Điều trị toàn thân cho ung thư biểu mô tế bào gan không thể cắt bỏ: Quan điểm của bác sĩ phẫu thuật

Xiao-Dong Zhu, ¹ Lei Zhao, ² Binkui Li, ³ Yuan Cheng, ⁴ Hui-Chuan Sun¹

¹Khoa Phẫu thuật và Cấy ghép Gan, Viện Ung thư Gan và Bệnh viện Trung Sơn, Đại học Phúc Đan, Thượng Hải, Cộng hòa Nhân dân Trung Hoa; ²Khoa Phẫu thuật gan mật, Bệnh viện và Viện Ung thư Sơn Đông, Đại học Y khoa đầu tiên Sơn Đông và Học viện Khoa học Y tế Sơn Đông, Tế Nam, Cộng hòa Nhân dân Trung Hoa; ³Khoa Phẫu thuật Gan, Trung tâm Ung thư Đại học Sun Yat-Sen, Quảng Châu, Cộng hòa Nhân dân Trung Hoa; ⁴Khoa Ung thư Y tế, Bệnh viện Jinling, Bệnh viện trực thuộc Trường Y, Đại học Nam Kinh, Nam Kinh, Cộng hòa Nhân dân Trung Hoa

Thư từ: Hui-Chuan Sun, Email sun.huichuan@zs-hospital.sh.cn

Tóm tắt: Trong những năm gần đây, phương pháp điều trị tiêu chuẩn cho ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) đã thay đổi đáng kể do sự xuất hiện của các lựa chọn điều trị toàn thân mạnh. Những liệu pháp tiên tiến này đã dẫn đến tăng lợi ích sống sót cho bệnh nhân HCC giai đoạn tiến triển hoặc trung bình. Những tiến bộ trong điều trị HCC cũng cung cấp khả năng điều trị chuyển đổi cho HCC ban đầu không thể cắt bỏ. Tuy nhiên, việc điều trị HCC ngày càng trở nên phức tạp, do sự sẵn có của các liệu pháp toàn thân ngày càng tăng, việc sử dụng chúng kết hợp với các liệu pháp khu vực và các ứng dụng chu phẫu của chúng. Các đặc điểm của bệnh nhân như chức năng gan, tình trạng giãn tĩnh mạch thực quản và dạ dày, và mục tiêu điều trị (cắt giảm giai đoạn hoặc điều trị duy trì lâu dài), là những yếu tố quan trọng nhất khi lựa chọn chiến lược điều trị toàn thân. Do đó, sự cần thiết phải điều chỉnh một chiến lược điều trị toàn diện và được cá nhân hóa cho từng bệnh nhân ngày càng tăng. Đánh giá này tóm tắt ngắn gọn các phác đồ điều trị toàn thân hiện tại cho HCC từ quan điểm của bác sĩ phẫu thuật. Nó dựa trên kết quả từ các nghiên cứu lâm sàng cũng như kinh nghiệm cá nhân và giới thiệu khái niệm về chiến lược điều trị toàn thân lấy bệnh nhân làm trung tâm, hướng đến mục tiêu điều trị, cá nhân hóa để quản lý HCC.

Từ khóa: ung thư biểu mô tế bào gan, liệu pháp toàn thân, liệu pháp nhắm mục tiêu, ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, liệu pháp chuyển đổi, lấy bệnh nhân làm trung tâm

Giới thiệu

Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), có khoảng 905.677 trường hợp ung thư gan mới trên toàn thế giới vào năm 2020, khoảng một nửa trong số đó là ở Trung Quốc. ¹ Ung thư gan là bệnh ung thư phổ biến thứ tư và là nguyên nhân hàng đầu thứ hai gây tử vong liên quan đến ung thư ở Trung Quốc, với tỷ lệ sống sót sau 5 năm dưới 20%. ^2–4 Do đó, ung thư gan tiếp tục gây ra mối đe dọa đáng kể đối với người dân Trung Quốc. ^2,3 Ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) là loại ung thư gan nguyên phát phổ biến nhất, chiếm 75–85% tổng số trường hợp. ² Đối với bệnh nhân bị HCC giai đoạn trung bình hoặc tiến triển không thể điều trị triệt để hoặc điều trị khu vực, các hướng dẫn quốc tế thường khuyến cáo điều trị toàn thân. ^2,5–10

Trước năm 2017, sorafenib là liệu pháp toàn thân duy nhất được FDA phê duyệt cho HCC. ^11,12 Tuy nhiên, điều trị bằng sorafenib mang lại lợi ích sống sót hạn chế. ^11,12 Trong những năm gần đây, liệu pháp HCC đã thay đổi đáng kể do những tiến bộ đáng kể trong các lựa chọn điều trị toàn thân. Các phác đồ mới với hiệu quả và lợi ích sống sót được cải thiện đã dẫn đến thời gian sống trung bình tăng khoảng 20 tháng đối với bệnh nhân bị HCC giai đoạn không thể cắt bỏ hoặc tiến triển. ^5–10 Các phác đồ điều trị toàn thân này cũng đã tạo điều kiện thuận lợi cho tiến bộ đáng kể trong việc đưa ra quyết định điều trị cho bệnh nhân bị HCC giai đoạn sớm hoặc trung bình. ^2,5–10 Sự không đồng nhất giữa các bệnh nhân bị HCC giai đoạn B (giai đoạn trung gian) của Phòng khám Barcelona (BCLC) cũng đã được xác định. Các hướng dẫn chính tiếp tục phân tầng bệnh nhân BCLC giai đoạn B thành giai đoạn B1, B2 và B3, tùy theo chức năng gan và gánh nặng khối u của họ. ^10,13 Các hướng dẫn này khuyến cáo điều trị toàn thân như một phương pháp điều trị đầu tay cho những bệnh nhân bị BCLC giai đoạn B HCC không phù hợp hoặc kháng thuyên tắc hóa học động mạch qua ống thông (TACE). ^9,10,13

