fbpx

Khám phá tác dụng độc đáo của melatonin đối với tế bào ung thư vú

Bởi Tina Kaczor, ND, FABNOTrang thân thiện với máy inNgười ta đã chứng minh rõ rằng melatonin có tác dụng kìm hãm cả in vitro và in vivo đối với các loại ung thư, với tác dụng duy nhất trên các tế bào ung thư vú. Trong ung thư vú, melatonin có khả năng phá vỡ các con đường tế bào qua trung gian estrogen, dẫn đến giảm kích thích estrogen của tế bào. Việc sản xuất melatonin của tuyến tùng tuân theo một nhịp điệu hàng ngày, với sản lượng cao nhất vào khoảng 2 giờ sáng Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng sự gián đoạn sinh học, đặc biệt là làm việc ca đêm, có liên quan đến việc tăng nguy cơ phát triển ung thư vú. Vì tiếp xúc quá nhiều với estrogen là một yếu tố nguy cơ rõ ràng cho...

Bởi Tina Kaczor, ND, FABNO

Trang thân thiện với máy inTrang thân thiện với máy in

Người ta đã chứng minh rõ rằng melatonin có tác dụng kìm hãm cả in vitro và in vivo đối với các loại ung thư, với tác dụng duy nhất trên các tế bào ung thư vú. Trong ung thư vú, melatonin có khả năng phá vỡ các con đường tế bào qua trung gian estrogen, dẫn đến giảm kích thích estrogen của tế bào. Việc sản xuất melatonin của tuyến tùng tuân theo một nhịp điệu hàng ngày, với sản lượng cao nhất vào khoảng 2 giờ sáng Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng sự gián đoạn sinh học, đặc biệt là làm việc ca đêm, có liên quan đến việc tăng nguy cơ phát triển ung thư vú. Vì tiếp xúc quá nhiều với estrogen là một yếu tố nguy cơ rõ ràng cho sự phát triển ung thư vú, một số nhà nghiên cứu đưa ra giả thuyết rằng nguy cơ gia tăng ở những người làm ca đêm là do sự gia tăng tương đối kích thích estrogen khi sản xuất melatonin bị gián đoạn. Một số nghiên cứu tiền cứu đã chứng minh mối tương quan nghịch giữa các chất chuyển hóa melatonin và nguy cơ phát triển ung thư vú. Hỗ trợ thêm cho mối tương quan này là dữ liệu quan sát cho thấy mức melatonin thấp hơn ở những phụ nữ được chẩn đoán ung thư vú. Ngoài việc tiếp xúc với ánh sáng / bóng tối thích hợp, việc bổ sung melatonin bằng đường uống có thể có lợi ở những phụ nữ có nguy cơ phát triển ung thư vú, cũng như những người đã được chẩn đoán. Bổ sung điều trị dựa trên mối liên hệ nhân quả giữa mức melatonin thấp và sự phát triển ung thư vú, các cơ chế đa dạng của tác dụng kìm hãm và dữ liệu lâm sàng chứng minh lợi ích của nó ở những bệnh nhân ung thư vú.
Melatonin (N-acetyl-5-methoxytryptamine) là một indolamine được sản xuất từ axit amin L-tryptophan trong tuyến tùng cũng như trong nhiều mô ngoại bào, bao gồm cả đường tiêu hóa và tế bào bạch huyết. Sản xuất melatonin trong tuyến tùng cuối cùng chịu sự kiểm soát của chu kỳ sáng / tối thông qua nhân võng mạc-siêu chất, với sản lượng cao nhất trong pha tối của chu kỳ khoảng 24 giờ. Tăng sản xuất melatonin trong bóng tối là do cảm ứng của enzym giới hạn tốc độ trong quá trình tổng hợp arylalkylamine N-acetyltransferase (AA-NAT) của nó. 1 Enzyme này không được tạo ra khi có ánh sáng trên võng mạc, do đó ánh sáng vào ban đêm (LAN) làm giảm sản xuất melatonin.
Vào năm 1978, khi vai trò của việc tiếp xúc dư thừa estrogen suốt đời được công nhận rộng rãi như một yếu tố nguy cơ của ung thư vú, Cohen và cộng sự đã đề xuất rằng suy giảm chức năng của tuyến tùng có thể làm tăng nguy cơ ung thư vú do tăng tiếp xúc với các estrogen lưu hành. 2Ông dựa trên giả thuyết này dựa trên một số quan sát: Tỷ lệ mắc ung thư vú cao nhất ở các nước mà vôi hóa tuyến tùng là cao nhất; bệnh nhân dùng chlorpromazine, một loại thuốc làm tăng melatonin, có tỷ lệ ung thư vú thấp hơn; dữ liệu in vitro cho thấy melatonin có thể có ảnh hưởng trực tiếp đến tế bào ung thư vú; và các thụ thể melatonin đã được phát hiện trên các tế bào buồng trứng của con người, điều này cho thấy melatonin có thể có ảnh hưởng trực tiếp đến việc sản xuất estrogen của buồng trứng. Năm 1987, dựa trên công trình của Cohen, Richard Stevens đã hình thành giả thuyết dự đoán rằng những phụ nữ tiếp xúc với mạng LAN sẽ có tỷ lệ ung thư vú cao hơn. 3
Các nghiên cứu về loài gặm nhấm đã xác nhận rằng sự gián đoạn sinh học hoặc cắt bỏ tuyến tùng có thể dẫn đến sự phát triển khối u tự phát và tăng khả năng phát triển và di căn của các khối u hiện có. 4,5 Điều này, cùng với bằng chứng dịch tễ học về tỷ lệ ung thư cao hơn ở những người làm ca đêm, đã khiến Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc tế của Tổ chức Y tế Thế giới cho rằng làm việc ca đêm là “có thể gây ung thư cho người (Nhóm2A).” 6 Hỗ trợ thêm về ảnh hưởng của LAN đối với bệnh ung thư vú đặc biệt có thể được tìm thấy trong một nghiên cứu mang tính bước ngoặt năm 2008 sử dụng dữ liệu từ Chương trình Vệ tinh Khí tượng Quốc phòng Hoa Kỳ để so sánh LAN và tỷ lệ mắc ung thư vú ở 147 cộng đồng ở Israel. Các cộng đồng có mạng LAN cao nhất có tỷ lệ ung thư vú cao hơn 73% so với các cộng đồng tối nhất.7
Mặc dù các nghiên cứu trên loài gặm nhấm có quả tùng và những loài tiếp xúc với mạng LAN cho thấy rằng việc giảm melatonin có vai trò nhân quả trong sự tăng trưởng và phát triển của các khối u, nhưng sẽ không chính xác nếu cho rằng ức chế melatonin là phản ứng sinh học duy nhất được biết đến với mạng LAN. Các tác động sinh học của chu kỳ sáng / tối lên nhân siêu vi vượt ra ngoài sự kiểm soát sản xuất melatonin. Các gen đồng hồ cũng được quy định bởi chu kỳ sáng / tối, và các gen đồng hồ kiểm soát các gen điều hòa chu kỳ tế bào cũng như các gen liên quan đến quá trình chết rụng. 8 Các gen đồng hồ này hoạt động độc lập với hoạt động của melatonin. 9 Để biết thêm thông tin về gen đồng hồ, độc giả được tham khảo một bài báo của RG Stevens, có tiêu đề Sự gián đoạn mạch vòng và ung thư vú: Từ Melatonin đến gen Đồng hồ. 10

