fbpx

Những bí ẩn kéo dài về sự tái phát di căn trong ung thư vú

  • Alessandra I. Riggio ,
  • Katherine E. Varley &
  • Alana L. Welm

Tạp chí Ung thư Anh ( 2020 ) Trích dẫn bài báo này

  • 636 Quyền truy cập
  • 10 Altmetric
  • Số liệuchi tiết

trừu tượng

Mặc dù là dấu hiệu nhận biết của bệnh ung thư gây ra số lượng tử vong cao nhất, nhưng rất ít người biết về đặc điểm sinh học của di căn. Bệnh di căn thường biểu hiện sau một thời gian kéo dài không phát hiện được bệnh sau phẫu thuật hoặc điều trị toàn thân, do tái phát hoặc tái phát. Trong trường hợp ung thư vú, tái phát di căn có thể xảy ra vài tháng đến hàng chục năm sau khi chẩn đoán và điều trị ban đầu. Trong bài tổng quan này, chúng tôi cung cấp tổng quan về các yếu tố chính đã biết ảnh hưởng đến tái phát di căn, với mục tiêu làm nổi bật các câu hỏi quan trọng chưa được trả lời vẫn cần được giải quyết để tạo ra sự khác biệt trong tỷ lệ tử vong của bệnh nhân ung thư vú.

Lý lịch

Với tổng số 18.989.634 ca mắc mới và 10.052.507 ca tử vong liên quan ước tính xảy ra vào năm 2020, 1 căn bệnh ung thư vẫn là một vấn đề sức khỏe lớn trên toàn thế giới. 2 Di căn là sự lan truyền của các tế bào khối u từ khối u nguyên phát đến các vị trí thứ cấp trong một quá trình nhiều bước thường được mô tả như một chuỗi các sự kiện tuần tự đơn giản: 3 , 4 thoát khỏi khối u nguyên phát và xâm lấn cục bộ, xâm lấn và tồn tại trong tuần hoàn và thoát mạch và tạo hạt di căn (Hình 1 ). Quá trình này là nguyên nhân của> 90% các ca tử vong liên quan đến khối u, thường là do sự suy giảm chức năng của các cơ quan quan trọng. 5 , 6Bệnh di căn có thể xảy ra de novo, trong đó các di căn hiện diện ở chẩn đoán ban đầu, ung thư đã lan rộng trước khi được phát hiện. Tuy nhiên, nó thường là kết quả của tái phát (tái phát), nơi các biểu hiện di căn sau khi điều trị dứt điểm. 7 Tái phát di căn là một vấn đề nghiêm trọng ở bệnh nhân ung thư vú, bệnh ác tính được chẩn đoán thường xuyên nhất và là nguyên nhân thứ hai gây tử vong do ung thư ở phụ nữ trên toàn thế giới. 2 Mặc dù tỷ lệ tái phát xa đã được chứng minh để được giảm và thời gian sống sót cho bệnh nhân bị bệnh tái phát đã được cải thiện, 8 20-30% bệnh nhân bị ung thư vú giai đoạn sớm vẫn chết vì bệnh di căn. 9 , 10Cùng với các quan sát lâm sàng cho thấy các cơ quan riêng biệt được hiển thị bởi các loại khối u khác nhau, 11 , 12 sự phổ biến của các tế bào ung thư vú chủ yếu được báo cáo đến xương, phổi, gan và não, ngoài các hạch bạch huyết. 13 Mặc dù xương là nhiều nhất và não là vị trí di căn ít bị ảnh hưởng nhất, 14 thời gian sống sót trung bình của bệnh nhân ung thư vú là từ 36,0 đến 8,0 tháng, tùy thuộc vào sự hiện diện của xương và não tương ứng. 15 Khoảng thời gian kéo dài giữa chẩn đoán và tái phát đã được đề xuất là kết quả của sự không hoạt động của khối u, theo đó bệnh tồn lưu tối thiểu không thể phát hiện trên lâm sàng (MRD) có thể không có triệu chứng trong nhiều năm đến nhiều thập kỷ.16 Hiện tượng này dường như không chỉ phản ánh hành vi di căn của các tế bào ung thư có khả năng thoát khỏi khối u nguyên phát và sinh ra nhiều di căn xa trước khi được chẩn đoán, mà còn là khả năng của chúng ở trạng thái “không hoạt động” ở các vị trí thứ cấp và do đó có khả năng kháng thuốc chống tác nhân tăng sinh. 17 Do đó, với bản chất toàn thân và khả năng kháng trị không thể tránh khỏi, tái phát di căn phần lớn là không thể chữa khỏi và vẫn là mối quan tâm hàng đầu đối với bệnh nhân ung thư và người chăm sóc của họ. Tuy nhiên, mặc dù cấp bách, sự hiểu biết về cơ sở sinh học của tái nghiện vẫn còn thiếu. 18Đánh giá này tập trung vào các câu hỏi xung quanh việc tái phát di căn, sử dụng ung thư vú làm ví dụ chính, dựa trên khoảng thời gian tái phát rộng kéo dài từ vài tháng đến nhiều thập kỷ kể từ lần điều trị ban đầu. Phạm vi khoảng thời gian tái phát này có khả năng phản ánh, ít nhất một phần, sự phổ biến của tế bào khối u, sự cân bằng giữa các yếu tố bên ngoài tế bào và bên trong tế bào trong môi trường di căn và trạng thái ngủ yên của các tế bào di căn ở các vị trí xa. Chúng tôi cũng thảo luận về ý nghĩa của các phương pháp tiếp cận mới có khả năng phát hiện sớm hơn sự tái diễn và suy đoán về các chiến lược mới có thể được sử dụng để nhắm mục tiêu MRD.

