Liệu pháp Gen trong điều trị bệnh Down đã có hiệu quả tốt

Xem thêm bài này: Sử dụng Polyphenol trong trà xanh làm bất hoạt gen số 3 trong NST 21 của hội chứng Down , làm tăng...

Xem thêm bài này: Sử dụng Polyphenol trong trà xanh làm bất hoạt gen số 3 trong NST 21 của hội chứng Down , làm tăng khả năng ghi nhớ và học tập

Bởi những người đóng góp quan trọng Jennifer Shinae Jennings, MD và Ahmad Salehi, MD, Ph.D.

Mỗi năm, 5.300 trẻ sơ sinh mới được sinh ra ở Mỹ mắc Hội chứng Down (DS). Những đứa trẻ này phải đối mặt với khuyết tật nhận thức suốt đời cùng với một số vấn đề y tế đe dọa tính mạng bao gồm dị tật tim mạch và khối u ác tính tạo máu.

Một bác sĩ trẻ đang xem kết quả siêu âm để kiểm tra 21 dấu hiệu có thể nhìn thấy. © Thomas Andreas / Shutterstock.com

Hơn nữa, tất cả những người trưởng thành mắc bệnh DS đều phát triển bệnh lý não tương tự như bệnh Alzheimer (AD). Một số phương pháp xét nghiệm tiền sản không xâm lấn mới cho phép chúng tôi phát hiện DS sớm hơn và chính xác hơn bao giờ hết.

Những công cụ này cung cấp một cơ hội chưa từng có để điều trị sớm các bất thường não trong DS. Hiện tại, không có liệu pháp nào có sẵn cho rối loạn chức năng nhận thức ở DS và một thử nghiệm lâm sàng gần đây nhắm vào một hệ thống não cụ thể trong DS không có nhiều triển vọng.

DS được gây ra bởi bộ ba nhiễm sắc thể 21 của con người (HSA21). Các nghiên cứu mở rộng ở các cá nhân có bộ ba mảnh (chứ không phải toàn bộ) nhiễm sắc thể số 21, cùng với các mô hình chuột với phân đoạn ba đoạn, đã đưa chúng ta đến kết luận sau: Sự nhân ba của một số gen HSA21 đóng vai trò quan trọng hơn trong sự xuất hiện của rối loạn chức năng nhận thức trong DS hơn những người khác.

Nhiễm sắc thể 21, Trisomy 21, Hội chứng Down. © Jens Goepfert / Shutterstock.com

Nhiều nghiên cứu ở người đã liên kết bộ ba của các vùng nhiễm sắc thể 21 cụ thể với khuyết tật nhận thức. Những nghiên cứu này đã được hỗ trợ bởi thực tế là việc xóa bản sao thêm của một số gen ba lần trong các mô hình chuột DS có thể khắc phục các bất thường về não.

Trình tự của HSA21 cho thấy sự hiện diện của các gen mã hóa 364 protein trên nhiễm sắc thể này. May mắn thay, HSA21 là nhỏ nhất và trong số các nhiễm sắc thể nghèo nhất về số lượng gen chức năng.

Trong số> 300 gen, chỉ có một số lượng nhỏ được biểu hiện ở các vùng não liên quan đến học tập và trí nhớ và có liên quan đến các chức năng bình thường hoặc bất thường trong hệ thống thần kinh. Bình thường hóa biểu hiện của một số gen quan trọng sẽ có thể ngăn ngừa một phần bất thường của hệ thần kinh trong DS.

Mục tiêu gen có thể

Trong khi bộ ba của một số gen HSA21 có thể đóng một vai trò trong rối loạn chức năng nhận thức ở DS, hai gen dường như đóng vai trò quan trọng hơn: gen protein tiền thân ( APP ) và gen tyrosine phosphorylation kinase (DYRK1A).

Một protein tiền thân myloid (APP)

Các cá nhân DS có bộ ba gen bao gồm gen APP và mức protein được tăng lên trong não của những người bị DS. Có một số nghiên cứu hỗ trợ vai trò tiềm năng của việc tăng mức APP đối với khuyết tật nhận thức trong DS.