Những tiến bộ trong điều trị toàn thân cũng cung cấp khả năng điều trị chuyển đổi cho những bệnh nhân bị HCC ban đầu không thể cắt bỏ. Trong quá khứ, mục tiêu điều trị cho bệnh nhân bị HCC không thể cắt bỏ là theo đuổi sự sống sót lâu dài, trong khi việc giảm giai đoạn sau khi điều trị toàn thân là rất hiếm. Đối với một số bệnh nhân này, cắt bỏ giảm giai đoạn bằng các liệu pháp toàn thân mạnh hiện có thể được thực hiện. Chiến lược liệu pháp chuyển đổi cung cấp cho một số bệnh nhân ban đầu không thể cắt bỏ được tiếp cận với phương pháp cắt bỏ chữa bệnh, dẫn đến sống sót lâu dài không mắc bệnh. ¹⁴ Tuy nhiên, các câu hỏi liên quan đến việc xác định bệnh nhân có HCC “có khả năng” có thể cắt bỏ, lựa chọn phác đồ điều trị toàn thân và khi nào thực hiện phẫu thuật cắt bỏ đã dẫn đến sự phức tạp hơn trong việc quản lý bệnh nhân. ¹⁴ Ở Trung Quốc, nhiều phác đồ điều trị đã được phê duyệt như liệu pháp đầu tay cho HCC không thể cắt bỏ hoặc tiến triển và khiến việc lựa chọn điều trị trở nên khó khăn hơn. Điều quan trọng là các bác sĩ lâm sàng phải hiểu đầy đủ những lợi ích và rủi ro liên quan đến các chiến lược điều trị toàn thân khác nhau, từ đó giúp bệnh nhân đưa ra quyết định. Các hướng dẫn khác nhau thường dựa trên bằng chứng từ các thử nghiệm giai đoạn III quy mô lớn để đưa ra các khuyến nghị điều trị, hạn chế khả năng tiếp cận với lời khuyên phác đồ điều trị cá nhân. ^2,5,10,14 Các thử nghiệm này chỉ tuyển dụng những bệnh nhân phù hợp với chức năng gan bù đắp và đôi khi loại trừ những bệnh nhân có nguy cơ xuất huyết tiêu hóa trên cao, và liệu pháp duy trì dài hạn là mục tiêu chính. Trong thực hành lâm sàng, các đặc điểm của bệnh nhân bao gồm chức năng gan, tình trạng giãn tĩnh mạch thực quản và dạ dày, và mục tiêu điều trị (cắt giảm giai đoạn hoặc điều trị duy trì lâu dài), là một thách thức lớn hơn trong việc lựa chọn phương pháp điều trị. Hơn nữa, trong trường hợp không có các nghiên cứu trực tiếp, các hướng dẫn thường khuyến cáo nhiều phác đồ điều trị mà không đưa ra bất kỳ ưu tiên điều trị nào. Do đó, các bác sĩ lâm sàng khó phát hiện ra bất kỳ sắc thái nào giữa các phác đồ khác nhau. Đánh giá này nhận xét ngắn gọn về phác đồ điều trị toàn thân hiện tại cho HCC dựa trên kết quả từ các thử nghiệm lâm sàng. Hơn nữa, nó giới thiệu khái niệm về chiến lược điều trị toàn thân lấy bệnh nhân làm trung tâm, định hướng mục tiêu điều trị, cá nhân hóa để điều trị cho bệnh nhân bị HCC không thể cắt bỏ.

Chiến lược điều trị toàn thân đầu tay

Các yếu tố cần xem xét khi chọn chiến lược điều trị toàn thân

Khi lựa chọn phương pháp điều trị toàn thân thích hợp cho bệnh nhân, bác sĩ lâm sàng nên xem xét các yếu tố sau (Bảng 1 và 2):

1) Tỷ lệ sống sót tổng thể (OS) là kết quả quan trọng nhất có thể được sử dụng để đánh giá hiệu quả của bất kỳ chiến lược điều trị chống ung thư nào⁶ và cần được ưu tiên hàng đầu trong quá trình đánh giá.

2) An toàn của chiến lược điều trị, chủ yếu là các tác dụng phụ liên quan đến điều trị (TRAE) cấp độ ≥3, đặc biệt là tỷ lệ mắc các TRAE được điều chỉnh phơi nhiễm (tỷ lệ trung bình của TRAE mỗi tháng phơi nhiễm điều trị). Mặc dù TRAE điều chỉnh phơi nhiễm không được báo cáo thường xuyên trong các nghiên cứu, nhưng có thể ước tính sơ bộ bằng cách chia tổng tỷ lệ mắc TRAE cho thời gian phơi nhiễm thuốc.

3) Chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe (HRQoL) nên được xem xét cùng với việc cải thiện hệ điều hành. Những người không có lựa chọn cắt bỏ giảm giai đoạn có thể phải nhận các liệu pháp toàn thân trong suốt phần đời còn lại của họ. Đối với những bệnh nhân này, HRQoL có thể giúp xác định lựa chọn phác đồ toàn thân. Trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III, thời gian sống sót dự kiến là khoảng 20 tháng bằng cách sử dụng các liệu pháp kết hợp khác nhau với kháng thể kháng PD-L1 / PD-1 và các tác nhân nhắm mục tiêu phân tử. Do đó, chất lượng cuộc sống liên quan đến điều trị là một cân nhắc quan trọng khi lựa chọn liệu pháp toàn thân.

4) (Các) mục tiêu điều trị có thể liên quan đến các can thiệp tích cực với các liệu pháp toàn thân cho bệnh nhân có khả năng cắt bỏ HCC. Khi đánh giá phác đồ điều trị toàn thân cho liệu pháp chuyển đổi, tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) nên là yếu tố chính. ¹⁴ Chiến lược điều trị toàn thân với ORR cao có nghĩa là một tỷ lệ cao bệnh nhân có thể đạt được sự thu nhỏ khối u sau điều trị hoặc thậm chí giảm giai đoạn và do đó đủ điều kiện để cắt bỏ triệt để tiếp theo. ¹⁴ Điều quan trọng không kém là tỷ lệ bệnh tiến triển (PD). ¹⁴ Bệnh nhân có HCC có khả năng cắt bỏ có khối u tiến triển sau khi chuyển đổi hoặc liệu pháp tân bổ trợ có thể không đủ điều kiện để cắt bỏ triệt để. Do đó, khi xem xét liệu pháp tân bổ trợ hoặc liệu pháp chuyển đổi, nên chọn điều trị toàn thân có tỷ lệ PD thấp, nếu có thể. Ngoài ra, kết hợp liệu pháp khu vực vào điều trị có thể tăng cường ORR và giảm tỷ lệ PD nhưng dẫn đến nhiều tác dụng phụ hơn. Bên cạnh đó, các mô hình đáp ứng (hoại tử hoặc co lại khối u), độ sâu đáp ứng, thời gian đáp ứng (TTR) và thời gian đáp ứng (DoR) cũng cần được xem xét. ¹⁴

5) Các yếu tố khác bao gồm khả năng tiếp cận phác đồ điều trị, sự sẵn sàng của bệnh nhân và các bệnh đi kèm.

Chiến lược điều trị kết hợp đầu tay

Atezolizumab kết hợp với Bevacizumab

Nghiên cứu IMbrave150 là một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng giai đoạn III (RCT) toàn cầu được thực hiện tại 111 địa điểm ở 17 quốc gia. Nó đã điều tra 501 bệnh nhân bị HCC không thể cắt bỏ chưa được điều trị toàn thân. Các bệnh nhân được chỉ định ngẫu nhiên để nhận atezolizumab kết hợp với bevacizumab (atezo/bev; n = 336) hoặc sorafenib (n = 165). Kết quả của nghiên cứu chỉ ra rằng atezo/bev dẫn đến hệ điều hành dài hơn đáng kể (19,2 tháng so với 13,4 tháng) và tỷ lệ sống sót không tiến triển (PFS; 6,8 tháng so với 4,3 tháng) so với sorafenib. ^19,20 Các phát hiện cũng cho thấy rằng so với sorafenib, atezo / bev cung cấp HRQoL tốt hơn đáng kể. ²¹ Ngoài ra, giai đoạn mở rộng của nghiên cứu IMbrave150 ghi danh bệnh nhân từ Trung Quốc cũng cho thấy những cải thiện có ý nghĩa lâm sàng trong cả hệ điều hành và PFS với atezo / bev. ²⁷ Hiệu quả của sự kết hợp atezo/bev đã được xác nhận thêm bằng các nghiên cứu hồi cứu. ^28–30 Atezo/bev hiện được coi là lựa chọn điều trị toàn thân đầu tay được ưa thích trong hầu hết các hướng dẫn. ^2,9,10,14 Tuy nhiên, bevacizumab có thể gây ra nguy cơ chảy máu cao ở những bệnh nhân bị giãn tĩnh mạch thực quản và dạ dày nặng. Do đó, bệnh nhân tìm kiếm điều trị atezo/bev cần phải nội soi thực quản dạ dày tá tràng để loại trừ những người bị giãn tĩnh mạch thực quản hoặc dạ dày không được điều trị hoặc nặng. ^5,6,10,19 Tỷ lệ PD liên quan đến atezo/bev là 19%, cao hơn so với kết hợp kháng thể kháng PD-1 cộng với chất ức chế tyrosine kinase (TKI) (Bảng 1). ¹⁹ Ở những bệnh nhân có kế hoạch cắt bỏ giai đoạn thấp, điều trị bevacizumab phải được đình chỉ 4–6 tuần trước khi cắt gan. ^14,31 Sau khi ngừng điều trị bevacizumab, đơn trị liệu atezolizumab được sử dụng trong một chu kỳ điều trị. Lịch trình điều trị này sẽ không ảnh hưởng đến sự an toàn của phẫu thuật nhưng có thể dẫn đến sự phục hồi của khối u.

