng mối quan hệ này yếu đối với ung thư đại trực tràng và tuyến tiền liệt5. “Đó chỉ là một sự pha trộn lớn của những thứ khác nhau,” cô nói, và mức độ không đồng nhất này sẽ chỉ tăng lên khi số lượng ung thư được sàng lọc tăng lên.
Thử nghiệm phát hiện sớm
Những nỗ lực đang được tiến hành để mang lại sự rõ ràng hơn nữa cho lĩnh vực này. Hiệp hội MCED đã tập hợp các nhân vật hàng đầu từ giới học thuật, ngành công nghiệp, chính phủ và chăm sóc sức khỏe để phát triển các phương pháp hay nhất để phát triển, thử nghiệm và triển khai các hệ thống này. Và vào năm 2024, NCI đã ra mắt Mạng lưới Nghiên cứu Sàng lọc Ung thư, đang chuẩn bị khởi động thử nghiệm lâm sàng đầu tiên về MCED.
Thử nghiệm này, được gọi là Vanguard, sẽ đánh giá ít nhất hai MCED được phát triển thương mại và nhằm mục đích xác định các chiến lược hợp lý để tuyển dụng người tham gia, đánh giá hiệu suất xét nghiệm và phát triển các hướng dẫn chăm sóc lâm sàng đi kèm với sàng lọc. “Câu hỏi đầu tiên trong hồ sơ là, nó có khả thi không?” Minasian nói. Nhưng những thách thức khác đang xuất hiện.
Một mẫu máu được pipet để phân tích.Tín dụng: Andrew Brookes / Getty Images
Ví dụ, có vấn đề làm thế nào để tiến hành sau khi có kết quả dương tính. Một số xét nghiệm MCED, chẳng hạn như Cancerguard, không thể tiết lộ nguồn mô của tín hiệu khối u trong máu và yêu cầu theo dõi bằng hình ảnh toàn thân. Ngược lại, các thuật toán của Galleri có thể tiết lộ vị trí của một khối u nghi ngờ với độ chính xác đáng kinh ngạc, hoàn toàn dựa trên hồ sơ cfDNA. Nhưng những kết quả này được trình bày dưới dạng xác suất – và nguồn mô được xếp hạng cao nhất có thể không phải lúc nào cũng phản ánh vị trí thực sự của khối u.
Các mô khác nhau yêu cầu các thủ tục theo dõi khác nhau và Etzioni lo ngại rằng việc xác nhận có thể đòi hỏi nỗ lực đáng kể. “Bạn cần một nhà thống kê và một bác sĩ X quang ngồi cùng nhau để tìm ra cách lập chiến lược,” cô nói. Điều này có thể trở thành một trở ngại đáng kể đối với việc triển khai rộng rãi sàng lọc MCED và có thể yêu cầu tổ chức lại trong hệ thống chăm sóc sức khỏe. Nabavizadeh ủng hộ việc tạo ra các trung tâm MCED xuất sắc trong khu vực, nơi sẽ có nhân viên chuyên gia có thể hỗ trợ những cơ sở thiếu chuyên môn để xác nhận đúng kết quả MCED.
Tuy nhiên, cộng đồng lâm sàng nói chung sẽ cần được giáo dục về cách sử dụng MCED một cách hiệu quả và nghĩa vụ của họ trong việc theo dõi. “Không có hướng dẫn về thời điểm dừng lại, phải làm bao nhiêu và nếu tôi dừng quá sớm, tôi có bị kiện không?”, Minasian nói.
Bệnh nhân cũng sẽ cần hiểu thực tế của các xét nghiệm này và một hóa đơn sức khỏe dường như sạch sẽ từ MCED đã được xác nhận tốt không có nghĩa là họ có thể bỏ qua nội soi đại tràng hoặc chụp X-quang tuyến vú. Klein nói: “Xét nghiệm MCED được sử dụng ngoài việc sàng lọc 'tiêu chuẩn chăm sóc', chứ không phải để thay thế nó. “
Cả Exact Sciences và Grail đều đang tiến hành các nghiên cứu tiền cứu nhiều năm để đánh giá lợi ích và tác động của việc sàng lọc MCED, cũng như cách mọi người phản ứng sau kết quả xét nghiệm âm tính hoặc dương tính. Nghiên cứu Falcon của Exact Sciences, được đưa ra vào năm ngoái, sẽ theo dõi 25.000 người tham gia trong 5 năm. “Chúng tôi sẽ xem xét bệnh nhân cảm thấy như thế nào về trải nghiệm của họ,” Beer nói. Ông nói thêm, một mối quan tâm hàng đầu sẽ là “đảm bảo rằng mọi người không sử dụng xét nghiệm máu âm tính như một lý do để bỏ qua sàng lọc chăm sóc tiêu chuẩn”.
Tại Hoa Kỳ, có những con đường cho phép công chúng tiếp cận xét nghiệm MCED ngay cả khi không có sự chấp thuận chính thức của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA). Xét nghiệm Galleri của Grail đã được kê đơn cho nhiều bệnh nhân Hoa Kỳ và Klein nói rằng dữ liệu kết quả – từ 290.000 xét nghiệm cho đến nay – cung cấp cái nhìn sâu sắc có giá trị về hiệu suất trong thế giới thực của Galleri. Klein nói: “Chính những người phản đối nói, 'à, chúng tôi không thể làm bất cứ điều gì cho đến khi FDA chấp thuận'. FDA đang xem xét việc thắt chặt các quy tắc xung quanh việc giám sát các “xét nghiệm do phòng thí nghiệm phát triển” (LDT) như vậy, nhưng với một chính quyền tổng thống mới hiện đang được đưa ra, tương lai của quy định LDT là một câu hỏi mở.
Minasian là một trong những người lo ngại về việc chuyển sang thị trường quá nhanh với một loại xét nghiệm mới – đặc biệt nếu các nhà phát triển xét nghiệm khác đi theo sự dẫn dắt của Grail, đưa ra cho các bác sĩ lâm sàng và bệnh nhân vô số lựa chọn khó hiểu. “Điều chúng tôi thực sự không biết là cách tốt nhất để sử dụng nó – tôi không chắc rằng chúng có tối ưu cho tất cả những người có nguy cơ thấp hay không”, cô nói. Tuy nhiên, cô nói thêm, “chúng đủ tốt để chúng tôi muốn nghiên cứu chúng để chúng tôi có thể tìm ra cách sử dụng chúng đúng cách, để mọi người đều được hưởng lợi.”