Cơ chế hoạt động

Melatonin là một hợp chất ưa béo có khả năng liên kết với các thụ thể bề mặt tế bào (ML1, ML2), các vị trí tế bào (calmodulin) và trực tiếp đến các vị trí liên kết DNA nhân (các thụ thể nhân RZR / RORα). Nhìn chung, tác dụng của nó đối với tế bào ung thư là kìm hãm ở mức sinh lý, hoặc gây độc tế bào ở nồng độ cao hơn. Các tác dụng chống oxy hóa trực tiếp, chống phân bào, kháng dị ứng, tạo tiền sử và chống ức chế của nó đã được đặc trưng rõ ràng. Ngoài các hoạt động trực tiếp của tế bào, melatonin ảnh hưởng đến trục dưới đồi-tuyến yên (HPA) và hệ thống miễn dịch, tạo ra tác dụng chống ung thư thông qua việc điều chỉnh các con đường tăng sinh / di căn qua trung gian miễn dịch.
Có lẽ tác dụng kìm hãm đặc trưng tốt nhất của melatonin là kết quả từ việc giảm thực sự kích thích estrogen đối với các tế bào ung thư vú. 11 Estrogen có liên quan đến nhiều khía cạnh của quá trình ác tính, bao gồm tăng sinh, hình thành mạch, di căn, né tránh miễn dịch và bất tử. Melatonin đã chứng minh sự suy giảm của tất cả các quá trình khi có mặt của estrogen. Về mặt hệ thống, melatonin ảnh hưởng đến trục dưới đồi-tuyến yên-buồng trứng (HP), dẫn đến mức độ lưu hành của estrogen và progesterone thấp hơn. 12Ở cấp độ tế bào, melatonin hoạt động như một chất điều biến thụ thể estrogen chọn lọc (SERM) thông qua việc giảm biểu hiện của thụ thể estrogen alpha và giảm khả năng liên kết phức hợp alpha (ERα) của thụ thể estrogen-estrogen với yếu tố đáp ứng estrogen (ERE) trên DNA . Melatonin cũng hoạt động như một chất điều biến enzym estrogen chọn lọc (SEEM), làm giảm hoạt động của men aromatase trong tế bào, enzym chịu trách nhiệm chuyển đổi tiền chất androgen thành estrogen.
Melatonin đã chứng minh tác dụng đối kháng trên sự phiên mã qua trung gian E2-ERα của gen tăng sinh thông qua liên kết của nó với calmodulin trong bào tương. Khi phức hợp ERα-calmodulin được liên kết bởi melatonin, sự thay đổi cấu trúc trong cấu trúc khiến nó không có khả năng liên kết với các vùng promoter hoặc ERE của DNA. Điều này làm giảm sự phiên mã của nhiều gen xuôi dòng làm tăng khả năng sinh sản. 11
Melatonin đã được chứng minh là làm giảm khả năng di chuyển và khả năng xâm lấn của tế bào ung thư vú (MCF-7) trong ống nghiệm. Điều này một phần là do tác động của melatonin lên các phân tử bám dính trên bề mặt tế bào như E-cadherin và β1-Integrarin. Các phân tử kết dính này cho phép gắn các tế bào trong chất nền ngoại bào cũng như với nhau. Các phân tử kết dính này được điều chỉnh bởi estrogen, làm tăng khả năng xâm lấn của tế bào. Melatonin đã được chứng minh là làm tăng sự biểu hiện của các phân tử kết dính này trong tế bào MCF-7. Trong một nghiên cứu, melatonin ở liều sinh lý (1nM), rõ ràng làm giảm tác động xâm lấn và di căn của estradiol lên tế bào MCF-7. 13
Các hoạt động nội bào độc lập với các con đường truyền tín hiệu của estrogen cũng tiếp tục được làm sáng tỏ. Melatonin là một chất chống oxy hóa mạnh, làm giảm các loại oxy phản ứng với kết quả là làm giảm tổn thương DNA. Nó cũng được chứng minh là có khả năng ức chế hoạt động của telomerase, enzym chịu trách nhiệm mang lại sự bất tử cho các tế bào, cả in vitro và in vivo. 14Một tác dụng kìm tế bào khác của melatonin xảy ra thông qua liên kết với một trong các thụ thể màng của nó, ML1 và / hoặc ML2, dẫn đến giảm hấp thu axit linoleic trong tế bào. Giảm sự sẵn có của axit linoleic dẫn đến tác dụng chống tăng sinh thông qua việc giảm chất chuyển hóa của nó là axit 13-hydroxyoctadecadienoic (13-HODE), đóng vai trò như nguồn năng lượng và phân tử tín hiệu tăng trưởng cho các con đường tăng sinh như thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) / Con đường protein kinase hoạt hóa mitogen (MAPK). 15
Melatonin có khả năng liên kết trực tiếp với vùng steroid RZR / RORα của DNA, dẫn đến sự phiên mã bị thay đổi của một số gen liên quan đến tăng sinh tế bào, chẳng hạn như gen ức chế khối u p21 và 5-LOX tiền viêm. 16 Riêng biệt, melatonin đã được chứng minh là tăng cường tác dụng proapoptotic của axit retinoic, có thể thông qua sự tác động lẫn nhau của hai phân tử tại vùng RZR / RORα. 17
Melatonin cũng đã được chứng minh là có khả năng điều chỉnh chức năng miễn dịch. Một nghiên cứu cho thấy sản xuất melatonin ngoại bào bởi các tế bào lympho làm tăng hoạt động của hệ thống thụ thể interleukin-2 (IL-2) và IL-2. 18 Trên lâm sàng, nhiều thử nghiệm đã cho thấy tác dụng hiệp đồng với việc sử dụng IL-2 điều trị trong các bệnh ung thư khác nhau. 19 Tổng quát hơn, các hiệu ứng chống viêm mang tính hệ thống, như chứng minh nồng độ lưu thông thấp của IL-6 và tốc độ máu lắng (ESR) ở những bệnh nhân sử dụng melatonin, có thể ảnh hưởng đến cả tumorogenesis và con đường tăng sinh và di căn mà nếu không đã kích thích bởi các cytokine viêm. 20