Sintilimab Plus a Bevacizumab Biosimilar

Sự kết hợp này thể hiện cơ chế hoạt động chống ung thư gần giống như atezo / bev. ^14,15 Nghiên cứu ORIENT-32 là một RCT đa trung tâm, giai đoạn III được thực hiện tại Trung Quốc. Trong nghiên cứu này, 571 bệnh nhân không điều trị toàn thân bị HCC không thể cắt bỏ hoặc di căn được chọn ngẫu nhiên để nhận sintilimab kết hợp với thuốc tương tự sinh học bevacizumab (n = 380) hoặc sorafenib (n = 191). ¹⁵ Nghiên cứu xác nhận rằng hiệu quả chống ung thư của sintilimab kết hợp với thuốc tương tự sinh học bevacizumab vượt trội so với sorafenib, được chứng minh bằng lợi ích OS và PFS tốt hơn. ¹⁵ Sự kết hợp giữa sintilimab kết hợp thuốc tương tự sinh học bevacizumab được khuyến cáo làm lựa chọn điều trị toàn thân đầu tay trong hướng dẫn của Trung Quốc. ^2,15 Tuy nhiên, dữ liệu tỷ lệ PFS, ORR và PD liên quan đến sintilimab kết hợp với thuốc tương tự sinh học bevacizumab kém hơn một chút so với các lựa chọn điều trị kết hợp đầu tay khác như atezo/bev và len/pembro. Điều này có thể là do sự chậm trễ trong việc sử dụng thuốc tiêm tĩnh mạch do phong tỏa trong đại dịch COVID-19 (Bảng 1). ^15,19,24 Hơn nữa, vì không có dữ liệu có sẵn về thời gian sống trung bình, hiệu quả của sintilimab kết hợp với thuốc tương tự sinh học bevacizumab nên được xác nhận bằng cách sử dụng dữ liệu trong thế giới thực. Những lo ngại về sự kết hợp này cũng giống như đối với atezo/bev, chẳng hạn như kiểm tra nội soi thực quản dạ dày tá tràng trước khi điều trị và ngừng bevacizumab trong một chu kỳ trước khi phẫu thuật theo kế hoạch.

Gần đây, hai RCT được thực hiện ở Trung Quốc đã sử dụng hai kháng thể kháng PD-1, bao gồm SCT-I10A và toripalimab (cả hai đều là kháng thể kháng PD-1), kết hợp với thuốc tương tự sinh học bevacizumab. ^18,32 So với sorafenib, chúng đáp ứng các điểm cuối chính nhanh hơn khi được sử dụng làm liệu pháp đầu tay cho HCC giai đoạn cuối. Mặc dù các liệu pháp kết hợp này có cơ chế hoạt động giống nhau, nhưng chúng không thể kéo dài thời gian sống sót của bệnh nhân, nhưng chúng có thể cải thiện sự sẵn có của thuốc ở Trung Quốc.

Rivoceranib (Apatinib) cộng với camrelizumab, và anlotinib cộng với penpulimab

Apatinib là một TKI đa mục tiêu với tác dụng chống khối u tạo mạch mạnh. Nghiên cứu CARES-310 là một RCT giai đoạn III quốc tế được thực hiện tại 95 địa điểm ở 13 quốc gia và khu vực. Tại đây, 543 bệnh nhân không điều trị toàn thân bị HCC không thể cắt bỏ hoặc di căn được chọn ngẫu nhiên để nhận apatinib kết hợp với camrelizumab (n = 272) hoặc sorafenib (n = 271). ¹⁶ Hầu hết các bệnh nhân được tuyển dụng trong nghiên cứu này đến từ châu Á và hơn 70% trong số họ là HCC liên quan đến HBV. ¹⁶ Kết quả của nghiên cứu cho thấy apatinib kết hợp với camrelizumab có liên quan đến nguy cơ tử vong thấp hơn 36% và giảm 48% nguy cơ tiến triển hoặc tử vong khối u so với sorafenib. ^16,17 Mặc dù apatinib kết hợp với camrelizumab cho thấy hiệu quả vượt trội, nhưng số lượng TRAE độ ≥ 3 liên quan đến sự kết hợp này là cao (80,9%), dẫn đến khả năng dung nạp của bệnh nhân tương đối thấp. ^Do đó, kết quả do bệnh nhân báo cáo không tốt hơn sorafenib trong hầu hết các lĩnh vực hoạt động. ¹⁶ Apatinib kết hợp với camrelizumab có ORR tương đối cao và tỷ lệ PD thấp so với một số kết hợp dựa trên bevacizumab khác (Bảng 1). ^15,18–20 Do đó, sự kết hợp này có thể là lựa chọn lý tưởng cho các phương pháp điều trị chu phẫu ngắn hạn ở bệnh nhân có HCC có thể cắt bỏ hoặc có thể cắt bỏ ranh giới.

Gần đây nhất, anlotinib, một TKI đa mục tiêu khác, kết hợp với penpulimab (kháng thể kháng PD-1) có lợi ích cao hơn (hệ điều hành trung bình, 16,5 so với 13,2 tháng, HR = 0,69, 95% CI, 0,52–0,92) và PFS (PFS trung bình, 6,9 so với 2,8 tháng, HR = 0,53, 95% CI, 0,41–0,68) so với sorafenib trong nghiên cứu APOLLO giai đoạn III. ²⁵ TRAE cấp độ ≥3 của sự kết hợp này tương đối thấp hơn (48,2%) so với các kết hợp TKI và chống PD-1 khác (Bảng 1).