Enzyme hoạt động trên APP (protein tiền chất Amyloid) và cắt nó thành các đoạn protein, một trong số đó được gọi là beta-amyloid và nó rất quan trọng trong việc hình thành các mảng già ở Alzheimer

Tầm quan trọng của APP được nhấn mạnh bởi những người trưởng thành có DS không mắc ba lần APP (hoặc một phân đoạn có chứa gen này), những người không nhất thiết bị teo não nặng và mất trí nhớ loại AD.

Để hỗ trợ điều này, nhiều mô hình chuột đã được tạo cho DS. Xóa bản sao thêm của gen APP trong các mô hình chuột dẫn đến bình thường hóa một số bất thường về não.

Hơn nữa, một số đột biến trong gen APP đã được chứng minh là dẫn đến dạng AD gia đình đặc trưng bởi khởi phát sớm (<65 tuổi) và bệnh lý não nghiêm trọng.

Một số đột biến trong gen APP dẫn đến AD gia đình. Đáng kinh ngạc, nó đã được tiết lộ rằng trong một số trường hợp, các đột biến chỉ đơn giản dẫn đến sự sao chép của gen APP. Kết quả là, những cá nhân này có ba (thay vì hai) bản sao APP và phát triển AD gia đình.

Tyrosine phosphorylation kinase đặc hiệu kép (DYRK1A)

DYRK1A là một enzyme có vai trò quan trọng trong sự phát triển thần kinh. Gen này cũng được nhân ba trong DS, làm tăng mức độ enzyme trong não.

Cấu trúc của protein DYRK1A. Theo đuổi trên PyMOL .

Một số nghiên cứu ủng hộ tầm quan trọng của DYRK1A trong rối loạn chức năng nhận thức ở DS với những phát hiện sau:

  1. Đột biến DYRK1A có liên quan đến khuyết tật nhận thức ở người.
  2. Các chất ức chế DYRK1A đã cho thấy cải thiện chức năng nhận thức ở những người bị DS. Ví dụ, EGCG là một thành viên của các hợp chất tự nhiên có trong lá trà xanh với khả năng ức chế DYRK1A và cải thiện chức năng nhận thức ở những người bị DS.
  3. Việc giảm mức độ DYRK1A trong vùng hải mã của các mô hình chuột của DS có thể cải thiện khả năng học tập và trí nhớ ở những con chuột này.
  4. Chuột biến đổi gen với mức độ tăng của DYRK1A hiển thị thâm hụt trong học tập không gian.

Cả hai gen APP và DYRK1A đều được thể hiện rộng rãi trong não người đang phát triển và đóng một vai trò quan trọng trong một số chức năng sinh lý của tế bào thần kinh và microglia. Vì những lý do này, việc tắt hoàn toàn một trong hai gen sẽ gây ra hậu quả phát triển đáng kể trong cấu trúc và chức năng tế bào thần kinh.

Hình 1. Mức độ biểu hiện gen cho APP (phải) và DYRK1A (trái) trong não người trong giai đoạn tiền sản (15 tuần sau khi thụ thai). Các màu sắc mô tả mức độ biểu hiện gen từ tối thiểu (màu xanh) đến tối đa (màu đỏ). Như đã chỉ ra cả hai gen, DYRK1A được thể hiện rộng rãi trong não trong quá trình phát triển ban đầu.

© Atlas của bộ não con người đang phát triển, Allen Brain Atlas. http://www.brainspan.org/lcm/gene/348

Vì lý do này, phương pháp tốt nhất để ngăn ngừa rối loạn chức năng nhận thức ở trẻ em về mặt lý thuyết sẽ đạt được bằng cách giảm một phần (50%) một hoặc cả hai gen trong giai đoạn phát triển ban đầu.

Phương pháp tiềm năng để nhắm mục tiêu gen ba lần

Liệu pháp gen bất hoạt X

Một số nghiên cứu mới đã đưa ra ý tưởng về việc tắt đi toàn bộ nhiễm sắc thể bổ sung, chủ yếu bằng cách sử dụng quá trình tự nhiên làm im lặng một trong những nhiễm sắc thể X do tất cả phụ nữ đóng góp.

