Quyết định giữa các lựa chọn điều trị đầu tay trong BRAFV600E-Ung thư tuyến giáp biệt hóa đột biến
Omar Elghawy, MD, và Lova Sun, MD, MSCE
Những điểm chính:
- Với tỷ lệ lưu hành cao của BRAFV600E trong ung thư tuyến giáp biệt hóa bằng iốt phóng xạ (RAIR-DTC), câu hỏi làm thế nào tốt nhất để giải trình tự các lựa chọn điều trị toàn thân khác nhau thường phát sinh trong phòng khám.
- Mặc dù nhiều bác sĩ tiếp tục bắt đầu với lenvatinib, những người khác đã chuyển sang sử dụng liệu pháp nhắm mục tiêu BRAF tuyến đầu dựa trên sở thích chung cho liệu pháp nhắm mục tiêu và hồ sơ độc tính dễ chấp nhận hơn.
- Do hành vi tương đối lười biếng của ung thư tuyến giáp, nhiều bệnh nhân sẽ tiếp xúc với nhiều tác nhân trong quá trình mắc bệnh; Nghiên cứu trong tương lai sẽ giúp xác định chiến lược giải trình tự tối ưu cho những bệnh nhân này.
Câu hỏi: Làm thế nào để bạn chọn giữa lenvatinib so với dabrafenib và trametinib cho BRAFV600E-DTC đột biến trong cài đặt đầu tiên?
Trả lời: Liệu pháp toàn thân tiêu chuẩn cho RAIR-DTC bao gồm các chất ức chế multikinase (MKI) nhắm vào nhiều con đường, bao gồm VEGFR, PDGF, RET và MET / AXL. Sorafenib đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt vào năm 2013 dựa trên thử nghiệm DECISION cho thấy lợi ích sống sót không tiến triển (PFS) so với giả dược (10,8 so với 5,8 tháng) và tỷ lệ đáp ứng khách quan là 12,2%, nhưng việc sử dụng lâm sàng của nó như là liệu pháp tiền tuyến phần lớn đã được thay thế bằng lenvatinib.1 Lenvatinib cho thấy lợi ích PFS rõ rệt hơn so với giả dược (18,3 so với 3,6 tháng) và hiệu lực cao hơn với tỷ lệ đáp ứng 65% trong thử nghiệm SELECT, mặc dù có độc tính tăng, chẳng hạn như tỷ lệ 76% tác dụng phụ liên quan đến điều trị ≥ 3 (AE) bao gồm tăng huyết áp, tiêu chảy và mệt mỏi.2 Trong thiết lập bậc hai, cabozantinib gần đây đã được FDA chấp thuận dựa trên thử nghiệm COSMIC-311, cho thấy tỷ lệ đáp ứng là 11% và PFS trung bình (mPFS) là 11 tháng ở những bệnh nhân mắc RAIR-DTC trước đây được điều trị bằng sorafenib và / hoặc lenvatinib.3
Mặc dù các MKI này có hiệu quả lâm sàng bất kể tình trạng đột biến, nhưng hiện nay điều cực kỳ quan trọng là tỷ lệ thay đổi có thể hành động cao trong DTC để có được xét nghiệm bộ gen khối u cho những bệnh nhân đang xem xét liệu pháp toàn thân. Ngoài những thay đổi hành động ít phổ biến hơn, chẳng hạn như hợp nhất RET và NTRK (được thấy trong 10% đến 20% và 2% đến 5% ung thư tuyến giáp thể nhú, tương ứng), BRAFV600E có mặt trong 40% đến 60% DTC và có thể được làm giàu thêm trong các khối u RAIR do xu hướng thúc đẩy sinh học khối u tích cực hơn và khúc xạ iốt.4
Hiểu cách trị liệu trình tự tốt nhất
Với tỷ lệ lưu hành cao của BRAFV600E trong RAIR-DTC, câu hỏi làm thế nào tốt nhất để giải trình tự các lựa chọn trị liệu toàn thân khác nhau phát sinh phổ biến trong phòng khám. Sự kết hợp giữa dabrafenib ức chế BRAF và trametinib ức chế MEK đã được FDA phê duyệt vào năm 2022 trong một chỉ định bất khả tri về khối u cho BRAFV600ECác khối u rắn đột biến dựa trên hiệu quả được thấy trên các loại khối u trong các nghiên cứu rổ, bao gồm ROAR và NCI-MATCH.5,6 Mặc dù sự chấp thuận của FDA dành cho những bệnh nhân có khối u không thể cắt bỏ / di căn đã trải qua tiến triển bệnh sau khi điều trị trước đó, việc giải thích khác nhau trong trường hợp DTC – RAI có đủ điều kiện là điều trị trước không, hay bệnh nhân cũng nên trải qua tiến triển trên MKI trước đó, chẳng hạn như lenvatinib, trước khi bắt đầu dabrafenib / trametinib?