Dữ liệu dịch tễ học

Làm việc ca đêm và tăng nguy cơ ung thư
Đến nay, 6 trong số 8 nghiên cứu dịch tễ học đã xác nhận mối liên quan giữa việc làm ca đêm và tăng nguy cơ ung thư vú. Tổng hợp lại, một phân tích tổng hợp năm 2009 của Viswanathan và Schernhammer kết luận rằng có sự gia tăng tổng hợp 40% về nguy cơ tương đối (RR) phát triển ung thư vú ở phụ nữ làm việc ca đêm (KTC 95%, RR = 1,19–1,65). 21 Lưu ý, làm nhiễu phân tích tổng hợp là thiếu tiêu chuẩn hóa trong định nghĩa về điều gì tạo thành “công việc làm ca đêm” giữa các nghiên cứu. Mặc dù thiếu một định nghĩa thống nhất, việc gia tăng nguy cơ ung thư vú với thời gian làm việc “ca đêm” ngày càng tăng trong nhiều năm là nhất quán trong các nghiên cứu.
Hai trong số các nghiên cứu được kiểm soát tốt nhất được đánh giá trong phân tích tổng hợp là các nhóm nghiên cứu tiền cứu trong Nghiên cứu Sức khỏe Y tá (NHS) và Nghiên cứu Sức khỏe Y tá II (NHS II). Năm 1988, NHS liên tục hỏi 78.562 phụ nữ tổng cộng họ đã làm việc ít nhất 3 đêm trong bao nhiêu năm mỗi tháng. Câu trả lời được chia thành 7 loại: 1–2, 3–5, 6–9, 10–14, 15–19, 20–29 hoặc hơn 30 năm. Trong 10 năm sau đó, 2.441 phụ nữ tiếp tục phát triển ung thư vú. Mặc dù có sự gia tăng nhỏ nhưng có thể đo lường được về nguy cơ ung thư vú ở các nhóm làm việc luân phiên trong 1–14 năm (RR = 1,08, 95% CI .90–1,18) và 15–29 năm (RR = 1,08, 95% CI 0,99–1,30), nguy cơ tương đối (RR) đối với phụ nữ làm việc luân phiên trên 30 năm tăng 36% có ý nghĩa thống kê (RR = 1,36) (KTC 95%, RR = 1,04–1,78). 22Trong một nghiên cứu thuần tập tiền cứu khác, NHS II, 115.022 phụ nữ được theo dõi và 1.352 phát triển ung thư. Sử dụng định nghĩa và phân loại tương tự như trên, những phụ nữ đã làm việc ca đêm hơn 20 năm có nguy cơ gia tăng có ý nghĩa thống kê, RR là 1,79 (KTC 95%, RR = 1,06–3,01). Cả hai nghiên cứu này đều được kiểm soát tốt về các yếu tố gây nhiễu như chỉ số khối cơ thể, tiền sử sinh sản, tiền sử gia đình, tình trạng hút thuốc, tuổi tác, sử dụng hormone và bệnh vú lành tính. 23
Trong một phân tích tổng hợp được công bố vào năm 2005, 6 trong số 7 nghiên cứu về tiếp viên hàng không cho thấy nguy cơ phát triển ung thư vú tăng lên. Các tác giả kết luận rằng nguy cơ phát triển ung thư vú tăng 44% đối với các tiếp viên hàng không so với các đối tượng kiểm soát từ dân số chung. Tất nhiên, có những yếu tố gây nhiễu chỉ có ở dân số này, chẳng hạn như thay đổi múi giờ và tiếp xúc với bức xạ. Tuy nhiên, những nghiên cứu này hỗ trợ thêm cho nguy cơ gia tăng liên quan đến công việc liên quan đến gián đoạn sinh học. 24

Thời lượng ngủ và nguy cơ phát triển ung thư

Trong khi dữ liệu dịch tễ học phần lớn xác nhận xu hướng dự kiến tăng nguy cơ ung thư vú ở phụ nữ bị gián đoạn sinh học do làm việc ca đêm, các nghiên cứu tiền cứu đánh giá thời gian ngủ và nguy cơ liên quan lại mâu thuẫn và không thuyết phục. Trong một nghiên cứu tiền cứu trên 12.222 phụ nữ ở Phần Lan, 242 người đã phát triển ung thư vú trong thời gian nghiên cứu. Những phụ nữ cho biết ngủ nhiều hơn chín giờ mỗi đêm có nguy cơ phát triển ung thư vú tương đối thấp hơn 31% so với những người báo cáo ngủ 7-8 giờ mỗi đêm (RR 0,69 95% CI = 0,45–1,06). 25 Trong một nghiên cứu tiền cứu khác, một nhóm thuần tập của NHS, không có sự khác biệt đáng kể về nguy cơ phát triển ung thư vú ở những người ngủ nhiều hơn 9 giờ so với những người ngủ ít hơn (OR 0,95 95% CI = 0,81–1,11).26 Một nghiên cứu bệnh chứng dựa trên dân số với 4.033 phụ nữ sống trong cộng đồng bị ung thư vú so với 5.314 đối chứng đã cho thấy nguy cơ ung thư vú tăng lên bất ngờ nhưng không đáng kể ở những bệnh nhân báo cáo ngủ hơn 9 giờ mỗi đêm (RR 1,13 , KTC 95% 0,93–1,37). 27 Một nghiên cứu khá lớn trên 23.995 phụ nữ Nhật Bản cho thấy nguy cơ cao hơn đáng kể ở những phụ nữ ngủ 6 giờ mỗi đêm hoặc ít hơn (HR = 1,62 95% CI 1,05–2,50). 28
Một lời giải thích cho những kết quả mâu thuẫn này là không giống như làm việc ca đêm, đã được chứng minh là làm giảm sản xuất melatonin, việc giảm thời gian ngủ có thể không nhất thiết tương quan với mức melatonin. Một đánh giá năm 2009 về các nghiên cứu xem xét các chất chuyển hóa melatonin và thời gian ngủ hỗ trợ điều này. 29 Cũng có thể mức melatonin ở những đối tượng đang ngủ thay đổi tùy theo mức độ ánh sáng xung quanh, một yếu tố gây nhiễu không được tính đến trong bất kỳ nghiên cứu đánh giá thời gian ngủ nào.
Một lời giải thích cho những kết quả mâu thuẫn này là không giống như làm việc ca đêm, đã được chứng minh là làm giảm sản xuất melatonin, việc giảm thời gian ngủ có thể không nhất thiết tương quan với mức melatonin.