Về cơ bản, cả hai nhiễm sắc thể X ở nữ đều chứa một gen bất hoạt X (XIST) tạo ra một phân tử, ngăn chặn các nhiễm sắc thể khác được biểu hiện. Sự biểu hiện quá mức của gen XIST về mặt lý thuyết có thể làm giảm sự biểu hiện của hầu hết các gen trên HSA21.

Về mặt lý thuyết, điều này có thể dẫn đến việc bình thường hóa số lượng HSA21 chức năng từ 3 đến 2. Thách thức quan trọng nhất là tính đặc hiệu của phương pháp chỉ nhắm mục tiêu các gen ba lần trong DS.

Điều trị bằng antisense

Sau phiên mã, RNA chuỗi đơn được hình thành từ DNA chuỗi kép. Các loại thuốc có khả năng liên kết RNA thông tin (mRNA) có thể ngăn cản sự dịch mã RNA thành protein hoặc ngược lại ngăn chặn nó bị biến chất.

Một số loại thuốc đã được phát triển trên cơ sở chiến lược này. Một lợi thế mà thuốc antisense có được về mặt tác nhân trị liệu là khả năng vượt qua hàng rào máu não.

Nhiều nghiên cứu đã nhắm mục tiêu các phân tử mRNA trong ung thư. Một số loại thuốc đã được FDA chấp thuận để điều trị các rối loạn chuyển hóa và một số ít đang trong quá trình tìm kiếm sự chấp thuận của FDA.

Các phân tử antisense nhắm mục tiêu mRNA APP đã được thiết kế. Việc tiêm các phân tử antisense nhắm vào APP ở chuột bị lão hóa nhanh đã dẫn đến cải thiện chức năng nhận thức ở những con chuột này.

Thuốc liên kết DNA và RNA

Một số loại thuốc gắn DNA hoặc RNA có thể điều chỉnh sự biểu hiện của gen quan tâm. Chiến lược sử dụng thuốc nhắm mục tiêu DNA chủ yếu là phổ biến trong bệnh ung thư. Trên thực tế, các loại thuốc cụ thể có thể nhắm mục tiêu DNA và phá hủy các tế bào mang vật liệu di truyền quan tâm.

Các hợp chất này trực tiếp làm hỏng DNA hoặc làm hỏng các enzyme liên quan đến việc duy trì nó. Việc thiếu tính đặc hiệu và khả năng gây ra các khối u ác tính mới có thể hạn chế nghiêm trọng các protein liên kết DNA đối với các rối loạn thoái hóa thần kinh.

Do sự hiện diện của một số mục tiêu điều chỉnh trên mRNA, các thuốc liên kết RNA có thể có thể được sử dụng hiệu quả trong việc điều chỉnh sự biểu hiện của từng gen riêng lẻ. Có một số loại thuốc gắn RNA đã được phát triển có thể làm giảm biểu hiện của APP .

Cạm bẫy liên quan đến trong liệu pháp tử cung

  1. Nhiều vấn đề về quy định và đạo đức có liên quan đến can thiệp di truyền ở DS. Rõ ràng, những vấn đề này phải được giải quyết trước khi tiến về phía trước.
  2. Vấn đề đặc thù là mối quan tâm lớn. Có hay không bất kỳ phương pháp nào được đề cập ở trên có thể thực sự nhắm mục tiêu các gen quan tâm mà không làm thay đổi biểu hiện của một số gen khác là một câu hỏi phải được trả lời.
  3. Trong hầu hết các trường hợp, các bà mẹ bình thường chịu thai nhi bằng trisomy 21. Thách thức hạn chế ảnh hưởng của việc giảm các gen quan tâm đến thai nhi mà không ảnh hưởng đến các bà mẹ là một vấn đề phức tạp phải được giải quyết.
  4. Gây dị tật và độc tính cho thai nhi là mối quan tâm lớn khi dùng thuốc trong khi mang thai.