Hình 1: Dòng thác di căn như một quá trình nhiều bước.
Hình 1

a Thoát khỏi các tế bào khối u khỏi vị trí chính và sự xâm lấn cục bộ của các mô xung quanh. Ung thư vú được mô tả ở đây là khối u chính. b Sự xâm lấn và tồn tại của các tế bào khối u di căn vào hệ tuần hoàn. Xin lưu ý rằng quá trình này có thể xảy ra thông qua cả hệ thống huyết tương và hệ bạch huyết. c Sự thoát mạch của các tế bào khối u ra khỏi vòng tuần hoàn và di căn đến các vị trí xa. Trong khi sự phổ biến của các tế bào khối u vú có thể xảy ra đến xương, phổi và gan, thì não được mô tả ở đây là vị trí di căn nguy hiểm nhất đối với bệnh nhân ung thư vú. Hình được tạo bằng BioRender.com.

Hình ảnh kích thước đầy đủ

Tính chất đa dạng và không thể đoán trước của tái phát di căn trong ung thư vú

Ung thư vú là một căn bệnh không đồng nhất

Dựa trên sự hiện diện hoặc vắng mặt của thụ thể estrogen (ER) và thụ thể progesterone (PR), và sự biểu hiện và khuếch đại của thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì ở người loại 2 (HER2), ung thư vú có thể được chia thành ba loại phụ lâm sàng: hormone- thụ thể (HR)-dương tính (HR + ; ER + , PR +/– và HER2  ), HER2 dương tính (HER2 + ) và ba âm tính (TN; ER  , PR  và HER2  ). 9 , 19 Tại Hoa Kỳ, 71% ung thư vú là HR + , 17% là HER2 + và 12% là TN. 20Sau khi phát hiện ra năm nhóm phân tử nội tại của căn bệnh này dựa trên bộ phân loại biểu hiện 50 gen (PAM50) —cực A, sáng tối B, làm giàu HER2, giống bazơ và giống bình thường — rõ ràng là một mức độ lớn không được đánh giá cao sự không đồng nhất về phân tử tồn tại trên khắp và trong mỗi loại phụ của ung thư vú. 21 Trong khi bệnh nhân TN và HER2 + thường có biểu hiện tương ứng với các bệnh ung thư giống nền và ung thư tăng HER2, thì phụ nữ HR + thường được chẩn đoán mắc các khối u A hoặc B nổi. Tuy nhiên, mặc dù có chung một số đặc điểm, ung thư tuyến A (HER2  ) nói chung là ER + , PR cao và Ki67 thấp, dẫn đến các khối u cấp thấp, tăng sinh chậm, trong khi các khối u B sáng (HER2 hoặc HER2 + ) thường là ER + , biến PR và biến Ki67, chuyển thành ung thư mạnh hơn với tỷ lệ tăng sinh cao hơn. 22

Cơ hội tái phát rộng rãi ở ung thư vú

Ngược lại với các khối u rắn khác, trong đó tái phát di căn có thể xảy ra trong một vài tuần (trong trường hợp ung thư phổi) hoặc một vài năm (trong trường hợp ung thư đại trực tràng) sau chẩn đoán, 23 bệnh ung thư vú được đặc trưng bởi một cửa sổ rộng tái phát , kéo dài hàng tháng đến hàng thập kỷ sau phẫu thuật. 24 Cơ sở của kiểu tái phát đặc biệt này vẫn còn khó nắm bắt, nhưng có khả năng liên quan đến sự khác biệt về phân tử đã nói ở trên nằm dưới mỗi phân nhóm, với những bệnh nhân giống cơ bản và giàu HER2 bị tái phát sớm (trong vòng 5 năm đầu tiên sau khi chẩn đoán), trái ngược với những bệnh nhân bị ung thư âm đạo có tiên lượng thuận lợi hơn. 25 , 26 , 27Tuy nhiên, những bệnh nhân có khối u nổi B có xu hướng có thời gian sống sót ngắn hơn so với những bệnh nhân A. 28 Ngoài sự đóng góp của phân loại phân tử của khối u nguyên phát, nguy cơ và thời gian tái phát cũng bị ảnh hưởng bởi các yếu tố liên quan đến khối u khác tạo nên các trụ cột của hệ thống phân loại TNM (khối u-di căn): kích thước khối u và lây lan (T), liên quan đến hạch bạch huyết khu vực (N) và sự hiện diện của di căn xa (M). 29Dựa trên tiền đề rằng cơ hội sống sót có liên quan mật thiết đến mức độ giải phẫu (tức là giai đoạn) của bệnh, hệ thống phân loại TNM phân tầng bệnh nhân ung thư được chẩn đoán thành bốn giai đoạn — với những bệnh nhân mắc bệnh Giai đoạn I có tiên lượng tốt hơn nhiều. đối lập với những bệnh nhân mắc bệnh Giai đoạn IV – do đó đại diện cho công cụ tiêu chuẩn vàng để tiên lượng. 30

Hộp đen của sự tái diễn

Với các đặc điểm nêu trên của bệnh ung thư vú nguyên phát, số liệu thống kê dựa trên dân số và đôi khi, các xét nghiệm biểu hiện gen khối u nguyên phát, 31 bệnh nhân mới được chẩn đoán sẽ nhận được tiên lượng về nguy cơ tái phát của họ. Tuy nhiên, tính không đồng nhất của ung thư vú là không thể đưa ra dự đoán chính xác, điều này thường dẫn đến các tình huống bệnh được điều trị quá mức. 32 Hơn nữa, nhiều bệnh nhân ung thư vú, đặc biệt là những người bị ung thư HR + thường bị tái phát muộn như đã mô tả ở trên, không bao giờ biết liệu họ có đang ‘trong tình trạng rõ ràng’ sau khi điều trị khối u ban đầu hay không, hay liệu họ vẫn có nguy cơ tái phát. Vì ung thư vú vẫn là bệnh ác tính được chẩn đoán thường xuyên nhất ở phụ nữ, 2Việc xác định các nguyên nhân (và các yếu tố dự báo) tái phát ở những bệnh nhân này là điều tối quan trọng. Để làm như vậy, một số câu hỏi vẫn cần được giải quyết. Tế bào khối u nào chịu trách nhiệm cho sự tái phát di căn? Điều gì quyết định sự di căn thành công và không thành công? Sự ngủ đông của khối u có phải là lời giải thích duy nhất cho sự tái phát và nếu vậy, liệu khối u có thể được nhắm mục tiêu để ngăn ngừa tái phát không? Điều quan trọng là, việc phát hiện tái phát sớm hơn có thể cải thiện kết quả ung thư vú không? Trong các phần tiếp theo, chúng ta sẽ thảo luận về những câu hỏi này, với mục tiêu cuối cùng là làm nổi bật các lĩnh vực vẫn đang cần nghiên cứu khẩn cấp để giải đáp bí ẩn về tái phát di căn. Chúng tôi đặc biệt tập trung vào HR + ung thư vú, vì loại phụ này giết chết nhiều bệnh nhân hơn tất cả các loại ung thư vú khác, nhưng lại ít được công nhận về khả năng tái phát di căn do thời gian không mắc bệnh kéo dài.