Chất chuyển hóa melatonin và nguy cơ phát triển ung thư vú liên quan

Melatonin có thể được đo trực tiếp trong huyết tương, mặc dù phương pháp này không được ưa chuộng vì nó xâm lấn không cần thiết và yêu cầu ngủ trong một cơ sở quan sát. Gần đây hơn, các chất chuyển hóa trong nước tiểu, chẳng hạn như 6-sulphatoxymelatonin (aMT6s), đã được sử dụng làm chất đánh dấu thay thế melatonin. AMT6 trong nước tiểu tương quan tốt với nồng độ melatonin trong máu và nước bọt và đã trở thành phương tiện chủ yếu để đo melatonin. 30,31 Có một số cách đo aMT6 — như lấy nước tiểu trong 24 giờ, lấy qua đêm theo giờ hoặc lần đầu tiên khoảng trống buổi sáng — hai thứ sau tương quan cụ thể với sự tiết melatonin qua đêm. 32,33
Một số nghiên cứu tiền cứu đã xem xét mối quan hệ giữa melatonin, được đo bằng chất chuyển hóa chính trong nước tiểu aMT6s của nó và nguy cơ phát triển ung thư vú. Đầu tiên là nghiên cứu Guernsey III, được đặt tên theo vị trí của Đảo Guernsey ở Quần đảo Anh. Guernsey III đã tuyển dụng 5.093 phụ nữ trong khoảng thời gian từ 1977 đến 1985. Một mẫu nước tiểu 24 giờ được thu thập tại thời điểm tuyển dụng. Năm 2001, sử dụng hồ sơ công khai và báo cáo bệnh lý, 127 trường hợp ung thư vú đã được tìm thấy và 353 trường hợp chứng phù hợp với tuổi, tình trạng mãn kinh, ngày của chu kỳ kinh nguyệt hoặc số năm sau mãn kinh và ngày tuyển dụng. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về mức aMT6 trong nước tiểu trong 24 giờ ở những người bị ung thư vú so với nhóm chứng phù hợp, bất kể tình trạng tiền mãn kinh hay mãn kinh (OR 0.34 Một nhà phê bình của nghiên cứu này đã nhận xét rằng một mẫu nước tiểu gộp lại trong 24 giờ không tính đến sự dao động sinh học của melatonin. Ông viết, “Không xác định được thời gian tăng lên hàng đêm của melatonin, đỉnh điểm về đêm, thời gian tiếp xúc với melatonin về đêm và độ dốc của sự lên xuống của nó tương tự như tín hiệu radio được điều chế biên độ và tần số trung bình và ngạc nhiên khi không vấn đề âm nhạc từ máy thu thanh. ” 35 Thật vậy, các nghiên cứu tiếp theo đã sử dụng các mẫu nước tiểu phản ánh chính xác hơn đỉnh về đêm của melatonin lưu hành. Kết quả của những nghiên cứu này, được trình bày dưới đây, hỗ trợ mối liên hệ nghịch giữa mức melatonin về đêm và nguy cơ phát triển ung thư vú.
NHS II đã tuyển dụng 116.671 nữ y tá ở độ tuổi 25–42 bắt đầu từ năm 1989. Trong số này, 29.613 người tham gia đồng ý tham gia vào một nghiên cứu phụ từ năm 1996–1999 bao gồm một mẫu nước tiểu vào buổi sáng đầu tiên và hai mẫu máu (tuổi của các y tá tại thời điểm các mẫu này là 32–49). Một nghiên cứu tiền cứu bệnh chứng trên 147 trường hợp ung thư vú biến cố được đánh giá từ thời điểm lấy nước tiểu đến tháng 5 năm 2001. Mức độ chất chuyển hóa trong nước tiểu (aMT6s) được chia thành các phần tư bằng cách sử dụng 291 đối chứng phù hợp. Phụ nữ thuộc nhóm aMT6 tiết niệu cao nhất giảm 41% nguy cơ tương đối bị ung thư vú xâm lấn so với phụ nữ thuộc nhóm thấp nhất (OR 0,59 [CI] = 0,36–0,97). 36Đáng chú ý, tác giả này cũng điều tra xem có bất kỳ mối tương quan thống kê nào giữa mức aMT6s cao hơn và tình trạng thụ thể estrogen như đã được ngụ ý bởi một nghiên cứu nhỏ hơn trước đó hay không. Không tìm thấy mối liên quan giữa tình trạng thụ thể và aMT6 trong nghiên cứu thuần tập tiến cứu lớn hơn này.
Ở miền Bắc nước Ý từ năm 1987 đến năm 1992, 10.633 phụ nữ đăng ký tham gia thử nghiệm Nội tiết tố và Chế độ ăn uống trong Căn nguyên của Nguy cơ Ung thư Vú (ORDET). Mẫu máu và nước tiểu 12 giờ (7 giờ tối – 7 giờ sáng) được lấy tại thời điểm ghi danh. Trong số 3.699 người tham gia đã mãn kinh, có 178 trường hợp ung thư vú xảy ra từ thời điểm ghi danh đến ngày 31 tháng 12 năm 2003, theo cơ quan đăng ký ung thư địa phương. Các trường hợp này phù hợp với 710 đối chứng. Phân tích thống kê cho thấy nguy cơ ung thư vú xâm lấn thấp hơn đáng kể đối với phụ nữ ở phần tư cao nhất của aMT6s qua đêm so với phần tư thấp nhất (OR = 0,56, KTC 95% 0,33-0,97). Điều thú vị là mối liên quan thậm chí còn mạnh mẽ hơn đối với những người chưa bao giờ hoặc đã từng hút thuốc (OR = 0,38, KTC 95% 0,20–0,74). 37
Một nghiên cứu tiền cứu, lồng ghép, có kiểm soát trường hợp về mối liên quan giữa aMT6 trong nước tiểu và ung thư vú do sự cố từ NHS đã sử dụng các mẫu nước tiểu tại chỗ đầu tiên được thu thập từ 18.643 phụ nữ không bị ung thư từ tháng 3 năm 2000 đến tháng 12 năm 2002. Nồng độ aMT6s từ 357 phụ nữ sau mãn kinh phát triển ung thư vú từ thời điểm thu thập mẫu đến ngày 31 tháng 5 năm 2006, được so sánh với 533 đối chứng phù hợp. Một lần nữa, số lượng aMT6 tăng lên có liên quan về mặt thống kê với nguy cơ ung thư vú thấp hơn. Tỷ lệ chênh lệch của nhóm cao nhất so với nhóm thấp nhất là 0,62 (KTC 95% 0,41–0,95). 38 Tổng hợp lại, các thử nghiệm trên ủng hộ giả thuyết dự đoán rằng mức melatonin ban đêm thấp hơn sẽ làm tăng nguy cơ phát triển ung thư vú và tương ứng, mức melatonin cao hơn mang lại lợi ích.

