Những tiến bộ trong phân loại ung thư phổi tế bào nhỏ

Hầu hết bệnh nhân ung thư phổi đều bị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ. Tuy nhiên, khoảng 15% bệnh nhân có một loại ít phổ biến hơn gọi là ung thư phổi tế bào nhỏ. Ung thư phổi tế bào nhỏ tiến triển nhanh hơn tế bào không nhỏ, vì vậy nó thường được phát hiện ở giai đoạn sau.

Mặc dù chúng ta đã đạt được những tiến bộ lớn trong điều trị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, nhưng các lựa chọn điều trị mới cho ung thư phổi tế bào nhỏ trong lịch sử rất ít. Nhưng nghiên cứu gần đây trong việc phân loại các phân nhóm của ung thư phổi tế bào nhỏ đang mang lại hy vọng mới cho những tiến bộ điều trị. Để tìm hiểu thêm, chúng tôi đã nói chuyện với Carl Gay, MD, Tiến sĩ, bác sĩ ung thư y khoa ngực / đầu và cổ.

So sánh ung thư phổi tế bào nhỏ và không tế bào nhỏ

Trước đây, các bác sĩ ung thư nội khoa đã có dữ liệu hạn chế về các phương pháp điều trị cụ thể cho ung thư phổi tế bào nhỏ. “Nó thường là cùng một bác sĩ điều trị cả ung thư phổi không phải tế bào nhỏ và ung thư nhỏ,” Gay nói. “Vì vậy, chúng tôi đã cố gắng bắt chước những gì chúng tôi đã làm để điều trị tế bào không nhỏ trong tế bào nhỏ, lấy một mô hình và áp dụng nó cho mô hình khác.”

Nhưng hai loại ung thư phổi giống nhau như thế nào trong thực tế? “Ngoài việc phát sinh từ phổi, ung thư phổi tế bào nhỏ không có nhiều điểm chung với ung thư phổi không phải tế bào nhỏ”, Gay giải thích. “Gần đây, chúng tôi đã bắt đầu khám phá những phẩm chất khác biệt của ung thư phổi tế bào nhỏ và cách chúng ta có thể khai thác chúng như những lỗ hổng để điều trị.”

Mô tả ung thư phổi tế bào nhỏ

Những tiến bộ trong điều trị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ đã được thúc đẩy bởi liệu pháp nhắm mục tiêu tận dụng các đột biến gen cụ thể hoặc thay đổi vật lý đối với trình tự DNA xác định gen. “Ung thư phổi tế bào nhỏ không có cái mà chúng ta gọi là ‘đột biến trình điều khiển’, ít nhất là không theo nghĩa là các đột biến gây ung thư và có thể nhắm mục tiêu theo cách mà chúng ở trong tế bào không nhỏ”, Gay nói.

Thay vào đó, sự đa dạng trong ung thư phổi tế bào nhỏ được thúc đẩy bởi sự khác biệt ở cấp độ biểu sinh. Điều này có nghĩa là thay vì trình tự DNA của các gen bị thay đổi, các yếu tố khác ảnh hưởng đến gen nào được biểu hiện và gen nào không. Những điều này bao gồm các yếu tố phiên mã – một loại protein giúp kiểm soát biểu hiện gen – và những thay đổi hóa học đối với DNA.

Phân nhóm ung thư phổi tế bào nhỏ

Vào năm 2021, Gay và những người khác đã xác định được bốn loại phụ của ung thư phổi tế bào nhỏ (SCLC):

• SCLC-A
• SCLC-N
• SCLC-P
• SCLC-I

SCLC-A chiếm khoảng một nửa số trường hợp ung thư phổi tế bào nhỏ, SCLC-N chiếm khoảng một phần năm và SCLC-P và SCLC-I chiếm từ 10-15% mỗi trường hợp.

Ba trong số các phân nhóm dựa trên yếu tố phiên mã trội có trong khối u đó: ASCL1 (A), NEUROD1 (N) hoặc POU2F3 (P). “Yếu tố phiên mã tạo ra một loạt các sự kiện làm cho mỗi kiểu phụ trông khác nhau,” Gay giải thích.

Chữ “I” trong phân nhóm thứ tư, SCLC-I, là viết tắt của viêm. Nhìn chung, ung thư phổi tế bào nhỏ là một khối u lạnh miễn dịch, có nghĩa là hệ thống miễn dịch hầu như không có trong vi môi trường khối u. “Điều độc đáo về phân nhóm SCLC-I là nó thể hiện rất nhiều đặc điểm viêm, vì vậy chúng tôi thấy các điểm kiểm soát miễn dịch, tế bào T và các tế bào miễn dịch khác xâm nhập vào khối u”, Gay nói.

Để chỉ định các phân nhóm, các nhà nghiên cứu ban đầu cần dữ liệu mô hình biểu hiện gen cho khoảng 1.300 gen. Nhanh nhất, thời gian quay vòng cho thử nghiệm này là khoảng bảy đến 10 ngày. “Điều đó tốt trong phòng thí nghiệm khi thời gian không phải là điều cốt yếu, nhưng nó không thực tế để làm với bệnh nhân”, Gay nói. “Bởi vì căn bệnh này rất hung dữ, hy vọng là bắt đầu điều trị cho bệnh nhân trong vòng vài ngày sau khi sinh thiết ban đầu.”