Tế bào khối u lan tỏa là thủ phạm tái phát di căn

Tái phát di căn được cho là do sự phát triển mạnh mẽ của các tế bào ung thư đã thoát ra khỏi khối u nguyên phát và cư trú ở các vị trí thứ cấp. Các tế bào ung thư tách ra khỏi nguồn chính và gieo mầm các vị trí xa được gọi là tế bào khối u lan tỏa (DTC). 33 Quá trình theo đó các DTC biến ung thư khu trú thành một bệnh toàn thân được gọi là dòng di căn 34 (Hình 2). Trong vài phần tiếp theo, bảy bước chính bao gồm quá trình sinh học phức tạp này được thảo luận với mục tiêu làm sáng tỏ ‘thời điểm’ và ‘cách thức’ phổ biến DTC. Điều quan trọng là, trong khi mô tả dòng chảy di căn như một chuỗi các sự kiện tuần tự có trật tự — bắt đầu từ khối u nguyên phát và kết thúc ở vị trí di căn xa — cần lưu ý rằng sự lây lan DTC có thể diễn ra qua nhiều tuyến và nhiều hướng khác nhau. 35 Theo đó, bằng chứng lâm sàng về việc tự gieo mầm 36 – theo đó một tế bào di căn tái xâm nhập vào khối u chính của nó – và về sự lây lan từ di căn sang di căn 37 , 38 đã được ghi nhận, với một nghiên cứu như vậy trên HR +Bệnh nhân ung thư vú báo cáo nguồn gốc chung giữa di căn hạch và di căn xa trong 25% trường hợp. 39

Hình 2: Sự lan rộng của tế bào khối u: con đường dẫn đến sự thành công hay thất bại của di căn.
Hình 2

(1) Thoát khỏi DTC ở giai đoạn sớm (mô hình song song) hoặc giai đoạn muộn (mô hình tuyến tính) của quá trình hình thành khối u, dưới dạng các ô hoặc cụm đơn lẻ. (2) Xâm lấn cục bộ các mô vật chủ lân cận. (3) Xâm nhập vào hệ tuần hoàn. (4) Sự tồn tại trong vòng tuần hoàn. (5) Thoát mạch từ vòng tuần hoàn đến các vị trí xa. (6) Tạo mầm di căn tại các locus xa, trong đó xảy ra hiện tượng xuyên âm giữa các DTC và tế bào chủ của TME (các DTC hiện được mô tả bằng màu xám do số phận của các tế bào khối u sớm và muộn ở giai đoạn này không rõ ràng). Đây là bước quan trọng nhất của chuỗi di căn, trong đó sự cân bằng tốt giữa các yếu tố bên ngoài tế bào và nội tại tế bào dường như quyết định số phận của DTC. Được gạch chân là liệu pháp bổ trợ và điều hòa thụ thể hormone là hai yếu tố quyết định nội tại tế bào chính và nội tại tế bào, tương ứng, về sự thành công hay thất bại của di căn trong HR+ ung thư vú. (7a) phát triển di căn, (7b) chết tế bào và (7c) ngủ yên là ba số phận riêng biệt mà DTC có thể trải qua thông qua các cơ chế khác nhau. Trong khi sự chết của tế bào là không thể đảo ngược, các di căn ‘không thành công’ bao gồm các tế bào ung thư không hoạt động cuối cùng có thể tiếp tục phát triển và làm phát sinh các tổn thương chết người. Các tế bào khối u phổ biến DTC, tế bào hồng cầu RBC, giai đoạn khối u T, vi môi trường khối u TME, vĩ mô vĩ mô, vi mô, bạch cầu WBC. Hình được tạo bằng BioRender.com.