Làm việc ca đêm và tăng nguy cơ ung thư

Năm 1981, Bartsch và các đồng nghiệp đã công bố nghiên cứu đầu tiên chứng minh rằng nồng độ melatonin đang giảm ở bệnh nhân ung thư vú. 39 Riêng biệt, vào năm 1982, một nghiên cứu nhỏ trên 10 phụ nữ bị ung thư vú giai đoạn I hoặc-II cho thấy những phụ nữ bị ung thư vú có nồng độ melatonin huyết tương đỉnh thấp hơn so với đối tượng đối chứng. 40Sau đó, trong một thử nghiệm lâm sàng có đối chứng trên 35 bệnh nhân ung thư vú, Bartsch và các đồng nghiệp đã phát hiện ra rằng nồng độ đỉnh melatonin trong huyết thanh vào ban đêm ở bệnh nhân ung thư vú thấp hơn 48% so với nhóm chứng theo độ tuổi. Hơn nữa, sự giảm biên độ đỉnh của melatonin tương quan trực tiếp với kích thước của khối u, với sự gia tăng kích thước khối u theo giai đoạn T1, T2 và T3 làm giảm biên độ đỉnh melatonin tương ứng là 27%, 53% và 73%. 41Trong một nghiên cứu tiếp theo được công bố vào năm 1997, Bartsch và các đồng nghiệp đã xác nhận rằng mức melatonin thấp hơn đáng kể ở những bệnh nhân có khối u vú hiện có. Trong nghiên cứu có đối chứng trường hợp này trên 17 bệnh nhân ung thư vú nguyên phát đang chờ phẫu thuật, aMT6s trong nước tiểu được đo từ 10 giờ tối đến 6 giờ sáng ở tất cả các bệnh nhân. Tổng bài tiết aMT6s ở nhóm ung thư vú ít hơn 48% so với 35 đối tượng đối chứng phù hợp. Hơn nữa, các nhà nghiên cứu xác nhận phát hiện trước đó của họ rằng có một mối tương quan nghịch đảo và đáng kể của aMT6 với việc tăng kích thước khối u ở bệnh nhân ung thư vú. 42
Kể từ những báo cáo đầu tiên vào đầu những năm 1980, nhiều nghiên cứu đã xác nhận rằng những bệnh nhân mắc bệnh ung thư vú có mức độ melatonin thấp hơn đáng kể. 43,44 Trong khi các thử nghiệm hồi cứu này liên tục chứng minh mức melatonin thấp hơn ở phụ nữ bị ung thư vú, vẫn chưa rõ liệu điều này có phải là do sử dụng quá mức hay sản xuất thiếu hormone. Về mặt lâm sàng, hiệp hội này có thể hỗ trợ việc áp dụng melatonin đường uống ở những bệnh nhân mắc bệnh ung thư vú hiện tại, đặc biệt là những người mắc đồng thời chứng khó ngủ.

Bổ sung Melatonin bằng đường uống

Nhiều bằng chứng ủng hộ việc sử dụng melatonin trong điều trị các bệnh ung thư khác nhau đến từ các thử nghiệm lâm sàng do Paolo Lissoni người Ý thực hiện. Ông đã chứng minh một loạt các tác dụng có lợi của melatonin liều cao (10–40 mg mỗi ngày trước khi đi ngủ) ở những bệnh nhân mắc bệnh ung thư tiến triển có nguồn gốc khác nhau. 45,46,47,48,49 Để xem xét các nghiên cứu này, độc giả được tham khảo bài báo năm 2002 của Lissoni có tiêu đề Liệu Melatonin có vai trò gì trong việc chăm sóc hỗ trợ? 50 Đã có hai thử nghiệm do nhóm của ông thực hiện về việc sử dụng melatonin liều cao ở phụ nữ bị ung thư vú, chi tiết về chúng dưới đây.
Trong một nghiên cứu thử nghiệm của Lissoni vào năm 1995, melatonin cho thấy lợi ích ở những phụ nữ không đáp ứng với liệu pháp tamoxifen (TMS) đơn thuần. 51Mười bốn phụ nữ bị ung thư vú di căn không có phản ứng lâm sàng với TMX được cho uống 20 mg TMX vào buổi trưa và 20 mg melatonin vào buổi tối. Đáp ứng một phần, được định nghĩa là giảm hơn 50% các tổn thương do CT xác nhận, được ghi nhận ở 4 trong số 14 bệnh nhân (28,5%) với thời gian trung bình là 8 tháng. Hai trong số 4 người trả lời này có tổn thương phổi đơn lẻ, một người bị di căn màng phổi, và người thứ tư bị di căn da. Bệnh ổn định, được định nghĩa là không có hồi quy khách quan hoặc tăng ít hơn 25%, được ghi nhận ở 8 trong số 14 bệnh nhân, 2 trong số đó có bệnh tiến triển trên TMX đơn thuần. Đáng lưu ý, mức lưu hành của yếu tố tăng trưởng giống insulin (IGF-1) giảm ở tất cả bệnh nhân sử dụng melatonin, với mức giảm nhiều hơn đáng kể ở những người có đáp ứng lâm sàng. Hơn nữa, 6 bệnh nhân đã đăng ký, và 2 trong số 4 người phản ứng là âm tính với thụ thể estrogen, nhưng trước đó đã được dùng tamoxifen do không đủ điều kiện cho các phương pháp đa hóa trị. Nghiên cứu này được thực hiện trước khi các chất ức chế aromatase ra đời, ngày nay chắc chắn sẽ được áp dụng cho những bệnh nhân sau mãn kinh có bệnh tiến triển khi dùng tamoxifen. Tuy nhiên, thử nghiệm nhỏ này cho thấy khả năng sử dụng một tác nhân không độc hại để nâng cao hiệu quả của một liệu pháp không hiệu quả.
Thử nghiệm ung thư vú thứ hai của nhóm Lissoni đã đánh giá melatonin liều cao ở những phụ nữ được hóa trị liệu epirubicin hàng tuần, nhưng những người này đã phải trì hoãn điều trị do độc tính hạn chế của giảm tiểu cầu. Mười bốn phụ nữ bị giảm tiểu cầu đã được ghi danh và được cung cấp 20 mg melatonin mỗi buổi tối trong 7 ngày trước khi bắt đầu điều trị epirubicin hàng tuần. Sau 4 chu kỳ, giai đoạn cảm ứng của melatonin bình thường hóa tiểu cầu ở 9 trong số 12 bệnh nhân được đánh giá. Không có sự suy giảm tiểu cầu nào nữa ở những bệnh nhân này trong suốt quá trình điều trị hóa chất. Sự thoái triển khối u đạt được ở 5 trong số 12 bệnh nhân và không có độc tính nào được ghi nhận. Thử nghiệm nhỏ này cho thấy melatonin có thể tăng cường sản xuất tiểu cầu và giảm giảm tiểu cầu ở bệnh nhân ung thư vú dùng epirubicin.
Cần lưu ý rằng công trình của Lissoni cho đến nay vẫn chưa được nhân rộng và cần có các thử nghiệm lớn hơn, được kiểm soát tốt để xác nhận rằng việc bổ sung melatonin bằng đường uống với liều cao mang lại lợi ích cho bệnh nhân ung thư vú. Cũng cần lưu ý là không có thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên nào của Lissoni được thực hiện theo kiểu mù quáng. Tuy nhiên, một phân tích tổng hợp của 10 thử nghiệm melatonin liều cao được thực hiện trên nhiều loại ung thư đã làm giảm nguy cơ tử vong sau 1 năm (RR = 0,66 CI = 0,59–0,73), một xu hướng ấn tượng đối với một tác nhân có độc tính thấp như vậy . 52