Thực hành lâm sàng trong quản lý DTC đột biến RAIR BRAF không đồng nhất. Mặc dù nhiều bác sĩ tiếp tục bắt đầu với lenvatinib, những người khác đã chuyển sang sử dụng liệu pháp nhắm mục tiêu BRAF tuyến đầu dựa trên sở thích chung cho liệu pháp nhắm mục tiêu và hồ sơ độc tính dễ chấp nhận hơn và, trong một số trường hợp, với mục tiêu bổ sung nhưng vẫn chưa được chứng minh là tái phân biệt và phục hồi đáp ứng với iốt phóng xạ.7
Do thiếu dữ liệu ngẫu nhiên so sánh liệu pháp nhắm mục tiêu BRAF với MKI trong DTC, chúng tôi bị giới hạn trong việc so sánh không hoàn hảo dữ liệu thử nghiệm hiện có để thông báo các quyết định giải trình tự điều trị trong thực hành lâm sàng hiện tại. Bảng liệt kê tỷ lệ phản hồi, mPFS và dữ liệu độc tính từ các tài liệu hiện có, cùng với các cảnh báo và sự khác biệt quan trọng trong quần thể thử nghiệm làm hạn chế tính hợp lệ và tiện ích của so sánh thử nghiệm chéo. Tỷ lệ đáp ứng khách quan của RECIST xấp xỉ gấp đôi với lenvatinib trong SELECT (65%)2 so với dabrafenib có hoặc không có trametinib (30% đến 35%),8 phản ánh tỷ lệ đáp ứng được thấy trong các nghiên cứu khác về thuốc ức chế BRAF trong DTC, mặc dù những nghiên cứu sau này bao gồm những bệnh nhân được điều trị trước bằng MKI cũng như những người chưa điều trị.9,10 Các mPFS với lenvatinib là 18,3 tháng trong SELECT cũng dài hơn so với mPFS 10 đến 15 tháng được báo cáo với liệu pháp BRAF; mặc dù một lần nữa, việc giải thích là một thách thức, vì SELECT bao gồm một quần thể tuyến đầu thuần túy và hỗn hợp bệnh nhân mắc bệnh đột biến BRAF và loại hoang dã.2 Khả năng dung nạp dường như ủng hộ dabrafenib / trametinib, vì 76% bệnh nhân trên SELECT có kinh nghiệm AE liên quan đến điều trị độ ≥ 3 so với 48% đến 58% với dabrafenib / trametinib; tuy nhiên, ít bệnh nhân ngừng điều trị lenvatinib hơn vì AE (14% so với ∼20% với dabrafenib/trametinib).2,8 Mặc dù tránh lenvatinib ở bệnh nhân lớn tuổi yếu có vẻ hợp lý, các phân tích sau hoc của SELECT cho thấy bệnh nhân lớn tuổi có thể gặp lợi ích tương tự nếu không muốn nói là lớn hơn với lenvatinib, và độc tính của dabrafenib / trametinib không phải là nhỏ.11
Nhìn về phía trước, cần nhiều nghiên cứu hơn
Bất chấp sự hấp dẫn của liệu pháp nhắm mục tiêu trong kỷ nguyên y học chính xác, liệu pháp nhắm mục tiêu BRAF trong DTC đã không tái tạo hiệu quả và khả năng dung nạp ấn tượng được thấy với các liệu pháp nhắm mục tiêu khác, chẳng hạn như thuốc ức chế NTRK và RET. Mặc dù các chất ức chế NTRK hoặc RET có thể thích hợp để sử dụng tiền tuyến ngay cả khi không có thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, liệu pháp nhắm mục tiêu BRAF trong DTC đã cho thấy kết quả kém ấn tượng hơn nhiều và chúng tôi tin rằng sẽ cần nhiều dữ liệu so sánh hơn trước khi thực hành lâm sàng chuyển sang sử dụng dabrafenib / trametinib thường quy thay vì lenvatinib trong điều trị DTC tuyến đầu.
Tương tự như quyết định khi nào bắt đầu điều trị MKI cho RAIR-DTC, việc lựa chọn tác nhân tuyến đầu vẫn là một quá trình ra quyết định được cá nhân hóa và chia sẻ.