Hình ảnh kích thước đầy đủ

Khi nào tế bào khối u phát tán? Phổ biến sớm và muộn

Bước đầu tiên của quá trình di căn đề cập đến khả năng của các tế bào ung thư thoát khỏi khối u nguyên phát. Liên quan đến ‘khi nào’, hai mô hình phổ biến di căn khác nhau – tuyến tính và song song – đã được đề xuất 33 (Hình 2.1 ). Mô hình tuyến tính, dựa trên sự tiến triển từng bước tự nhiên của ung thư 40 và mối tương quan đã nói ở trên giữa kích thước khối u nguyên phát và nguy cơ tái phát, 30 phỏng đoán rằng chỉ những khối u tân tiến mới chứa đủ quang sai phân tử để tạo điều kiện thuận lợi cho tất cả các bước bắt buộc của dòng di căn. Theo đó, chỉ các tế bào ung thư ác tính hoàn toàn (được gọi là DTC ‘muộn’) mới có thể tách khỏi nguồn chính và làm phát sinh di căn chết người. 41Ngược lại, mô hình song song cho rằng sự phổ biến di căn có thể là một sự kiện báo trước trong quá trình hình thành khối u, trong đó các tế bào khối u mới phát (được gọi là DTC ‘sớm’) có thể phát triển thành các di căn chết người song song với nhau và khối u nguyên phát. Theo đó, các DTC ban đầu sẽ đồng thời, nhưng độc lập, có được những thay đổi di truyền và biểu sinh so với khối u nguồn gốc của chúng, có lẽ dựa trên các môi trường vi mô liên quan đến ngách cụ thể mà chúng có trong ref. 33 . Mô hình này được hỗ trợ bởi rất nhiều nghiên cứu về tốc độ phát triển của khối u khẳng định rằng một số di căn quá lớn đã được bắt đầu bởi các khối u giai đoạn cuối, 42 , 43 cũng như phát hiện các tổn thương thứ phát ở bệnh nhân ung thư không rõ nguyên nhân. 33Hơn nữa, DTC đã được phát hiện trong tủy xương của bệnh nhân ung thư giai đoạn sớm, 44 , 45 , 46 , 47 , 48 , 49 , trong đó sự hiện diện của chúng không tương quan với giai đoạn khối u, loại phụ, mức độ mô học cũng như tình trạng hạch bạch huyết ở nách. 50 Nhìn chung, những kết quả này cho thấy rằng mô hình lan truyền tế bào ung thư song song là một hiện tượng phổ biến hơn nhiều so với suy nghĩ trước đây (Hình 2.1 ). Mặc dù cần nhiều dữ liệu thuyết phục hơn để làm sáng tỏ mô hình thời gian của sự lây lan DTC, phần lớn các khối u di căn ở người dường như đã phổ biến — mặc dù không được phát hiện — tại thời điểm chẩn đoán, 51mặc dù thực tế là di căn có xu hướng liên quan đến các khối u lớn hơn (như đã đề cập ở trên 30 ). Do đó, cả hai phổ biến song song và tuyến tính có thể xảy ra, ngay cả trong cùng một bệnh nhân. Điều quan trọng là, mặc dù cả hai mô hình đều giả định mối quan hệ vô tính giữa khối u nguyên phát và khối di căn, chúng không chỉ khác nhau về thời gian xuất hiện của các DTC dễ di căn (như đã thảo luận ở trên), mà còn về sự khác biệt di truyền dự kiến giữa các cặp địa điểm — lớn hơn trong trường hợp phổ biến song song, nhỏ hơn trong trường hợp tiến triển tuyến tính. 35 Do đó, sự khác biệt về kiểu hình phân biệt các chức năng DTC sớm và muộn đã được báo cáo, 45 , 46 , 52 những tác động của nó sẽ được thảo luận ở phần sau của văn bản.

Làm thế nào để các tế bào khối u phát tán?

Bước thứ hai của thác di căn đề cập đến khả năng DTC xâm lấn các mô cục bộ lân cận (Hình 2.2 ). Trong bước này, xảy ra thông qua sự suy thoái của màng đáy và tái tạo chất nền ngoại bào (ECM), 53 DTC có thể phổ biến dưới dạng các tế bào đơn lẻ hoặc dưới dạng các cụm tế bào. 54 Trên cơ sở của hai cơ chế xâm nhập hoán đổi lẫn nhau này – một bên là di cư amip và trung mô, và di cư tập thể ở bên kia 55 – dường như DTC có khả năng thu được các giai đoạn chuyển tiếp giữa các kiểu hình biểu mô và trung mô. 18 , 56 Bước thứ ba của dòng thác được gọi là xâm nhập 6 (Hình 2.3) – sự xâm nhập của DTC vào lớp vỏ của mạch máu (phổ biến nhất) hoặc mạch bạch huyết – một quá trình dường như được thực hiện một phần qua cơ chế nguyên phân do các tế bào ung thư nằm dọc theo ngoại vi mạch gây ra. 57 Một khi trong vòng tuần hoàn, các DTC phải đối mặt với rất nhiều thách thức — lúc này được gọi là các tế bào khối u tuần hoàn (CTC) 58 — trước hết và quan trọng nhất là khả năng sống sót của chúng trước nhiều loại căng thẳng, chẳng hạn như tránh anoikis (một dạng apoptosis do mất điểm neo phụ thuộc tích phân vào ECM), trốn tránh hệ thống miễn dịch và vượt qua lực cắt huyết động 4 (Hình 2.4 ). Một trong những cách điều này được cho là xảy ra là thông qua sự hình thành các cụm CTC tuần hoàn bao gồm các ung thư khác 54và / hoặc miễn dịch 59 , 60 tế bào. Mặc dù hiếm hơn các CTC đơn lẻ, các cụm CTC đã được chứng minh là có tiềm năng di căn tăng lên so với các cụm tế bào đơn lẻ của chúng. 61 Thoát mạch, bắt giữ các CTC ở các vị trí xa và thoát ra khỏi vòng tuần hoàn, thể hiện bước thứ năm của dòng chảy di căn (Hình 2.5 ). Chủ nghĩa dinh dưỡng di căn đã được thảo luận trước đây – khả năng của các CTC chủ động đến các cơ quan cụ thể 12 – và khả năng bẫy vật lý thụ động của các tế bào ung thư do cách bố trí hệ mạch đã được đề xuất như những cơ chế giả định thúc đẩy quá trình đó. 6Ở giai đoạn này, cũng như đối với bất kỳ bước nào đã nói ở trên liên quan đến sự di chuyển của tế bào ung thư thông qua các hạn chế vật lý, các yếu tố như giảm tính dị hướng tế bào actin, độ cứng tế bào và mật độ kết dính khu trú — tất cả đều liên quan đến việc tăng tín hiệu MAPK — đã được báo cáo là những yếu tố quyết định chính của chênh lệch DTC hiệu quả. 62 Bước thứ sáu của dòng thác là gieo hạt di căn, một quá trình dẫn đến việc gắn kết các DTC đã thoát mạch ở các vị trí xa lạ (Hình 2.6 ). Như đã thảo luận trong các phần bên dưới, đây có lẽ là bước quan trọng nhất của toàn bộ quá trình, 63vì nó thách thức tiềm năng của DTC và định hình số phận của DTC theo cách có thể xác định liệu các di căn thành công hay không thành công được hình thành. Về vấn đề này, các phát hiện từ các mô hình chuột ung thư vú đã gợi ý rằng các DTC sớm có thể có nhiều khả năng di căn hơn, nhưng ít có khả năng hình thành các khối u nguyên phát khi cấy ghép hơn so với các DTC muộn. 45 , 46 Mặc dù cần có nhiều dữ liệu thuyết phục hơn để làm sáng tỏ ý nghĩa sinh học và lâm sàng của những quan sát như vậy, nhưng có một thông điệp rõ ràng: cho rằng việc phát hiện sớm các khối u có thể không đủ để ngăn chặn sự phổ biến sớm, các nỗ lực nhiều hơn tập trung vào các nghiên cứu về các đặc tính sinh học của DTC có thể giữ chìa khóa để nhắm mục tiêu MRD và ngăn chặn tái phát di căn xảy ra. 52

Điều gì quyết định sự di căn thành công và không thành công?