Phần kết luận

Vai trò của melatonin như một chất kìm hãm và gây độc tế bào đã được khẳng định rõ ràng. Liên quan đến ung thư vú, nguy cơ gia tăng phát triển ung thư vú ở phụ nữ làm việc ca đêm / đu dây được chứng minh qua nhiều nghiên cứu dịch tễ học. Các nghiên cứu tiền cứu, đánh giá nguy cơ ung thư vú, đã chứng thực vai trò của melatonin thấp như một yếu tố nguy cơ thông qua việc đo mức độ nước tiểu. Hơn nữa, có thể có mối liên quan nghịch giữa mức melatonin và kích thước khối u ở những phụ nữ có khối u vú hiện tại. Từ góc độ cơ học, tác dụng chống gây dị ứng thực của melatonin và các hoạt động chống viêm, điều hòa miễn dịch và chống phân bào tiếp tục cho thấy khả năng sử dụng melatonin bổ sung như một chất kìm hãm ung thư vú. Mặc dù các thử nghiệm lâm sàng chắc chắn về tác dụng của melatonin bổ sung ở bệnh nhân ung thư vú vẫn chưa được thực hiện, nhưng nó đã được chứng minh là không độc ở liều dược lý; hồ sơ độc tính thấp này cùng với những lợi ích được chứng minh ở những bệnh nhân mắc các bệnh ung thư khác nhau bao gồm cả vú, làm cho nó trở thành một ứng cử viên để xem xét ở bệnh nhân ung thư vú, đặc biệt là những người mắc bệnh giai đoạn cuối.
Để biết thêm nghiên cứu liên quan đến ung thư học tích hợp, hãy nhấp vào đây .

Giới thiệu về tác giả

Tina Kaczor, ND, FABNO , là tổng biên tập của Tạp chí Y học Tự nhiên và là bác sĩ trị liệu tự nhiên, được chứng nhận về ung thư học tự nhiên. Cô nhận bằng tiến sĩ về bệnh tự nhiên tại Đại học Y khoa Tự nhiên Quốc gia và hoàn thành nội trú chuyên khoa ung thư tự nhiên tại Trung tâm Điều trị Ung thư Hoa Kỳ, Tulsa, Oklahoma. Kaczor nhận bằng đại học từ Đại học Bang New York tại Buffalo. Bà là chủ tịch và thủ quỹ trước đây của Hiệp hội bác sĩ chữa bệnh tự nhiên và thư ký của Hội đồng bác sĩ chữa bệnh tự nhiên Hoa Kỳ. Bà là chủ biên của Sách Giáo khoa Ung thư Tự nhiên. Cô ấy đã được xuất bản trên một số tạp chí được bình duyệt. Kaczor có trụ sở tại Portland, Oregon.