Tương tự như quyết định khi nào bắt đầu điều trị MKI cho RAIR-DTC, việc lựa chọn tác nhân tuyến đầu vẫn là một quá trình ra quyết định được cá nhân hóa và chia sẻ. Chắc chắn, dabrafenib / trametinib có thể thích hợp hơn cho bệnh nhân tăng huyết áp không kiểm soát được hoặc rối loạn chức năng thận hoặc những người có nguy cơ bị biến chứng chảy máu / lỗ rò, vì đây là những chống chỉ định với lenvatinib. Ngược lại, lenvatinib có thể được ưu tiên hơn ở những bệnh nhân bị bệnh cơ tim nặng, ung thư da hoặc tiểu đường không kiểm soát được, có thể trầm trọng hơn do dabrafenib / trametinib. Đối với hầu hết bệnh nhân BRAFV600E-RAIR-DTC đột biến, tuy nhiên, chúng tôi tiếp tục ủng hộ lenvatinib trong môi trường tiền tuyến do tỷ lệ đáp ứng cao hơn và hồ sơ độc tính có thể kiểm soát được. Với hành vi tương đối lười biếng của ung thư tuyến giáp, ngay cả trong môi trường di căn và chịu lửa iốt, nhiều bệnh nhân sẽ tiếp xúc với nhiều tác nhân trong quá trình bệnh. Nghiên cứu trong tương lai, bao gồm thử nghiệm nhóm hợp tác Mạng lưới thử nghiệm lâm sàng quốc gia sắp tới và nghiên cứu giai đoạn 3 do ngành tài trợ (NCT04940052), sẽ giúp xác định chiến lược giải trình tự tối ưu cho những bệnh nhân này.
Tham khảo
- Brose MS, Nutting CM, Jarzab B, et al; Điều tra viên QUYẾT ĐỊNH. Sorafenib trong ung thư tuyến giáp biệt hóa iốt phóng xạ, tiến triển cục bộ hoặc di căn: một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, giai đoạn 3. Lancet. 2014; 384(9940):319-328.
- Schlumberger M, Tahara M, Wirth LJ, et al. Lenvatinib so với giả dược trong ung thư tuyến giáp chịu lửa bằng iốt phóng xạ. N Engl J Med. 2015; 372(7):621-630.
- Brose MS, Robinson B, Sherman SI, et al. Cabozantinib cho ung thư tuyến giáp biệt hóa chịu lửa radioiodine (COSMIC-311): một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm soát giả dược, giai đoạn 3. Lancet Oncol. 2021; 22(8):1126-1138.
- Song YS, Park YJ. Đặc tính bộ gen của ung thư biểu mô tuyến giáp biệt hóa. Endocrinol Metab (Seoul). 2019; 34(1):1-10.
- Subbiah V, Kreitman RJ, Wainberg ZA, et al. Dabrafenib cộng với trametinib trong các bệnh ung thư hiếm gặp đột biến BRAFV600E: thử nghiệm ROAR giai đoạn 2. Nat Med. 2023; 29(5):1103-1112.
- O’Dwyer PJ, Grey RJ, Flaherty KT, et al. Thử nghiệm NCI-MATCH: bài học cho ung thư chính xác. Nat Med. 2023; 29(6):1349-1357.
- Leboulleux S, Benisvy D, Taieb D, et al. MERAIODE: Thử nghiệm tái phân biệt giai đoạn II với Trametinib và 131I trong RAS chịu lửa iốt phóng xạ di căn đột biến ung thư tuyến giáp biệt hóa. Tuyến giáp. 2023; 33(9):1124-1129.
- Busaidy NL, Konda B, Wei L, et al. Dabrafenib so với Dabrafenib + Trametinib trong ung thư tuyến giáp biệt hóa iốt phóng xạ đột biến BRAF: Kết quả của một thử nghiệm đa trung tâm ngẫu nhiên, giai đoạn 2, nhãn mở. Tuyến giáp. 2022; 32(10):1184-1192.
- Brose MS, Cabanillas ME, Cohen EEW, et al. Vemurafenib ở những bệnh nhân ung thư tuyến giáp di căn dương tính BRAF (V600E) kháng trị với iốt phóng xạ: một thử nghiệm giai đoạn 2 không ngẫu nhiên, đa trung tâm, nhãn mở. Lancet Oncol. 2016; 17(9):1272-1282.
- Falchook GS, Millward M, Hong D, et al. Thuốc ức chế BRAF dabrafenib ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp đột biến BRAF di căn. Tuyến giáp. 2015; 25(1):71-77.
- Hamidi S, Hofmann MC, Iyer PC, et al. Bài viết đánh giá: phương pháp điều trị mới cho ung thư tuyến giáp biệt hóa tiên tiến và cơ chế kháng thuốc tiềm ẩn. Endocrinol phía trước (Lausanne). 2023;14:1176731.