Giả thuyết ‘hạt giống và đất’, do Steven Paget đề xuất lần đầu tiên vào năm 1889, 64 nêu bật ba điểm chính: thứ nhất, di căn chỉ có thể hình thành trong các cơ quan cụ thể với môi trường vi sinh tương thích về mặt sinh học; thứ hai, di căn, cũng như khối u nguyên phát, bao gồm cả khối u và tế bào chủ; thứ ba, di căn là kết quả của sự xuyên âm mật thiết giữa các DTC (hạt giống) và mô xung quanh (đất). Sau hơn 130 năm, những quan sát tiên phong của Paget vẫn đúng, củng cố quan điểm rằng số phận DTC là kết quả của sự cân bằng tốt giữa các yếu tố nội tại tế bào và nội tại tế bào 65 (Hình 2.6 ). Các môi trường vi mô cụ thể của khối u, bao gồm cả việc gieo mầm ở gần các mạch máu, 66sự hình thành các hốc trước tế bào bởi các khối u nguyên phát, 67 , 68 một phần thông qua việc giải phóng các yếu tố hòa tan và / hoặc túi ngoại bào 69 và hoạt động của hệ thống miễn dịch, 70 ở cả vị trí chính 71 và về mặt hệ thống, 72 là các yếu tố quyết định ngoại tế bào nổi tiếng được cung cấp bởi ‘đất’ ảnh hưởng đến thành công di căn. Các dấu hiệu nội tại tế bào đáng chú ý điều chỉnh ‘hạt giống’ bao gồm tính dẻo di truyền và biểu sinh, có thể là hệ quả của sự bất ổn định của nhiễm sắc thể, 18 khả năng tự đổi mới, 4 được đề xuất là bị ảnh hưởng bởi quá trình chuyển đổi biểu mô sang trung mô (EMT) các yếu tố phiên mã như Snail, Twist và ZEB173 và khả năng thích ứng với các địa điểm nước ngoài, chẳng hạn thông qua việc tích cực tu sửa lại ECM 74 (Hình  2.6 ). Dựa trên sự tương tác quan trọng giữa các loại hạt và đất khác nhau, các DTC cuối cùng có thể đạt được ba số phận khác nhau: phát triển di căn (hoặc thuộc địa), chết tế bào hoặc không hoạt động của khối u 75 (Hình  2.7 ).

Di căn là một quá trình không hiệu quả nhưng gây chết người

Trong khi các dữ liệu khác đang được háo hức chờ đợi để làm rõ ‘thời điểm’ và ‘cách thức’ phổ biến DTC, rõ ràng là dòng thác di căn là một quá trình không hiệu quả cao 76 bao gồm một số tắc nghẽn cơ học và phân tử. 77 Tích lũy bằng chứng thu thập được từ các mô hình chuột thí nghiệm đã làm nổi bật một số bước giới hạn tốc độ trong dòng thác, có thể gây ra sự kém hiệu quả như vậy, tất cả đều có liên quan đến các sự kiện sau thoát mạch. 66 , 78 Theo một nghiên cứu như vậy, 63trong đó đã kiểm tra số phận của các tế bào u ác tính B16F1 sau khi tiêm nội tạng, chỉ một vài phần trăm CTCs thoát mạch (1 trên 40) có thể hình thành các tổn thương vi mô – phần còn lại là các tế bào đơn độc – và chỉ một tập hợp con nhỏ trong số đó (1 trong 100) cuối cùng tiến triển thành các khối u vĩ mô – phần còn lại là các tổn thương vi thể. 63 Một trong những bài học quan trọng nhất rút ra từ các thí nghiệm này là quan điểm cho rằng không phải tất cả các DTC đều mang tiềm năng di căn như nhau, có lẽ là sự phản ánh của sự không đồng nhất trong nội tạng được ghi nhận trong hầu hết các tổn thương nguyên phát. 79 , 80 Kết quả là, chỉ những DTC có khả năng làm phát sinh vi mô – với một số ít trong số đó phát triển thành tổn thương toàn phát – được gọi là tế bào khởi đầu di căn.81 Tuy nhiên, một trở ngại lớn trong lĩnh vực ung thư vẫn là khó khăn trong việc dự đoán loại DTC nào sẽ làm tăng tái phát di căn chết người. Thách thức này được cho là do tần số DTC thấp, sự ít ỏi của các dấu hiệu có thể xác định rõ ràng các DTC dễ di căn và khó khăn trong việc lấy mẫu các tổn thương vi mô. 33Việc xác định các dấu hiệu DTC và dự đoán chính xác bệnh nhân nào chứa bệnh lan tỏa tiềm ẩn nguy hiểm có thể dẫn đến tiên lượng tốt hơn, giảm các phương pháp điều trị bổ trợ không cần thiết và thường độc hại và xác định mục tiêu cho một liệu pháp mới để ngăn ngừa tái phát di căn. Do đó, vì khả năng gieo hạt DTC có thể xác định xem bệnh nhân ung thư sống hay chết, điều cơ bản là phải tìm hiểu thêm về những gì thay đổi sự cân bằng giữa di căn thành công và không thành công.

