Kháng thể lưỡng đặc hiệu và liệu pháp tế bào CAR T tiếp tục định hình lại cảnh quan điều trị u tủy

Syed Abbas Ali, MBBS

Sự xuất hiện của các liệu pháp tế bào CAR T và kháng thể lưỡng đặc hiệu đã xác định lại bối cảnh điều trị đa u tủy tái phát / chịu lửa, cung cấp các lựa chọn mới cho bệnh nhân được điều trị trước, theo Syed Abbas Ali, MBBS, người nhấn mạnh tầm quan trọng của các chiến lược giải trình tự và cân nhắc cụ thể cho bệnh nhân trong mô hình phát triển này.

“Đây là thời điểm rất thú vị cho bệnh nhân của chúng tôi và cho chính chúng tôi với tư cách là bác sĩ lâm sàng. Có rất nhiều khám phá cần được thực hiện”, Ali nói.

Trong một cuộc phỏng vấn với OncLive®, Ali đã thảo luận về cách các liệu pháp tế bào CAR T và kháng thể lưỡng đặc hiệu đã ảnh hưởng đến mô hình điều trị đa u tủy, cân nhắc giải trình tự cho các tác nhân nhắm mục tiêu BCMA và sự cần thiết phải tiếp tục phát triển các loại liệu pháp này với các mục tiêu mới.

Ali là một bác sĩ ung thư y khoa và trợ lý giáo sư ung thư tại Trường Y khoa Johns Hopkins và Trung tâm Ung thư Toàn diện Sidney Kimmel tại Johns Hopkins ở Baltimore, Maryland.

OncLive: Sự xuất hiện của các kháng thể lưỡng đặc hiệu và liệu pháp tế bào CAR T đã ảnh hưởng đến mô hình điều trị đa u tủy như thế nào?

Ali: CAR T-cell [liệu pháp] và kháng thể lưỡng đặc hiệu đã cách mạng hóa cảnh quan [điều trị] tái phát muộn trong đa u tủy. Trước đây, đây là một tình huống mà chúng tôi có rất ít thuốc, và trong trường hợp không có thử nghiệm lâm sàng, sẽ có một điểm mà bệnh nhân không có nhiều lựa chọn – chắc chắn không phải là bất kỳ lựa chọn tốt nào.

[Sự xuất hiện của các liệu pháp tế bào CAR T và kháng thể lưỡng hiệu] đã cho phép chúng tôi [có các lựa chọn khác] cho một nhóm bệnh nhân cụ thể chịu lửa bằng thuốc penta hoặc kháng trị ba lớp. Vào thời điểm các liệu pháp tế bào CAR T và kháng thể lưỡng đặc hiệu được giới thiệu, [xác định phương pháp điều trị cho những bệnh nhân này] là một nhu cầu chưa được đáp ứng. Bệnh nhân của chúng tôi trong môi trường đó bây giờ có quyền truy cập vào các loại thuốc không phải là nỗ lực cứu vãn. Đây là những phương thức điều trị hoạt động tốt, kể cả ở những bệnh nhân tái phát nặng hoặc có thể bị u tủy rất tích cực. Điều này đã thay đổi hoàn toàn lĩnh vực này. Cứ sau vài năm hoặc lâu hơn, chúng ta lại có những bước nhảy vọt [trong điều trị], và các liệu pháp tế bào CAR T và kháng thể lưỡng đặc hiệu đã thay đổi mọi thứ.

Bước nhảy vọt tiếp theo trong cùng một mô hình đó đã xảy ra khi các liệu pháp tế bào CAR T chuyển sang các thiết lập trước đó với sự chấp thuận của FDA ở lần tái phát đầu tiên và tái phát lần thứ hai đối với ciltacabtagene autoleucel [Carvykti] và idecabtagene vicleucel [Abecma], tương ứng.

Tại bất kỳ thời điểm nào, bạn có một số bệnh nhân nhất định bị tái phát muộn và đủ điều kiện để điều trị tế bào CAR T. Bằng cách chuyển các [tác nhân này vào cài đặt trước đó], con số đó đã tăng lên rất nhiều. Các chỉ định trước đó đã cho phép bệnh nhân của chúng tôi tiếp cận với các loại thuốc mà họ có thể không thể có được và đã được chứng minh là có khả năng sống sót tổng thể tốt hơn.

Tuy nhiên, [tăng số lượng bệnh nhân đủ điều kiện điều trị tế bào CAR T] có ý nghĩa đối với cơ sở hạ tầng, quy mô của các tổ chức, khả năng tiếp cận trị liệu và cung cấp dịch vụ chăm sóc đó.

Khi liệu pháp tế bào CAR T và kháng thể lưỡng đặc hiệu đều là lựa chọn khả thi cho bệnh nhân trong trường hợp tái phát muộn, bạn cân nhắc những yếu tố nào khi lựa chọn giữa các phương pháp điều trị này?

Đã có rất nhiều nỗ lực để xem xét dữ liệu về các liệu pháp thu hút tế bào T để xem những bệnh nhân đáp ứng các tiêu chí nhất định như thế nào. Ví dụ, bạn có thể có những bệnh nhân bị phơi nhiễm BCMA vì BCMA là mục tiêu cho các liệu pháp tế bào CAR T [2 đã được phê duyệt] và [hầu hết] các kháng thể lưỡng hiệu. [Tiếp xúc trước với a] Tác nhân hướng BCMA có thể bao gồm liên hợp kháng thể-thuốc, liệu pháp tế bào CAR T hoặc kháng thể lưỡng hiệu. Điều đó có ảnh hưởng gì khi bạn cung cấp cho một tác nhân nhắm mục tiêu BCMA khác ở hạ nguồn?