Lenvatinib kết hợp với pembrolizumab hoặc các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch khác (ICI)

Trong nghiên cứu LEAP-002, một RCT giai đoạn III toàn cầu, 794 bệnh nhân bị HCC tiến triển được chỉ định ngẫu nhiên để nhận lenvatinib kết hợp với pembrolizumab (len/pembro; n = 395) hoặc lenvatinib kết hợp với giả dược (n = 399). ²⁴ Điểm cuối cùng chính cho OS và PFS không đáp ứng các mục tiêu có ý nghĩa thống kê và tỷ lệ nguy cơ (HR) được chỉ định trước, với len/pembro so với lenvatinib cộng với giá trị giả dược là 0,84 (95% CI: 0,71–1,00; P = 0,023) và 0,83 (95% CI: 0·71-0·98), tương ứng. ²⁴ Giá trị mOS và mPFS của sự kết hợp len/pembro có thể so sánh với các phác đồ điều trị kết hợp toàn thân trước đây (Bảng 1). ^19,24,34,35 Ngoài ra, hệ điều hành liên quan đến điều trị đầu tay của lenvatinib vượt trội hơn so với những phát hiện trước đây liên quan đến đơn trị liệu lenvatinib. ²² Điều này có thể là do lenvatinib đã được sử dụng rộng rãi hơn và có nhiều lựa chọn sau tiến triển hơn. Một phân tích nhóm nhỏ của nghiên cứu LEAP-002 cho bệnh nhân châu Á đã được thực hiện và gần 80% có HCC liên quan đến vi-rút viêm gan B (HBV). Trong phân nhóm này, có những lợi ích sống sót rõ rệt hơn liên quan đến len / pembro (HR cho OS và PFS lần lượt là 0,73 và 0,71). ³⁶ Dữ liệu cũng chứng minh hiệu quả và an toàn của lenvatinib và kháng thể kháng PD-1. ³⁷ Một số nghiên cứu giai đoạn Ib / II sử dụng các kháng thể kháng PD-1 khác nhau hoặc kháng thể lưỡng hiệu kháng PD-1 / CTLA-4, bao gồm nivolumab, sintilimab, tislelizumab, cadonilimab và KN046, kết hợp với lenvatinib cho thấy hiệu quả chống khối u và hồ sơ an toàn tương tự như sự kết hợp len / pembro. ^38–43 Tuy nhiên, TRAE độ ≥3 liên quan đến len/pembro (62,5%) cao hơn atezo/bev (45%) (Bảng 1). Tuy nhiên, với thời gian phơi nhiễm lâu hơn cho len/pembro (8,6 tháng)⁴⁴ so với atezo/bev (lần lượt là 7,4 và 6,9 tháng với atezolizumab và bevacizumab),¹⁹ Sự khác biệt về tỷ lệ TRAE điều chỉnh phơi nhiễm giữa các kết hợp sẽ nhỏ hơn nhiều.

Đơn trị liệu Lenvatinib và điều trị kết hợp dựa trên lenvatinib có ORR và tỷ lệ kiểm soát bệnh (DCR) tương đối cao và tỷ lệ PD tương đối thấp (Bảng 1). ^{15,19,24,33–35} Do đó, sự kết hợp của lenvatinib và kháng thể kháng PD-1 là lựa chọn điều trị toàn thân đầu tay được ưu tiên cho những bệnh nhân hy vọng được cắt bỏ giảm giai đoạn. Sự kết hợp này không được chấp thuận như một phương pháp điều trị toàn thân đầu tay cho ung thư biểu mô tế bào gan ở Trung Quốc. Các nghiên cứu thực tế từ các trung tâm khác nhau cũng báo cáo về hiệu quả và an toàn của liệu pháp chuyển đổi với các phương pháp điều trị dựa trên lenvatinib cho bệnh nhân HCC không thể cắt bỏ, cung cấp thêm kinh nghiệm lâm sàng bằng cách sử dụng các phương pháp điều trị dựa trên lenvatinib trong phẫu thuật chuyển đổi cho bệnh nhân HCC không thể cắt bỏ. ^45–51

Gần đây nhất, nghiên cứu LEAP-012, so sánh TACE kết hợp với len / pembro và TACE kết hợp với giả dược như liệu pháp đầu tay cho bệnh nhân HCC giai đoạn trung bình đã công bố kết quả nghiên cứu chính. ⁵² Trong nghiên cứu này, việc thêm len/pembro vào TACE kéo dài đáng kể PFS (PFS trung bình, 14,6 so với 10,0 tháng; HR=0,66; 95% CI, 0,51–0,84). Trong phân tích tạm thời, OS, điểm kết thúc đồng chính của nghiên cứu này, cho thấy xu hướng cải thiện (HR = 0,80, 95% CI, 0,57–1,11). Dựa trên nghiên cứu này, TACE kết hợp với len/pembro có thể trở thành tiêu chuẩn chăm sóc mới cho bệnh nhân HCC giai đoạn trung bình.

Tremelimumab kết hợp với Durvalumab

Trong nghiên cứu HIMALAYA giai đoạn III toàn cầu, 1171 bệnh nhân không điều trị toàn thân bị HCC không thể cắt bỏ được chọn ngẫu nhiên để được điều trị bằng tremelimumab đơn lẻ (kháng thể kháng CTLA-4) durvalumab (kháng thể kháng PD-L1) (STRIDE; n = 393), durvalumab (n = 389) hoặc sorafenib (n = 389). ³⁴ Kết quả chỉ ra rằng so với sorafenib, phác đồ STRIDE giảm đáng kể nguy cơ tử vong (28%). ³⁴ Sự kết hợp tremelimumab kết hợp với durvalumab đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) và Cơ quan Y học Châu Âu (EMA) phê duyệt để điều trị cho bệnh nhân bị HCC không thể cắt bỏ và được coi là một trong những lựa chọn điều trị đầu tay được ưu tiên theo hướng dẫn. ^8,10 Một vấn đề với sự kết hợp này là nó có tỷ lệ PD tương đối cao (39,9%),³⁴ cho thấy gần một nửa số bệnh nhân có thể biểu hiện kháng thuốc chính đối với liệu pháp miễn dịch kháng PD-L1 / kháng CTLA-4. Bên cạnh đó, do tỷ lệ PD cao, sự kết hợp này có thể không phù hợp với những bệnh nhân có HCC có thể cắt bỏ ranh giới, có mục tiêu điều trị là cắt giảm giai đoạn. Nó cũng có thể không thích hợp cho những bệnh nhân có gánh nặng khối u lớn vì nếu PD xảy ra, họ có thể mất cơ hội được điều trị bậc hai. Tuy nhiên, do hồ sơ độc tính tương đối thấp, phác đồ STRIDE đã được xem xét ở những bệnh nhân có Tình trạng Hiệu suất Nhóm Ung thư Hợp tác Phương Đông (ECOG PS) 2 hoặc xơ gan Child-Pugh B trong một nghiên cứu giai đoạn IIIb ở Trung Quốc (CTR20222433).

Nivolumab Cộng với Ipilimumab

Trong nghiên cứu CheckMate 9DW, sự kết hợp của nivolumab và ipilimumab (kháng thể kháng CTLA-4) đã cho thấy cải thiện hệ điều hành ở những bệnh nhân bị HCC không thể cắt bỏ so với sorafenib hoặc lenvatinib khi được sử dụng như một phương pháp điều trị đầu tay. ²³ Kết quả hiệu quả của sự kết hợp nivolumab-ipilimumab là tốt nhất trong số tất cả các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III đối với HCC tiến triển. Hệ điều hành ở nhóm nivolumab-ipilimumab là 23,7 tháng, so với 20,6 tháng ở nhóm đối chứng. Hơn nữa, ORR được đánh giá theo tiêu chí đánh giá đáp ứng ở các khối u rắn v1.1 (RECIST v1.1) là 36%, đây là ORR cao nhất trong số tất cả các RCT giai đoạn III (Bảng 1). Tuy nhiên, bệnh nhân có tỷ lệ sống sót tổng thể kém hơn trong năm đầu tiên, tỷ lệ PD cao (20%, với 12% không thể đánh giá) và tỷ lệ tử vong liên quan đến điều trị cao (4%) và các tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch. Do đó, họ phải điều trị steroid liều cao (29%). Những vấn đề này có thể hạn chế việc sử dụng lâm sàng nivolumab-ipilimumab.