Trong một vài phần tiếp theo, chúng tôi giới thiệu khái niệm về trạng thái ngủ đông của khối u và thảo luận về mối quan hệ của nó với sự phổ biến DTC để làm nổi bật bản chất có thể đảo ngược của nó có thể thay đổi trạng thái cân bằng giữa di căn “không thành công” (không hoạt động) và “thành công” (đang phát triển) như thế nào, do đó có thể quyết định thời gian tái phát di căn, hoặc liệu tái phát có xảy ra hay không. Sau đó, chúng tôi tập trung vào hai yếu tố quyết định chính của việc tái phát ở HR + ung thư vú: tác động bên ngoài của liệu pháp nhắm mục tiêu và hậu quả của việc điều chỉnh chức năng HR nội tại.

Khối u ngủ đông và thức dậy

Thời gian ngủ của khối u thường được định nghĩa là một trạng thái kéo dài của bệnh vi mô không triệu chứng. Trong ung thư vú hoặc tuyến tiền liệt, tế bào ung thư có thể không hoạt động trong nhiều năm và thậm chí nhiều thập kỷ trước khi tái phát thành bệnh di căn. 23 Trong giai đoạn tiềm ẩn này, bệnh nhân được coi là không mắc bệnh do không có bất kỳ triệu chứng bệnh tật nào và vì họ không phát hiện được khối u bằng hình ảnh lâm sàng. 82 Thường được mô tả là một trong những hoạt động sai trái của tế bào ung thư ‘xấu xa’ nhất, thời gian ngủ của khối u có nhiều đặc điểm chung với các bệnh mãn tính. 16Tuy nhiên, bản chất của nó dường như có thể đảo ngược, vì vô số cơ chế đã được chứng minh là tạo ra một công tắc để kích hoạt lại các DTC buông thả (xem bên dưới). Hơn nữa, trạng thái ngủ đông của khối u không chỉ là hiện tượng tạo khối u ở giai đoạn cuối, vì nó có thể áp dụng cho sự hiện diện của khối u ẩn cho đến khi chẩn đoán lâm sàng (trạng thái ngủ đông chính) và / hoặc MRD để lại sau điều trị (trạng thái ngủ yên di căn). Tuy nhiên, cần phải chú ý đến nền tảng phân tử của hai kịch bản này vì sự khác biệt cơ học giữa trạng thái ngủ đông sơ cấp và di căn có thể tồn tại. 83

Sự ngủ đông của tế bào và khối u

Hai mô hình ngủ đông khác nhau của khối u – trạng thái ngủ đông của tế bào và khối u – đã được đề xuất. 75 Thời gian ngủ của tế bào đề cập đến sự hiện diện của các cụm tế bào đơn độc hoặc nhỏ của các DTC tồn tại ở trạng thái bắt giữ tăng trưởng G0 / G1 63 và là kết quả của sự chết lặng, 84 lão hóa hoặc biệt hóa. 85 Không có khả năng tuân thủ đúng ECM, 86 , 87 làm giảm tín hiệu thông qua con đường phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) / AKT 88 và tỷ lệ thấp của kinase điều hòa tín hiệu ngoại bào (ERK) so với kinase do căng thẳng p38 89 , 90là một số cơ chế chủ yếu là nội tại của tế bào đã được báo cáo là gây ra trạng thái ngủ của tế bào. Mặt khác, sự thoát ra khỏi trạng thái ngủ của tế bào đã được chứng minh là xảy ra khi tăng độ cứng của chất nền thông qua biểu hiện TGFβ1, 91 sau khi giải phóng các bẫy ngoại bào của bạch cầu trung tính (NET) bởi bạch cầu trung tính bị viêm, 92 và là kết quả của sự hoạt hóa không ổn định của protein kết dính mạch máu. protein kết dính tế bào 1 (VCAM1) trong các DTC vú không hoạt động nằm trong tủy xương thông qua sự tham gia của các tế bào hủy xương biểu hiện α4β1. 93

Thay vào đó, sự ngủ đông của khối u đề cập đến sự hiện diện của các vi cụm DTC trong đó tồn tại sự cân bằng giữa tăng sinh và chết tế bào để không quan sát thấy gánh nặng khối u thực. 94 Hai cơ chế chính được đề xuất để điều chỉnh sự ngủ đông của khối u là hình thành mạch và giám sát miễn dịch, cả hai cơ chế này chủ yếu là ngoại bào. Việc không tạo thành mạch được cho là sẽ buộc một số DTC chết đi, tạo ra sự cân bằng giữa chết và tăng sinh tế bào. 95 , 96 Điểm mà tại đó các khối u nhỏ không hoạt động cảm nhận được sự thiếu hụt nguồn cung cấp máu và có khả năng tạo mạch được gọi là công tắc tạo mạch, có thể dẫn đến việc thoát khỏi trạng thái ngủ đông và phát triển nhanh hơn các di căn. 97Tương tự, giám sát miễn dịch có thể giữ cho các tế bào khối u di căn trong tầm kiểm soát cho đến khi các cụm tế bào ung thư không hoạt động có thể tránh được miễn dịch gây độc tế bào để làm phát sinh các di căn đang hoạt động. 44 , 98 , 99 Điều quan trọng là không nên xem trạng thái ngủ đông của tế bào và khối u là các loại tĩnh, riêng biệt — không chỉ bởi vì các tổn thương không hoạt động đơn lẻ có thể chuyển sang chương trình ngủ đông của khối u, 100 mà còn vì các cơ chế sinh học làm nền tảng cho một mô hình có thể thông báo cai khac. 17 Một ví dụ liên quan đến chất điều hòa tạo mạch thrombospondin, có thể được giải phóng bởi các tế bào nội mô không nảy mầm để hỗ trợ sự ngừng hoạt động của các DTC đơn độc, 101đồng thời điều chỉnh sự ngủ đông trong các khối u nhỏ với mật độ mạch máu thấp. 102 Tuy nhiên, liệu tất cả các tình huống ngủ đông trên có cùng tồn tại và có liên quan về mặt chức năng ở bệnh nhân hay không vẫn còn được xác định.