Kết luận

Mặc dù một số nghiên cứu lâm sàng đã chỉ ra rằng có thể cải thiện một phần chức năng nhận thức ở trẻ em và người lớn mắc DS, nhưng hầu hết các chiến lược điều trị hiện tại đều có triệu chứng và sẽ chỉ khắc phục các khía cạnh hạn chế của DS.

Một điều trị cơ bản cho khuyết tật học tập trong DS sẽ tạo thành giảm biểu hiện của các gen như APP và DYRK1A , với ý nghĩa chức năng quan trọng đối với chức năng nhận thức. Có những ví dụ về các nghiên cứu trên mô hình động vật, trong đó việc điều trị những con chuột mang thai mang thai bằng các gen liên quan đến DS đã có thể cải thiện đáng kể chức năng nhận thức ở con cái trưởng thành.

Tính khả dụng của các phương pháp không xâm lấn để chẩn đoán trước khi sinh của DS càng sớm càng 10 tuần, cho chúng ta ~ khung thời gian 30 tuần cơ hội cho việc điều trị và điều chỉnh của sự biểu hiện của gen triplicated.

Chúng tôi hy vọng rằng tổng quan được trình bày ở đây sẽ giúp tạo ra các con đường thay thế cho điều trị cơ bản khuyết tật trí tuệ trong DS. Các vấn đề đạo đức và khoa học phức tạp của liệu pháp gen trong DS vẫn chưa được giải quyết đầy đủ.

Xem xét những tiến bộ to lớn trong việc phát triển các phương pháp chẩn đoán và thao tác di truyền mới trong vài năm qua, việc giải quyết những vấn đề này dường như có thể đạt được hơn trước. Sau khi hoàn thành, nó sẽ cung cấp cho các gia đình có trẻ em DS lựa chọn thực hiện các biện pháp phòng ngừa này.

Về Jennifer Shinae Jennings và Ahmad Salehi

Jennifer Jennings là một bác sĩ phẫu thuật thần kinh và một cựu sinh viên Stanford. Cô hiện đang làm Nghiên cứu sinh tại Hệ thống chăm sóc sức khỏe VA Palo Alto ở Palo Alto, CA, tập trung vào chấn thương sọ não và các bệnh thoái hóa thần kinh.

Ahmad Salehi là một giáo sư lâm sàng liên kết với Trường Y Stanford và là một nhà sinh học thần kinh làm việc về mối quan hệ giữa hội chứng Down và bệnh Alzheimer. Ông đã tham gia vào việc xác định các mạng lưới thần kinh trải qua quá trình thoái hóa đáng kể trong các mô hình chuột mắc hội chứng Down và bệnh Alzheimer.

Gần đây, Salehi và các đồng nghiệp, đã chỉnh sửa một cuốn sách về sự tương đồng giữa hội chứng Down và bệnh Alzheimer. Hơn nữa, trong một thử nghiệm lâm sàng kiểm soát giả dược mù đôi , ông hiện đang kiểm tra xem một loại thuốc đã được FDA phê chuẩn có thể cải thiện chức năng nhận thức ở những người mắc chứng mất trí nhớ nhẹ đến trung bình của loại Alzheimer hay không.

Ahmad Salehi, Tiến sĩ MD.
Giáo sư lâm sàng
Khoa Tâm thần & Khoa học Hành vi
Trường Y khoa Stanford
Hệ thống chăm sóc sức khỏe VA Palo Alto
3801 Miranda Ave, Y 151, Palo Alto, CA 94304 

www.ahmadsalehi.info


Tuyên bố miễn trừ trách nhiệm: Bài viết này chưa được đánh giá ngang hàng và được trình bày dưới dạng quan điểm cá nhân của một chuyên gia có trình độ trong chủ đề theo các điều khoản và điều kiện sử dụng chung của trang web News-Medical.Net.

Cập nhật lần cuối: ngày 30 tháng 1 năm 2019

Bài viết gốc: https://www.news-medical.net/health/Gene-Targets-for-in-Utero-Therapy-in-Down-Syndrome-Potentials-and-Pitfalls.aspx?fbclid=IwAR1y_a9i0_tXvSaj8-8N827VcGKajMtygYAvuC0BaJ78hGmts4xLLYGZGx0

In this article

Join the Conversation