Các lựa chọn đơn trị liệu đầu tay

Đơn trị liệu ức chế tyrosine kinase bao gồm lenvatinib, sorafenib và donafenib (chỉ ở Trung Quốc). Đơn trị liệu là lựa chọn điều trị đầu tay lý tưởng cho những bệnh nhân không thể dung nạp các liệu pháp dựa trên miễn dịch vì các bệnh tự miễn dịch đang hoạt động hoặc cấy ghép nội tạng trước đó. ^2,10

Lenvatinib

Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên giai đoạn III đa trung tâm được thực hiện tại 154 địa điểm ở 20 quốc gia, 954 bệnh nhân không điều trị với HCC không thể cắt bỏ được được chọn ngẫu nhiên để nhận lenvatinib (n = 478) hoặc sorafenib (n = 476). ²² Các phát hiện cho thấy hệ điều hành liên quan đến lenvatinib tương tự như sorafenib (mOS: 13,6 tháng so với 12,3 tháng; HR = 0,92; 95% CI: 0,79–1,06; biên độ không kém cỏi: 1,08). ²² Một phân tích phân nhóm bệnh nhân Trung Quốc cho thấy lenvatinib mang lại lợi ích sống sót vượt trội hơn so với sorafenib (OS: 15,0 tháng so với 10,2 tháng). ⁵³ Điều này có thể là do bệnh nhân bị HCC liên quan đến vi-rút viêm gan B (HBV) được hưởng lợi ít hơn từ liệu pháp sorafenib so với những người bị HCC liên quan đến vi-rút viêm gan C (HCV). ⁵⁴ Trong hai RCT, khi đơn trị liệu lenvatinib được sử dụng ở nhóm đối chứng, hệ điều hành trung bình liên quan đến liệu pháp lenvatinib bậc một dài hơn đáng kể. Nghiên cứu LEAP-002 tiết lộ rằng bệnh nhân điều trị lenvatinib kết hợp với giả dược có hệ điều hành trung bình là 19,0 ^tháng,24 trong khi phân tích phân nhóm bệnh nhân châu Á chủ yếu liên quan đến HCC có hệ điều hành trung bình là 22,4 tháng. ³⁶ Trong nghiên cứu CheckMate 9DW, 85% bệnh nhân trong nhóm đối chứng được dùng lenvatinib, trong khi 15% nhận sorafenib như liệu pháp đầu tay và hệ điều hành trung bình đạt 20,6 tháng. ²³ Các lý do có thể dẫn đến thời gian sống trung bình kéo dài ở nhóm lenvatinib là kinh nghiệm tích lũy trong điều trị lenvatinib và sự sẵn có của các phương pháp điều trị tiếp theo.

Các nhánh đối chứng của các nghiên cứu giai đoạn III quan trọng của các liệu pháp kết hợp khác, bao gồm atezo / bev, ^19,20 apatinib kết hợp với camrelizumab, ¹⁶ sintilimab cộng với bevacizumab tương tự sinh học, ¹⁵ và STRIDE,34 đều sử dụng sorafenib. Do đó, các liệu pháp kết hợp này không thể được so sánh trực tiếp với lenvatinib. Trong một nghiên cứu thực tế đa trung tâm về bệnh nhân HCC từ 46 trung tâm ở Ý, Đức, Nhật Bản và Hàn Quốc, lần lượt là 1312 và 823 bệnh nhân được điều trị bằng lenvatinib hoặc atezo/bev. ⁵⁵ ORR (theo tiêu chí RECIST sửa đổi) đối với bệnh nhân có lenvatinib và atezo/bev lần lượt là 38,6% và 27,3% (P < 0,01). ⁵⁵ Sau khi điều chỉnh xác suất nghịch đảo của trọng số điều trị (IPTW), atezo/bev có lợi ích sống sót tương tự như lenvatinib (HR = 0,97, P = 0,739). Một phân tích hồi cứu khác được thực hiện tại 18 bệnh viện đại học ở châu Âu cũng cho thấy tỷ lệ sống sót tương tự nhau giữa những bệnh nhân được điều trị bằng lenvatinib và những người được điều trị bằng atezo/bev. ⁵⁶ Do đó, bất chấp sự xuất hiện của các liệu pháp dựa trên miễn dịch, các phương pháp điều trị toàn thân dựa trên lenvatinib vẫn là lựa chọn điều trị đầu tay cần thiết.

Sorafenib và Donafenib

Trong hai RCT giai đoạn III đa trung tâm (nghiên cứu SHARP và ORIENTAL), mOS cho những bệnh nhân không điều trị toàn thân bị HCC tiến triển dùng sorafenib lần lượt là 6,5 tháng và 10,7 tháng, so với 4,2 và 7,9 tháng ở nhóm giả dược. Hơn nữa, ORR trong nhóm sorafenib lần lượt là 2% và 3,3%. ^11,12 Các RCT giai đoạn III tiếp theo sử dụng sorafenib làm đối chứng báo cáo tăng hệ điều hành trung bình hơn 15 tháng. ^16,35 Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng sorafenib kém hơn so với các phác đồ điều trị toàn thân khác nhau, khiến sự phù hợp của nó như một lựa chọn điều trị đầu tay cho HCC bị nghi ngờ.

Vì donafenib là một dạng biến đổi của sorafenib, nó có cơ chế hoạt động tương ^tự.57 Trong RCT Giai đoạn II–III đa trung tâm có kiểm soát song song nhãn mở được thực hiện tại 37 địa điểm trên khắp Trung Quốc, những bệnh nhân không điều trị toàn thân có HCC không thể cắt bỏ hoặc di căn được chọn ngẫu nhiên để nhận donafenib (n = 328) hoặc sorafenib (n = 331). ⁵⁷ Donafenib thể hiện mOS dài hơn đáng kể so với sorafenib (12,1 tháng so với 10,3 tháng; HR = 0,831; P = 0,0245). ⁵⁷ Bên cạnh đó, donafenib và sorafenib có hoạt tính chống ung thư tương đương (ORR: 4,6% so với 2,7%; P = 0,2448). ⁵⁷ Tuy nhiên, donafenib có liên quan đến tỷ lệ mắc ít hơn ≥ 3 TRAE so với sorafenib (57% so với 67%). Sự khác biệt này có thể là do liều donafenib hàng ngày thấp hơn so với sorafenib (0,4 g hai lần mỗi ngày), cho thấy donafenib có hồ sơ an toàn vượt trội. ⁵⁷