Ngủ gà và mối quan hệ của nó với sự phát tán tế bào khối u

Bằng chứng đầu tiên rằng các tế bào ung thư có thể tồn tại trong trạng thái không hoạt động được thành lập sau khi phát hiện DTCs trong tủy xương của vú, 103 đại trực tràng 104 và tuyến tiền liệt 105 bệnh nhân ung thư không có triệu chứng của di căn lâm sàng. Chính nhờ những tiến bộ trong các kỹ thuật dựa trên hóa mô miễn dịch và cấu trúc đơn bào mà hầu hết các DTC như vậy trên thực tế được phát hiện là ở trạng thái không tăng sinh, do đó ám chỉ đến mô hình ngủ của tế bào. 106 Tương tự như vậy, sự hiện diện của CTC không tăng sinh trong máu của bệnh nhân ung thư vú không bệnh về mặt lâm sàng 107phù hợp với mô hình ngủ đông khối u, vì việc bổ sung các CTC có thể là dấu hiệu cho thấy sự hiện diện của các ổ bệnh tái tạo ở đâu đó trong cơ thể. 108 Nhưng làm thế nào để tình trạng ngủ đông gắn liền với DTC lây lan? Với thời gian giả định cần thiết để có được kiểu hình ác tính hoàn toàn khi rời khỏi khối u nguyên phát, các DTC sớm được cho là có nhiều khả năng trải qua giai đoạn ngủ yên ở các locus thứ cấp hơn so với các đối tác muộn — có lẽ là một chiến lược đối phó và thích nghi với môi trường nước ngoài. 47 Nếu quan niệm này đúng, các trường hợp tái phát muộn – trong đó có lẽ đã xảy ra thời kỳ ngủ yên – có thể là do sự thức tỉnh của các DTC sớm mà vẫn không bị tổn thương trong quá trình điều trị toàn thân. 46Do khả năng của các khối u nguyên phát để thúc đẩy sự phát triển ở các vị trí thứ cấp (như đã đề cập trước đây 67 ), các DTC ban đầu, trong khi ở trạng thái không hoạt động, có thể góp phần hình thành các hốc tiền tế bào — có thể thông qua nhiễu xuyên âm với các tế bào chủ như nội mô, miễn dịch. và mô đệm — do đó chuẩn bị đất cho các DTC muộn. Tương tự như vậy, các DTC muộn có thể góp phần tái phát và / hoặc thúc đẩy sự thức tỉnh của các DTC sớm thông qua các phương tiện trực tiếp và gián tiếp, do đó làm tăng nguy cơ tái phát di căn. 17 Một cách mà điều này đã được giả thuyết xảy ra là thông qua một vòng phản hồi, theo đó các tế bào ung thư thâm nhập sẽ giáo dục các tế bào chủ mô đệm khi đến nơi để tạo ra periostin (POSTN), do đó sẽ làm tăng tín hiệu WNT và thúc đẩy tăng sinh các DTC tại các vị trí thứ cấp. 109Tuy nhiên, dựa trên mối tương quan chặt chẽ với tiên lượng xấu của bệnh nhân ung thư vú và khả năng kiên trì điều trị toàn thân của họ, 110 , 111 , 112 cả DTC và CTC thường được coi là dấu hiệu tiên lượng tái phát di căn. Nhìn chung, điều này cho thấy nhu cầu cấp thiết phải hiểu các cơ chế điều chỉnh sự tái sinh của các tế bào ung thư di căn, chậm chạp.

Sự ngủ đông của khối u có phải là lời giải thích duy nhất cho sự tái phát không?

Khi cân nhắc các cơ chế tái phát di căn ở bệnh nhân ung thư vú, một câu hỏi rõ ràng là liệu tái phát sớm có phải chỉ đơn giản là hậu quả của sự phát triển trực tiếp của di căn hay không, trong khi tái phát muộn phản ánh một thời kỳ không hoạt động của khối u. Để giải quyết thắc mắc này, cần phải xem xét mất bao lâu để một tế bào ung thư phát triển thành di căn có thể phát hiện được trên lâm sàng. Các phép đo tiên phong về thời gian nhân đôi thể tích khối u vú (TVDT) được thực hiện bằng phân tích chụp ảnh phóng xạ trên hơn 800 phụ nữ đã kết luận rằng trung bình phải mất ~ 12 năm để một tế bào đơn có đường kính 10 µm đạt đến khối lượng 1 cm có thể phát hiện lâm sàng, 3 , 43 và các khối di căn đó có thể có TVDT cao gấp hai lần so với khối u nguyên phát phù hợp của chúng. 33Tuy nhiên, những phân tích ban đầu này tập trung vào một số lượng nhỏ các mẫu mà không tính đến sự không đồng nhất giữa các khối u vú hoặc tác động của các liệu pháp bổ trợ đối với tốc độ phát triển của chúng, vì các đối tượng trong nghiên cứu này không được điều trị.

Một nghiên cứu sâu rộng hơn 113 trên ~ 400.000 bệnh nhân từ Na Uy cho thấy sự khác biệt đáng kể giữa các khối u vú trong thời gian để một tổn thương tăng gấp đôi từ 1 đến 2 cm, dao động từ dưới 1,2 tháng (đối với 5% ung thư phát triển nhanh nhất) đến 6,3 năm (đối với 5% khối u phát triển chậm nhất). 113 Giả sử sự tăng trưởng theo cấp số nhân hoặc logarit không đổi và các chỉ số tăng sinh có thể so sánh giữa các khối u nguyên phát và di căn, 33 phân tích này giờ đây sẽ gợi ý khoảng từ ~ 1 đến hơn 50 năm để một khối u đạt đến kích thước có thể nhìn thấy trên lâm sàng là 83 (Hình 3 ). Mô hình này cũng phù hợp với các nghiên cứu siêu âm báo cáo các TVDT khác nhau giữa các phân nhóm phân tử khác nhau của bệnh. 114, 115 Như vậy, nếu ung thư vú có tốc độ tăng trưởng khác nhau như vậy, nó có thể là hợp lý hơn để thụ thai trong thời gian ngủ cho phát triển nhanh, khối u không luminal, trong trường hợp khi tái phát di căn xảy ra muộn hơn vài năm đầu kể từ phẫu thuật (Hình . 3a ). Ngược lại, một khoảng thời gian không hoạt động bây giờ dường như là dư thừa đối với các tổn thương âm đạo, chỉ số tăng sinh thấp trong đó có thể đủ biện minh cho các trường hợp tái phát di căn lên đến 20 năm sau khi chẩn đoán 83 (Hình 3b ).