Nói chung, nhìn vào cách mọi thứ đã diễn ra, nếu bạn đang nhắm mục tiêu BCMA, thì tốt hơn hết là cố gắng cung cấp liệu pháp tế bào CAR T của bạn trước, tiếp theo là một engager tế bào T nhắm mục tiêu BCMA hoặc kháng thể lưỡng đặc hiệu [trong một dòng tiếp theo]. Có vẻ như các liệu pháp tế bào CAR T bị thiệt thòi nếu [một bệnh nhân đã nhận được] một liệu pháp chống BCMA.

Nó hơi khác một chút khi bạn làm điều đó theo cách khác nếu bạn cung cấp liệu pháp tế bào CAR T trước và sau đó là kháng thể hai đặc hiệu nhắm mục tiêu BCMA sau đó. Mặc dù có sự giảm đáp ứng, nhưng tác động [về hiệu quả của kháng thể lưỡng hiệu] không lớn. Liệu pháp tế bào CAR T dường như không thuận lợi nếu bạn đã có liệu pháp nhắm mục tiêu BCMA trước khi điều trị tế bào CAR T, đặc biệt nếu [bệnh nhân] đã điều trị chống BCMA đó trong một thời gian dài hơn hoặc rất gần đây trước khi điều trị tế bào CAR T.

Nếu một người phải đi với các liệu pháp chỉ đạo BCMA theo trình tự, thì lý tưởng nhất, thật tuyệt khi có một khoảng cách giữa chúng dài hơn 3 đến 6 tháng. Thật tuyệt khi có một tình huống mà bệnh nhân không tiếp xúc với liệu pháp chống BCMA trước đó trong một thời gian dài. Nếu một bệnh nhân có đáp ứng tuyệt vời với liệu pháp nhắm mục tiêu BCMA trước đó, sau đó [nhận được liệu pháp không nhắm mục tiêu BCMA] ở giữa [trước] một liệu pháp chống BCMA khác vài tháng sau đó, thì có mức độ tự tin cao hơn rằng liệu pháp chống BCMA tiếp theo sẽ hoạt động vì bạn đã chỉ ra ít nhất 1 lần rằng các liệu pháp chống BCMA có hiệu quả đối với bệnh nhân này.

Nhìn chung, đối với những bệnh nhân có thể nhận được liệu pháp tế bào CAR T, [bác sĩ lâm sàng nên] đi với liệu pháp tế bào CAR T trước. Nếu bạn không thể đi với liệu pháp tế bào CAR T và bạn phải đi với một tác nhân chống BCMA khác, thì [bác sĩ lâm sàng nên] thử xem liệu có giải pháp thay thế nào không. Các lựa chọn thay thế bao gồm các phương thức điều trị khác như kháng thể hai đặc hiệu trong các thử nghiệm lâm sàng hoặc liệu pháp tế bào CAR T với các mục tiêu khác, chẳng hạn như GPRC5D. FDA đã phê duyệt [kháng thể lưỡng đặc hiệu nhắm mục tiêu GPRC5D] talquetamab-tgvs [(Talvey) cho những bệnh nhân đã nhận được ít nhất 4 dòng điều trị trước đó].

[Sử dụng một phương pháp điều trị thay thế] [để ngỏ] liệu pháp chống BCMA, cho dù đó là liệu pháp tế bào CAR T, v.v. Nhiều loại thuốc hơn [được phê duyệt] cũng sẽ cho chúng ta mức độ linh hoạt cao hơn.

Làm thế nào để xác định các mục tiêu mới ngoài BCMA có thể giúp giải quyết các thách thức về trình tự ở những bệnh nhân trước đây được điều trị bằng các tác nhân nhắm mục tiêu BCMA?

Chúng tôi đã may mắn ngay từ đầu với BCMA là mục tiêu vì đó là một mục tiêu tuyệt vời. Nó gần như được biểu hiện phổ biến trên các tế bào plasma và nó bị hạn chế trong biểu hiện của nó, [có nghĩa là] [nó không] thường [biểu hiện] trên bất cứ thứ gì khác ngoài tế bào plasma. [Liệu pháp nhắm mục tiêu BCMA] thường sẽ mang lại cho bệnh nhân hiệu quả đúng mục tiêu nhưng không phải là tác dụng ngoài khối u, đây là một vấn đề với rất nhiều mục tiêu khác.

Để so sánh, một mục tiêu như GPRC5D được thể hiện [cao] trên các tế bào u tủy, nhưng nó cũng có mặt trong các tế bào ở niêm mạc, có thể dẫn đến thay đổi vị giác và thay đổi ở da và móng tay [với các liệu pháp hướng GPRC5D]

[BCMA và GPRC5D] là [mục tiêu] tuyệt vời, nhưng chúng ta cần tăng tiết mục. Thách thức là tìm kiếm các mục tiêu thường được biểu hiện trên các tế bào u tủy, biểu hiện với mật độ cao và không biến mất khi bạn đặt chúng dưới áp lực điều trị. Nhiều mục tiêu [mới] đang được nghiên cứu, và chúng ta sẽ phải xem các thử nghiệm giai đoạn đầu và giai đoạn sau diễn ra như thế nào với những mục tiêu đó.

Nói dễ hơn làm để tìm thứ gì đó chỉ có trên một loại mô cụ thể và không có ở bất kỳ nơi nào khác vì cơ thể thích tái sử dụng mọi thứ theo nhiều cách khác nhau.