Đơn trị liệu thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICI) bậc một

Nghiên cứu HIMALAYA giai đoạn III cũng đạt được điểm cuối thứ cấp, tiết lộ rằng đơn trị liệu durvalumab không thua kém sorafenib về hệ điều hành (HR = 0,86; 95,67% CI: 0,73–1,03; biên độ không kém: 1,08). ³⁴ Trong nghiên cứu RATIONALE-301 giai đoạn III, tổng cộng 674 bệnh nhân bị HCC không thể cắt bỏ chưa trải qua bất kỳ điều trị toàn thân nào trước đó đã được chỉ định ngẫu nhiên để nhận tislelizumab (n = 342) hoặc sorafenib (n = 332). ⁵⁸ Bệnh nhân được điều trị bằng tislelizumab có nguy cơ tử vong thấp hơn 15% so với những người được điều trị bằng sorafenib, do đó đáp ứng điểm cuối hệ điều hành chính là không kém hơn đối với tislelizumab (HR = 0,85; 95% CI: 0,71–1,02; biên độ không kém: 1,08). ⁵⁸ Một số báo cáo đã chỉ ra rằng nivolumab có tác dụng chống ung thư và có hồ sơ an toàn có thể chấp nhận được ở bệnh nhân HCC bị suy giảm chức năng gan (xơ gan Child-Pugh B). ^59,60 Do đó, có thể đơn trị liệu tislelizumab cũng có thể được sử dụng để điều trị cho những bệnh nhân như vậy. Do tác dụng phụ của ICI khác với TKI, đơn trị liệu durvalumab hoặc tislelizumab có thể phù hợp với bệnh nhân có chống chỉ định điều trị nhắm mục tiêu hoặc những người không thể dung nạp liệu pháp nhắm mục tiêu, chẳng hạn như bệnh nhân có số lượng tiểu cầu thấp hoặc tăng huyết áp kháng trị.

Chiến lược điều trị bậc hai và hơn thế nữa

Chiến lược điều trị toàn thân bậc hai

Để cải thiện kết quả lâm sàng cho bệnh nhân bị HCC tiến triển, điều cần thiết là phải tối ưu hóa thời gian và thứ tự chuyển đổi điều trị trong quá trình điều trị toàn thân tuần tự. ⁶¹ Có một số lựa chọn điều trị đã được phê duyệt để điều trị HCC bậc hai. Tuy nhiên, chúng chỉ được sử dụng sau khi điều trị sorafenib hoặc hóa trị liệu đầu tay thất bại. ^5–10 Hiện tại, không có phác đồ điều trị bậc hai tiêu chuẩn sau khi điều trị thất bại từ các liệu pháp kết hợp dựa trên ICI, ví dụ, atezo/bev và phác đồ STRIDE, là các liệu pháp đầu tay được ưa chuộng cho HCC giai đoạn ^{cuối.5–10}

Khi lựa chọn phương pháp điều trị toàn thân bậc hai, chúng ta nên xem xét các tình huống sau: cơ chế hoạt động của phác đồ điều trị bậc một; ⁶² mô hình tiến triển (mở rộng tổn thương đích, tổn thương mới hoặc tiến triển với xâm lấn mạch máu hoặc di căn ngoài gan); tình trạng chung và chức năng gan của bệnh nhân; các tác dụng phụ xảy ra trong quá trình điều trị đầu tay. Hồ sơ an toàn của các phương pháp điều trị bậc hai tiềm năng và tác động của chúng đối với chất lượng cuộc sống của bệnh nhân cũng cần được đánh giá, cùng với phương pháp sử dụng, lịch trình và thời gian của các phương pháp điều trị này. ⁶

Liệu pháp toàn thân

Các hướng dẫn/đồng thuận khác nhau khuyến nghị các loại phác đồ điều trị bậc hai khác nhau. ^2,5,6,8,10 Tuy nhiên, hầu hết các hướng dẫn đều đồng ý rằng lenvatinib hoặc sorafenib nên được sử dụng như một liệu pháp bậc hai sau khi khối u tiến triển trên các phương pháp điều trị đầu tay không phải lenvatinib như atezo/bev và phác đồ STRIDE. ^2,5,6,8,10 Hướng dẫn của Hiệp hội Ung thư Y tế Châu Âu (ESMO) khuyến nghị thêm lenvatinib là lựa chọn điều trị bậc hai được ưu tiên trong các môi trường như vậy do ORR và PFS vượt trội so với sorafenib. ⁸ Dựa trên bằng chứng hạn chế hiện tại và cơ chế hoạt động của thuốc, chúng tôi đề xuất các khuyến nghị sau đây cho điều trị HCC bậc hai (Hình 1).

Hiển thị nhiều hơn

Vượt qua khả năng kháng điều trị đối với kháng thể kháng PD-L1 / PD-1

Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, cụ thể hơn là kháng thể PD-L1 hoặc PD-1, đã là xương sống trên thực tế của liệu pháp toàn thân đầu tay cho HCC. Tuy nhiên, ICI có nên được sử dụng liên tục khi liệu pháp dựa trên ICI (atezo/bev hoặc treme/durva) thất bại vẫn chưa được biết. Một nghiên cứu hồi cứu từ khu vực Châu Á – Thái Bình Dương cho thấy ở những bệnh nhân điều trị atezo/bev thất bại, những người được điều trị ICI kết hợp với liệu pháp TKI có hệ điều hành và PFS trung bình dài nhất, cho thấy rằng việc tiếp tục ICI trong liệu pháp bậc hai là có lợi. ⁶³ Sự xuất hiện của kháng thể kháng thuốc (ADA) sau khi điều trị có thể là một lý do khác để sử dụng thử thách lại ICI trong điều trị bậc hai. Trong nghiên cứu IMbrave150, 29,6% bệnh nhân được điều trị atezo/bev đã tạo ra ^ADA,64 có liên quan đến việc giảm lợi ích sống sót. Ở những bệnh nhân dương tính với ADA, HR OS là 0,96 (95% CI: 0,62–1,48) với atezo/bev so với sorafenib, trong khi ở bệnh nhân âm tính với ADA, HR OS là 0,55 (95% CI: 0,41–0,74). ⁶⁴ Một nghiên cứu thuần tập khác cho thấy mức ADA cao có liên quan đến hiệu quả chống ung thư kém hơn của atezo/bev. ⁶⁵ Sử dụng kháng thể chống PD-1 hoặc một kháng thể kháng PD-L1 khác có thể khắc phục hiệu quả giảm do ADA gây ra.