Người giới thiệu

  1. Ackermann K, Bux R, Chà U, Kauert G, Stehle JH. Tổng hợp melatonin trong tuyến tùng của con người. Khoa học thần kinh BMC . 2007; 8 (Bổ sung 1): P2.
  2. Cohen M, Lippman M, Chabner B. Vai trò của tuyến tùng trong bệnh nguyên và điều trị ung thư vú. Lancet . 1978; 2 (8094): 814-816.
  3. Stevens RG. Sử dụng điện và ung thư vú: một giả thuyết. Là J Epidemiol . Năm 1987; 125 (4): 556-561.
  4. Anisimov VN, Baturin DA, Popovich IG, et al. Ảnh hưởng của việc tiếp xúc với ánh sáng vào ban đêm đến tuổi thọ và khả năng sinh ung thư tự phát ở chuột CBA cái. Int J Cancer . 2004; 111 (4): 475-479.
  5. Anisimov VN. Chế độ sáng – tối và sự phát triển của ung thưNeuro Endocrinol Lett . 2002; 23 (Phần bổ sung 2): 28-36.
  6. Straif K, Baan R, Grosse Y. Khả năng gây ung thư khi làm việc theo ca, sơn và chữa cháy. Lancet Oncol . 2007; 8 (12): 1065-1066.
  7. Kloog I, Haim A, Stevens RG, Barchana M, Portnov BA. Ánh sáng vào ban đêm đồng phân phối với sự cố ung thư vú nhưng không phải ung thư phổi ở phụ nữ Israel. Chronobiol Int . 2008; 25 (1): 65-81.
  8. Stevens RG, Blask DE, Brainard GC, et al. Báo cáo cuộc họp: vai trò của ánh sáng môi trường và sự gián đoạn sinh học trong bệnh ung thư và các bệnh khác. Quan điểm về sức khỏe môi trường . 2007; 115 (9): 1357-1362.
  9. Stevens RG. Làm việc chống lại đồng hồ sinh học nội sinh của chúng ta: Ung thư vú và ánh sáng điện trong thế giới hiện đại. Mutat Res . 2009; 680: 106-108.
  10. Stevens RG. Sự gián đoạn mạch vòng và ung thư vú: từ melatonin đến gen đồng hồ. Dịch tễ học . 2005; 16 (2): 254-258.
  11. del Río B, García Pedrero JM, Martínez-Campa C, Zuazua P, Lazo PS, Ramos S. Melatonin, một chất ức chế nội sinh đặc hiệu thụ thể estrogen alpha thông qua calmodulin. J Biol Chem . 2004; 279 (37): 38294-38302.
  12. Voordouw BC, Euser R, Verdonk RE, et al. Sự kết hợp melatonin và melatonin-progestin làm thay đổi chức năng tuyến yên-buồng trứng ở phụ nữ và có thể ức chế sự rụng trứng. J Clin Endocrinol Metab . Năm 1992; 74 (1): 108-117.
  13. Cos S, Fernández R, Güézmes A, Sánchez-Barceló EJ. Ảnh hưởng của melatonin đến đặc tính xâm lấn và di căn của tế bào ung thư vú MCF-7 ở người. Ung thư Res . 1998; 58 (19): 4383-4390.
  14. Leon-Blanco MM, Guerrero JM, Reiter RJ, Calvo JR, Pozo D. Melatonin ức chế hoạt động của telomerase trong dòng tế bào khối u MCF-7 cả in vivo và in vitro. J Pineal Res. 2003; 35 (3): 204-211.
  15. Blask DE, Sauer LA, Dauchy RT. Melatonin như một chất chronobiotic / chất chống ung thư: cơ chế hoạt động của tế bào, sinh hóa và phân tử và tác động của chúng đối với liệu pháp điều trị ung thư dựa trên cơ chế sinh học. Curr Top Med Chem . Năm 2002; 2 (2): 113-132.
  16. Carlberg C. Điều hòa gen bằng melatonin. Ann NY Acad Sci . 2000; 917: 387-396.
  17. Melatonin kết hợp với axit Retinoic trong việc ngăn ngừa và thoái lui ung thư vú. Trong: James Olcese, ed. Melatonin sau bốn thập kỷ . New York, NY: Nhà xuất bản Kluwer Academin / Plenum; 2000.
  18. Carrillo-Vico A, Lardone PJ, Fernández-Santos JM, et al. Melatonin do tế bào lympho người tổng hợp có liên quan đến việc điều hòa hệ thống thụ thể interleukin-2 / interleukin-2. J Clin Endocrinol Metab . 2005; 90 (2): 992-1000.
  19. Lissoni P, Barni S, Cazzaniga M và cộng sự. Hiệu quả của việc sử dụng đồng thời hormone tuyến tùng melatonin trong liệu pháp miễn dịch ung thư với IL-2 liều thấp ở những bệnh nhân có khối u rắn tiến triển chỉ dùng IL-2 đơn thuần. Khoa ung thư . 1994; 51 (4): 344-347.
  20. Lissoni P, Rovelli F, Meregalli S, et al. Melatonin như một chất chống viêm mới. J Biol Regul Đại lý Nội thất . 1997; 11 (4): 157-159.
  21. Viswanathan AN, Schernhammer ES. Melatonin tuần hoàn và nguy cơ ung thư vú và nội mạc tử cung ở phụ nữ. Chữ cái ung thư . 2009; 281 (1): 1-7.
  22. Schernhammer ES, Laden F, Speizer FE, et al. Làm ca đêm luân phiên và nguy cơ ung thư vú ở những phụ nữ tham gia nghiên cứu sức khỏe của các y tá. J Natl Cancer Inst . 2001; 93 (20): 1563-1568.
  23. Schernhammer ES, Kroenke CH, Laden F, Hankinson SE. Làm việc ban đêm và nguy cơ ung thư vú. Dịch tễ học . 2006; 17 (1): 108-111.
  24. Megdal SP, Kroenke CH, Laden F, Pukkala E, Schernhammer ES. Làm việc ban đêm và nguy cơ ung thư vú: một đánh giá có hệ thống và phân tích tổng hợp. Eur J Ung thư . 2005; 41 (13): 2023-2032.
  25. Verkasalo PK, Lillberg K, Stevens RG, et al. Thời gian ngủ và ung thư vú: một nghiên cứu thuần tập tiền cứu. Ung thư Res . 2005; 65 (20): 9595-9600.
  26. Pinheiro SP, Schernhammer ES, Tworoger SS, Michels KB. Một nghiên cứu tiền cứu về thời gian ngủ theo thói quen và tỷ lệ mắc bệnh ung thư vú trong một nhóm lớn phụ nữ. Ung thư Res . 2006; 66 (10): 5521-5525.
  27. McElroy JA, Newcomb PA, Titus-Ernstoff L, Trentham-Dietz A, Hampton JM, Egan KM. Thời lượng ngủ và nguy cơ ung thư vú trong một nghiên cứu bệnh chứng dựa trên dân số lớn. J Ngủ nghỉ . 2006; 15 (3): 241-249.
  28. Kakizaki M, Kuriyama S, Sone T, et al. Thời gian ngủ và nguy cơ ung thư vú: Nghiên cứu đoàn hệ Ohsaki. Br J Ung thư . 2008; 99 (9): 1502-1505.