Sử dụng các xét nghiệm dựa trên máu để phân loại các phân nhóm của ung thư phổi tế bào nhỏ

Để tăng tốc quá trình phân loại, các nhà nghiên cứu đã chuyển sang các mẫu máu. Chúng nhanh hơn và dễ lấy hơn so với sinh thiết, đặc biệt nếu cần mẫu thứ hai. Nhưng các nhà khoa học không thể dễ dàng đo lường các mẫu biểu hiện gen từ máu bằng các công nghệ hiện tại. “Thay vào đó, chúng tôi đã xem xét các mẫu methyl hóa của DNA, để xem liệu chúng tôi có thể dự đoán kiểu phụ từ thông tin đó hay không”, Gay giải thích.

Methyl hóa là một thay đổi hóa học đối với DNA. Nó không ảnh hưởng đến trình tự DNA của gen, nhưng nó thay đổi hình dạng của một phần DNA cụ thể và có thể ảnh hưởng đến việc liệu một yếu tố phiên mã có quyền truy cập vào phần đó hay không. Thông thường, khi một chất khởi động – một phần DNA xuất hiện ngay trước gen – bị methyl hóa, sự biểu hiện của gen liên quan sẽ giảm hoặc dừng hoàn toàn.

Các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng họ có thể dự đoán các phân nhóm dựa trên mô hình methyl hóa từ mô khối u. Sau đó, họ xác nhận rằng họ có thể có được thông tin cần thiết để tái tạo dự đoán này chỉ từ một mẫu máu.

Điều này là khả thi vì ung thư phổi tế bào nhỏ phát tán rất nhiều tế bào khối u lưu hành và DNA khối u lưu hành (ctDNA). Gay giải thích, “Chúng ta có thể xem xét các mô hình methyl hóa liên quan đến ctDNA và dự đoán gen nào được biểu hiện hoặc không biểu hiện, sau đó cho phép chúng ta phân loại các khối u.” Về mặt lý thuyết, các xét nghiệm dựa trên máu có thể được điều chỉnh và thu nhỏ trong thời gian quay vòng vài ngày, dẫn đến thời gian giữa chẩn đoán và điều trị ít hơn.

Tận dụng các phân nhóm để điều trị ung thư phổi tế bào nhỏ

Phân loại SCLC sẽ giúp các bác sĩ lâm sàng dự đoán bệnh nhân nào có thể được hưởng lợi từ liệu pháp nào. “Ví dụ, các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch được phê duyệt dường như mang lại lợi ích lớn hơn cho bệnh nhân mắc SCLC-I so với các loại phụ khác”, Gay nói. “Vì vậy, chúng tôi đang đề xuất các phương pháp điều trị tập trung vào chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch trong phân nhóm đó. Trong khi ở ba loại phụ khác, chúng tôi nghĩ rằng cần phải có một số kích thích bổ sung để liệu pháp miễn dịch hoạt động. ”

Các thử nghiệm được lên kế hoạch mở trong năm tới, trước tiên sẽ chỉ định bệnh nhân vào một loại phụ, sau đó chỉ định họ vào một liệu pháp dựa trên loại phụ đó. Các bác sĩ lâm sàng có kế hoạch so sánh các phương pháp tiếp cận cụ thể theo loại phụ này với một kích thước hiện tại phù hợp với tất cả các tiêu chuẩn chăm sóc.

Các nhà khoa học cũng đang phát triển các liệu pháp nhắm mục tiêu mới đặc biệt cho ung thư phổi tế bào nhỏ. “Sẽ thực sự hài lòng khi cá nhân hóa liệu pháp điều trị ung thư phổi tế bào nhỏ, bởi vì đó là một khả năng không thể tưởng tượng được thậm chí nửa thập kỷ trước”, Gay lưu ý. “Lần đầu tiên, chúng tôi có các liệu pháp nhắm mục tiêu mới đặc biệt cho ung thư phổi tế bào nhỏ đã cho thấy tỷ lệ đáp ứng chưa từng có đối với một căn bệnh trước đây đáp ứng kém với điều trị.”

Nhìn về phía trước

Những liệu pháp mới này vẫn còn vài thập kỷ nữa mới trở thành tiêu chuẩn chăm sóc, khi các nhà nghiên cứu làm việc để kết nối các loại phụ với các phương pháp điều trị cụ thể và xác nhận tính an toàn và hiệu quả của chúng. Vì vậy, hiện tại, các thử nghiệm lâm sàng có thể đặc biệt quan trọng đối với bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ.

“Chúng tôi có rất nhiều lựa chọn mới mà tôi nghĩ sẽ là những người thay đổi cuộc chơi trong điều trị ung thư phổi tế bào nhỏ”, Gay nói. “Rất nhiều dữ liệu về tỷ lệ sống sót và tiên lượng đã lỗi thời, vì vậy bệnh nhân nên tập trung vào vài năm tiến triển cuối cùng và ít hơn vào các con số lịch sử. Cuối cùng chúng ta đã đến một thời điểm mà chúng ta có cả ý tưởng về cách điều trị ung thư phổi tế bào nhỏ và các công cụ để hành động trên chúng. ”