Liệu pháp bậc hai sau Atezo / Bev

Các khuyến nghị hiện có phù hợp với dữ liệu trong thế giới thực. ^66,67 Một nghiên cứu hồi cứu đa trung tâm đa quốc gia đã điều tra kết quả lâm sàng ở 49 bệnh nhân bị HCC tiến triển được sử dụng TKI sau khi khối u tiến triển bằng liệu pháp atezo / bev đầu tay. ⁶⁶ Trong số 49 bệnh nhân, 29 (59,2%), 19 (38,8%) và một (2,0%) sau đó được điều trị bằng sorafenib, lenvatinib hoặc cabozantinib. So với những bệnh nhân dùng sorafenib, bệnh nhân được dùng lenvatinib có mPFS dài hơn đáng kể (6,1 so với 2,5 tháng; P = 0,004), và xu hướng ORR cao hơn (15,8% so với 0; P = 0,062) và mOS dài hơn (16,6 so với 11,2 tháng; P = 0,347). Một nghiên cứu chứng minh khái niệm hồi cứu đa trung tâm đa quốc gia khác đã đánh giá kết quả lâm sàng của các phương pháp điều trị bậc hai khác nhau. ⁶⁷ Ở những bệnh nhân có khối u tiến triển sau atezo/bev (n = 464), điều trị lenvatinib sau đó dẫn đến hệ điều hành dài hơn đáng kể so với những người được điều trị khác. Cụ thể, HR cho sorafenib, lenvatinib, cabozantinib và các liệu pháp khác là 1, 0,50, 1,29 và 0,54; P < 0,01. ⁶⁷ Một nghiên cứu hồi cứu khác từ khu vực Châu Á – Thái Bình Dương đã chứng minh rằng ở những bệnh nhân điều trị atezo/bev thất bại, lenvatinib có liên quan đến PFS và OS dài hơn so với sorafenib. Một thử nghiệm Giai đoạn II đa trung tâm đã đánh giá lenvatinib ở bệnh nhân uHCC sau khi tiến triển trên atezo/bev lenvatinib bậc một đã chứng minh kết quả hiệu quả có ý nghĩa lâm sàng mà không có tín hiệu an toàn mới. ⁶⁸ Do đó, trong trường hợp không có phác đồ điều trị bậc hai tiêu chuẩn cho những bệnh nhân có tình trạng tiến triển sau khi dùng atezo/bev bậc một, các phương pháp điều trị dựa trên lenvatinib thường là lựa chọn ưu tiên. Tuy nhiên, vẫn chưa biết liệu kháng thể kháng PD-L1/kháng PD-1 có nên được tiếp tục sau khi điều trị atezo/bev thất bại hay không. Các thử nghiệm lâm sàng khác, bao gồm nghiên cứu IMbrave251 (NCT04770896), là cần thiết để trả lời câu hỏi này. Nghiên cứu IMbrave251 là một RCT giai đoạn III đa trung tâm so sánh hiệu quả và an toàn của atezolizumab kết hợp với lenvatinib hoặc sorafenib với lenvatinib hoặc sorafenib đơn thuần ở những bệnh nhân bị HCC tiến triển cục bộ hoặc di căn có khối u tiến triển sau khi điều trị toàn thân bằng atezo + bev. ⁶⁹ Dữ liệu thu được từ nghiên cứu này sẽ cung cấp thông tin chi tiết về việc liệu việc thêm kháng thể kháng PD-1 / PD-L1 vào phương pháp điều trị TKI bậc hai có lợi cho bệnh nhân HCC có liệu pháp miễn dịch kết hợp nhắm mục tiêu không thành công hay không. Gần đây nhất, dữ liệu ung thư biểu mô tế bào thận chỉ ra rằng tái thử nghiệm ICI không dẫn đến tác dụng bổ sung trong liệu pháp cuối cùng. Nghiên cứu CONTACT-03 cho thấy việc thêm atezolizumab vào cabozantinib không cải thiện PFS hoặc OS, so với cabozantinib đơn thuần. ⁷⁰ Hơn nữa, nghiên cứu TiNivo-2 (NCT04987203) chỉ ra rằng việc bổ sung nivolumab vào tivozanib liều thấp không hiệu quả hơn liều tiêu chuẩn của tivozanib đơn thuần về PFS. ⁷¹

Liệu pháp bậc hai sau lenvatinib hoặc lenvatinib cộng với kháng thể chống PD-1

Đối với những bệnh nhân có khối u tiến triển sau khi đơn trị liệu lenvatinib đầu tay, các hướng dẫn khác nhau khuyến nghị sorafenib, cabozantinib, regorafenib hoặc các liệu pháp dựa trên miễn dịch như pembrolizumab hoặc ipilimumab kết hợp với nivolumab. ^5,6,10 Một nghiên cứu thuần tập hồi cứu đã xác định rằng những bệnh nhân bị HCC không thể cắt bỏ có bệnh tiến triển sau khi dùng lenvatinib bậc một cho thấy sự cải thiện khi kháng thể chống PD-1 được thêm vào lenvatinib như một liệu pháp bậc hai. ⁷² Trong một nghiên cứu hồi cứu đa quốc gia khác, kết quả lâm sàng của các phương pháp điều trị bậc hai khác nhau đã được đánh giá ở bệnh nhân HCC có sự tiến triển của khối u sau khi điều trị lenvatinib bậc một (n = 917). ⁶⁷ Đối với những bệnh nhân có khối u tiến triển sau lenvatinib, hệ điều hành liên quan đến các phác đồ điều trị bậc hai khác nhau không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (HR đối với sorafenib, liệu pháp miễn dịch và các liệu pháp khác lần lượt là 1, 0,69 và 0,85; P = 0,27). Cuối cùng, liệu pháp miễn dịch có liên quan đến tỷ lệ sống sót tốt hơn.

Lenvatinib nhắm mục tiêu vào một con đường truyền tín hiệu phổ rộng hơn so với các tác nhân khác (Bảng 3), ^73–77 vì vậy chuyển sang một TKI, bevacizumab hoặc ramucirumab khác sau khi điều trị lenvatinib thất bại có thể không phải là một lựa chọn tốt. Tuy nhiên, regorafenib và apatinib thể hiện tác động ức chế mạnh mẽ hơn đối với thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu 2 (VEGFR2). Do đó, chúng có thể có hoạt tính chống tạo mạch mạnh hơn lenvatinib (Bảng 3) và có thể được xem xét cho những người trải qua sự tiến triển của khối u trên lenvatinib. ^2,8,78,79 Một nghiên cứu hồi cứu đa trung tâm khác được thực hiện ở Nhật Bản đã báo cáo về những bệnh nhân bị HCC không thể cắt bỏ có bệnh tiến triển sau khi dùng lenvatinib bậc một. Với điều kiện là tình trạng hoạt động của bệnh nhân và chức năng dự trữ gan cho phép, việc tiếp tục điều trị lenvatinib trong môi trường bậc hai sau khi khối u tiến triển dẫn đến lợi ích sống sót được cải thiện so với những bệnh nhân chuyển sang TKI khác. ⁸⁰ Những quan sát như vậy có thể được giải thích bởi hiện tượng “phản ứng khối u hỗn hợp”. ⁸¹ Đối với những bệnh nhân có đáp ứng khối u hỗn hợp, tiếp tục điều trị ban đầu hoặc thêm các liệu pháp bổ sung sau khi khối u tiến triển vẫn có thể mang lại lợi ích sống sót. ⁸¹

Kháng thể kháng PD-1/PD-L1 kết hợp với kháng thể kháng CTLA-4 có thể được xem xét cho những bệnh nhân có bệnh tiến triển sau khi lenvatinib hoặc lenvatinib kết hợp với kháng thể kháng PD-1/PD-L1. ^82–84 Một số báo cáo hồi cứu đã chỉ ra rằng một số bệnh nhân trải qua sự tiến triển của khối u khi điều trị kháng thể kháng PD-1/PD-L1 có thể được hưởng lợi từ việc bổ sung ipilimumab (kháng thể kháng CTLA-4) vào phác đồ kháng PD-1/PD-L1, với ORR từ 16% đến 30%. ^82–84 Bởi vì sự kết hợp STRIDE chỉ mới được phê duyệt gần đây, không có báo cáo nào liên quan đến liệu pháp bậc hai sử dụng phương pháp điều trị này.