  29. Viswanathan AN, Schernhammer ES. Melatonin tuần hoàn và nguy cơ ung thư vú và nội mạc tử cung ở phụ nữ. Chữ cái ung thư . 2009; 281 (1): 1-7.
  30. Nowak R, McMillen IC, Redman J, RV ngắn. Mối tương quan giữa nồng độ melatonin trong huyết thanh và nước bọt và tỷ lệ bài tiết 6-hydroxymelatonin sulphat trong nước tiểu: hai kỹ thuật không xâm lấn để theo dõi nhịp sinh học của con người. Clin Endocrinol (Oxf). Năm 1987; 27 (4): 445-452.
  31. Lang U, Kornemark M, Aubert ML, Paunier L, Sizonenko PC. Xác định melatonin niệu ở người bằng phương pháp phóng xạ: tương quan với nồng độ huyết tương và nhịp điệu điển hình trong 24 giờ. J Clin Endocrinol Metab . 1981; 53 (3): 645-650.
  32. Cook MR, Graham C, Kavet R, Stevens RG, Davis S, Kheifets L. Đánh giá tiết niệu melatonin về đêm ở phụ nữ lớn tuổi. J Pineal Res . 2000; 28 (1): 41-47.
  33. Graham C, Cook MR, Kavet R, Sastre A, Smith DK. Dự đoán melatonin huyết tương về đêm từ các biện pháp tiết niệu buổi sáng. J Pineal Res . 1998; 24 (4): 230-238.
  34. Travis RC, Allen DS, Fentiman IS, Key TJ. Melatonin và ung thư vú: một nghiên cứu tiền cứu. J Natl Cancer Inst . 2004; 96 (6): 475-482.
  35. Hrushesky WJ, Blask DE. Re: Melatonin và ung thư vú: một nghiên cứu tiền cứu. J Natl Cancer Inst . Năm 2004; 96 (11): 888-889.
  36. Schernhammer ES, Hankinson SE. Nồng độ melatonin trong nước tiểu và nguy cơ ung thư vú. J Natl Cancer Inst . 2005; 97 (14): 1084-1087.
  37. Schernhammer ES, Berrino F, Krogh V, và cộng sự. Nồng độ 6-sulfatoxymelatonin trong nước tiểu và nguy cơ ung thư vú ở phụ nữ sau mãn kinh. J Natl Cancer Inst . 2008; 100 (12): 898-905.
  38. Schernhammer ES, Hankinson SE. Mức độ melatonin trong nước tiểu và nguy cơ ung thư vú sau mãn kinh trong nhóm thuần tập Nghiên cứu Sức khỏe của Y tá. Dấu ấn sinh học ung thư Epidemiol Trước đó . 2009; 18 (1): 74-79.
  39. Bartsch C, Bartsch H, Jain AK, Laumas KR, Wetterberg L. Mức melatonin trong nước tiểu ở bệnh nhân ung thư vú. J Chuyển đổi thần kinh . 1981; 52 (4): 281-294.
  40. Tamarkin L, Danforth D, Lichter A, et al. Giảm đỉnh melatonin huyết tương về đêm ở bệnh nhân ung thư vú dương tính với thụ thể estrogen. Khoa học . Năm 1982, 216 (4549): 1003-1005.
  41. Bartsch C, Bartsch H, Fuchs U, Lippert TH, Bellmann O, Gupta D. Suy giảm melatonin theo giai đoạn ở bệnh nhân ung thư vú nguyên phát. Tương quan với prolactin, hormone kích thích tuyến giáp và các thụ thể steroid. Bệnh ung thư . Năm 1989; 64 (2): 426-433.
  42. Bartsch C, Bartsch H, Karenovics A, Franz H, Peiker G, Mecke D. Bài tiết 6-sulphatoxymelatonin trong nước tiểu về đêm giảm ở bệnh nhân ung thư vú nguyên phát so với nhóm chứng theo độ tuổi và cho thấy mối tương quan nghịch với kích thước khối u. J Pineal Res . Năm 1997; 23 (2): 53-58.
  43. Falkson G, Falkson HC, Steyn ME, Rapoport BL, Meyer BJ. Melatonin huyết tương ở bệnh nhân ung thư vú. Khoa ung thư . 1990; 47 (5): 401-405.
  44. Danforth DN Jr, Tamarkin L, Mulvihill JJ, Bagley CS, Lippman ME. Melatonin huyết tương và sự phụ thuộc vào hormone của bệnh ung thư vú ở người. J Clin Oncol . Năm 1985; 3 (7): 941-948.
  45. Lissoni P, Barni S, Mandala M, et al. Giảm độc tính và tăng hiệu quả của hóa trị ung thư bằng cách sử dụng hormone tuyến tùng melatonin ở bệnh nhân khối u rắn di căn có tình trạng lâm sàng kém. Eur J Ung thư . 1999; 35: 1688-1692.
  46. Lissoni P, Giani L, Zerbini S, và cộng sự. Liệu pháp sinh học với hormone điều hòa miễn dịch tuyến tùng melatonin so với melatonin cộng với lô hội trong khối u rắn tiên tiến không thể điều trị được. Nat Immun . 1998; 16: 27-33.
  47. Lissoni P, Paolorossi F, Ardizzoia A, et al. Một nghiên cứu ngẫu nhiên về hóa trị liệu với cisplatin cộng với etoposide so với liệu pháp hóa trị nội tiết với cisplatin, etoposide và hormone tuyến tùng melatonin như một phương pháp điều trị đầu tay cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển trong tình trạng lâm sàng kém. J Pineal Res . 1997; 23: 15-19.
  48. Lissoni P, Barni S, Ardizzoia A, et al. Một nghiên cứu ngẫu nhiên với melatonin hormone tuyến tùng so với chăm sóc hỗ trợ đơn thuần ở những bệnh nhân bị di căn não do u đặc. Bệnh ung thư . Năm 1994, 73: 699-701.
  49. Lissoni P, Barni S, Cattaneo G, et al. Kết quả lâm sàng cho thấy hormone tuyến tùng melatonin trong bệnh ung thư tiến triển kháng lại các liệu pháp kháng u tiêu chuẩn. Khoa ung thư . Năm 1991; 48: 448-450.
  50. Lissoni P. Có vai trò của melatonin trong chăm sóc hỗ trợ không? Hỗ trợ Chăm sóc Ung thư . Năm 2002, 10; 110-116.
  51. Lissoni P, Barni S, Meregalli S, và cộng sự. Điều chỉnh liệu pháp nội tiết ung thư bằng melatonin: một nghiên cứu giai đoạn II của tamoxifen cộng với melatonin ở bệnh nhân ung thư vú di căn tiến triển chỉ dùng tamoxifen. Br J Ung thư . 1995; 71 (4): 854-856.
  52. Mills E, Wu P, Seely D, Guyatt G. Melatonin trong điều trị ung thư: đánh giá hệ thống các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng và phân tích tổng hợp. J Pineal Res . 2005; 39 (4): 360-366.
In this article