Liệu pháp khu vực

Vẫn chưa rõ liệu việc kiểm soát các tổn thương trong gan có kéo dài thời gian sống sót của bệnh nhân HCC giai đoạn tiến hay không. Tuy nhiên, đã có báo cáo rằng ở những bệnh nhân bị BCLC giai đoạn C HCC, việc bổ sung liệu pháp lenvatinib với TACE sẽ kéo dài thời gian sống sót, so với lenvatinib như một phương pháp điều trị đầu tay. ⁸⁵ Hầu hết bệnh nhân bị HCC tiến triển tử vong do tiến triển khối u trong gan, vì vậy việc kiểm soát cục bộ các tổn thương trong gan có thể trì hoãn sự suy giảm chức năng gan. Do đó, bệnh nhân có thể được hưởng lợi từ TACE hoặc các liệu pháp khu vực khác. Trong một nghiên cứu hồi cứu, TACE có liên quan đến hệ điều hành dài hơn đáng kể so với sorafenib ở những bệnh nhân điều trị lenvatinib thất bại (24,7 so với 15,8 tháng; HR = 0,64; P < 0,01). ⁶⁷ Tuy nhiên, liệu pháp khu vực có thể không phù hợp với những bệnh nhân được điều trị trước nhiều bằng TACE, bao gồm những người có tình trạng tiến triển sau khi TACE kết hợp với liệu pháp toàn thân hoặc những người được điều trị toàn thân sau khi tiến triển từ TACE. Ở những bệnh nhân như vậy, hóa trị liệu truyền động mạch gan (HAIC) hoặc xạ trị cơ thể lập thể (SBRT) có thể được sử dụng như các liệu pháp thay thế cho TACE. Các chỉ định cho HAIC và TACE có sự trùng lặp đáng kể, mỗi chỉ định đều có ưu nhược điểm riêng, nhưng chúng có thể bổ sung cho nhau. Ví dụ, ở những bệnh nhân có gánh nặng khối u cao hơn, chẳng hạn như những người vượt quá 7 tiêu chí hoặc những người có huyết khối u tĩnh mạch cửa chính, nên ưu tiên HAIC. Đối với những bệnh nhân có gánh nặng khối u thấp hoặc nhiều khối u nằm ở các thùy gan khác nhau, cần ưu tiên TACE. ⁸⁶

Chiến lược điều trị cho bệnh nhân bị HCC ranh giới/có khả năng cắt bỏ

Các chiến lược quản lý HCC dựa trên liệu pháp chuyển đổi không hoàn toàn tương thích với các chiến lược điều trị toàn thân HCC hiện tại vì mục tiêu điều trị khác nhau. Liệu pháp chuyển đổi chỉ là giai đoạn đầu của điều trị chống ung thư và bệnh nhân có cơ hội được cắt bỏ chữa bệnh sau khi giảm giai đoạn hoặc giảm kích thước thành công, do đó đạt được lợi ích sống sót được cải thiện. ^14,87 Bệnh nhân có HCC có khả năng cắt bỏ bao gồm những người có HCC giai đoạn đầu không thể phẫu thuật và HCC giai đoạn trung bình đến tiến triển có thể phẫu thuật cắt bỏ. Với điều kiện những bệnh nhân này có chức năng dự trữ gan tốt, có thể xem xét các chiến lược điều trị chuyển đổi tích cực hơn bao gồm các phương pháp điều trị đa phương thức và cường độ cao để tạo điều kiện cho việc cắt bỏ chữa bệnh sau đó. ^2,14 Trong một nghiên cứu hồi cứu gần đây, chúng tôi đã đề xuất và xác nhận các tiêu chí có thể được sử dụng để xác định những bệnh nhân có khả năng cắt bỏ với HCC ban đầu không thể cắt bỏ trước khi họ được điều trị kết hợp với lenvatinib kết hợp với kháng thể kháng PD-1. ⁸⁸ Các tiêu chí như sau: (1) ECOG PS 0–1; (2) Child-Pugh lớp A; (3) Các khối u trong gan giới hạn trong một thùy gan hoặc có trong một thùy cùng với một khối u duy nhất có đường kính ≤ 5 cm hoặc 2–3 khối u có đường kính ≤ 3 cm ở thùy đối diện; (4) Huyết khối u tĩnh mạch cửa không liên quan đến thùy gan đối diện hoặc không đến tĩnh mạch mạc treo ruột trên; huyết khối u tĩnh mạch gan không liên quan đến nhiều hơn hai nhánh tĩnh mạch gan chính ở phía khối u, hoặc huyết khối u của tĩnh mạch chủ dưới không đến tâm nhĩ; (5) Không di căn ngoài gan. ⁸⁸ Trong nghiên cứu của chúng tôi, những bệnh nhân đáp ứng các tiêu chí này có tỷ lệ hạ giai đoạn thành công cao hơn nhiều so với những người không đáp ứng các tiêu chí (46,4% so với 2,3%; P < 0,001). Các tiêu chí này có thể cho phép các bệnh nhân được chọn được điều trị chống ung thư tích cực. ⁸⁸ Wang và cộng sự cũng báo cáo trong một nghiên cứu tiền cứu rằng ở những bệnh nhân bị xâm lấn mạch máu, những người đáp ứng các tiêu chí sau: (1) xâm lấn tĩnh mạch cửa (Vp) 1–2 huyết khối u tĩnh mạch cửa (trái ngược với Vp3-4); (2) AFP huyết thanh < 400 ng / mL; (3) tỷ lệ bạch cầu trung tính-tế bào lympho (NLR) < 2,63; (4) đường kính khối u < 10 cm, có khả năng phẫu thuật cắt bỏ cao sau ba chu kỳ atezo/bev và một chu kỳ điều trị atezolizumab. ⁸⁹ Gần đây nhất, các tiêu chí về khả năng cắt bỏ ung thư cũng được đề xuất trong một sự đồng thuận của chuyên gia Nhật Bản. ⁹⁰ Bệnh nhân được chia thành có thể cắt bỏ, có thể cắt bỏ ranh giới 1 và có thể cắt bỏ ranh giới 2 (ban đầu không thích hợp để cắt bỏ) dựa trên số lượng khối u, kích thước khối u và tình trạng xâm lấn mạch máu. Bệnh nhân đáp ứng các tiêu chí có thể cắt bỏ ranh giới 1 hoặc 2 có thể được hưởng lợi từ việc điều trị tích cực hơn, tăng cơ hội phẫu thuật chữa bệnh sau điều trị.

Thảo luận và kết luận

Trong quan điểm này, chúng tôi đề xuất việc kết hợp một khái niệm mới vào điều trị HCC, đó là lý thuyết về chiến lược điều trị toàn thân lấy bệnh nhân làm trung tâm, định hướng mục tiêu điều trị, được cá nhân hóa, được minh họa bởi các thuật toán điều trị trong Hình 1. Việc lựa chọn phác đồ điều trị bậc hai thích hợp sau khi điều trị nhắm mục tiêu kết hợp với liệu pháp miễn dịch thất bại là một chủ đề cần được nghiên cứu thêm. Thật không may, một loạt các lựa chọn điều trị bậc một làm phức tạp quá trình thăm dò và ra quyết định cho các phương pháp điều trị bậc hai tiếp theo. Hơn nữa, vẫn chưa rõ liệu việc kiên trì với liệu pháp miễn dịch sau khi điều trị kết hợp liên quan đến liệu pháp nhắm mục tiêu và liệu pháp miễn dịch thất bại có thuận lợi hay không.