Hình 3: Thời gian khó hiểu của tái phát di căn ở bệnh nhân ung thư vú.
hình 3

Hai mô hình khác nhau được hiển thị, dựa trên tỷ lệ phát triển khác nhau được quan sát thấy giữa các khối u vú. a Mô hình đầu tiên dựa trên các khối u vú phát triển nhanh (tức là không phát triển), có thể mất ~ 1 năm để phát sinh khối u có thể phát hiện lâm sàng (đường kính ~ 1 cm). Giả định các chỉ số tăng sinh có thể so sánh được đối với các tổn thương ở xa, sự phát triển trực tiếp của DTC sớm (tiến triển song song) hoặc muộn (tiến triển tuyến tính) có thể biện minh cho các trường hợp tái phát di căn sớm. Ngoài ra, sự không hoạt động của khối u có thể là nguyên nhân dẫn đến sự tái phát muộn của các khối u tăng sinh nhanh. bMô hình thứ hai dựa trên các khối u vú phát triển chậm (tức là u cục), có thể mất tới 50 năm để có thể phát hiện trên lâm sàng. Giả sử các chỉ số tăng sinh có thể so sánh được đối với các tổn thương ở xa, sự phát triển di căn trực tiếp của các DTC mà không nằm im có thể giải thích cho cả các trường hợp tái phát sớm và muộn, bất kể thời gian lan truyền của DTC. Tế bào khối u lan tỏa DTC, tiến triển tuyến tính LP, tiến triển song song PP, giai đoạn khối u T, năm YRS. Hình được tạo bằng BioRender.com.

Hình ảnh kích thước đầy đủ

Mặc dù dữ liệu mới thú vị đã tiết lộ danh tính và vai trò chức năng của một số cơ chế liên quan đến trạng thái ngủ đông trong các hệ thống mô hình khác nhau, vẫn còn câu hỏi về tần suất ngủ đông là một yếu tố gây tái phát di căn cho ung thư vú và liệu nó có thể được khai thác trên lâm sàng để ngăn ngừa tái phát hay không . Cần có kiến thức tốt hơn về các mô hình phát triển của khối u ở các vị trí di căn và tình trạng của các DTC trong môi trường di căn tự nhiên của chúng (xem phần về nghiên cứu khám nghiệm tử thi nhanh), để xác định các đặc điểm DTC nào có thể góp phần gây ra di căn gây chết người.

Cơ địa dễ ngủ và thời gian tái phát di căn trong ung thư vú

Các trang web ngủ-dễ dãi nhất nổi đặc trưng của cơ thể là tủy xương, 100 chủ yếu là do thực tế là nó là kỹ thuật dễ dàng hơn để mẫu hơn các trang web khác. Ở đây, ba hốc có thể hỗ trợ tích cực cho quá trình ngủ đông – có lẽ là do thiếu các yếu tố thúc đẩy quá trình thức tỉnh – đã được xác định: hốc tế bào gốc, miễn dịch và mạch máu (xem xét ở nơi khác 17 ). Theo quan điểm này, cửa sổ tái phát di căn rộng nói trên được quan sát thấy ở các bệnh nhân ung thư vú có lẽ có thể được giải thích một phần bởi tính chất dinh dưỡng di căn duy nhất được hiển thị bởi các phân nhóm phân tử khác nhau của bệnh. 13Do đó, thời gian sống sót ngắn hơn quan sát được ở những bệnh nhân có khối u không phát sáng có thể liên quan đến xu hướng di căn của khối u này đến các cơ quan nội tạng – bao gồm não, trước đây được đề cập là nguy hiểm nhất trong số tất cả các vị trí di căn 15 – trái ngược với tiên lượng dài hơn cho thấy bởi những bệnh nhân nổi tiếng có khối u dường như ưu tiên tái phát vào xương. 28 , 116 Hiểu biết sâu hơn về các yếu tố bên ngoài tế bào và bên trong tế bào trong mỗi milieus di căn này có lẽ có thể giúp khám phá liệu tình trạng dinh dưỡng nội tạng, cùng với thời gian lây lan DTC, có hướng dẫn cho trạng thái ngủ yên và do đó, có thể giải thích rộng cửa sổ tái phát bệnh nhân ung thư vú.

Các yếu tố chính quyết định tái phát ở HR + ung thư vú

Hiệu quả bên ngoài của liệu pháp nhắm mục tiêu

Ngoài phẫu thuật, xạ trị và hóa trị, là những phương pháp điều trị chính cho các khối u vú có nguy cơ tái phát hợp lý, 117 bệnh nhân ung thư vú HR + có thể được hưởng lợi thêm từ liệu pháp nội tiết (ET) – bao gồm các thuốc điều biến thụ thể estrogen có chọn lọc (ví dụ: tamoxifen ), chất làm suy giảm thụ thể estrogen có chọn lọc (ví dụ, fulvestrant) và / hoặc chất ức chế aromatase (ví dụ, letrozole) 118 (Hình 4 , phần I). Kể từ khi phát hiện ra ER như một biomarker tiên đoán của phó với ET, 9 việc sử dụng liệu pháp hormone đã làm giảm đáng kể ung thư vú liên quan đến tử vong. 119Tuy nhiên, mặc dù được sử dụng trong môi trường bổ trợ để loại bỏ MRD và ngăn ngừa tái phát di căn (Hình 4 , phần Ic), vẫn có tới 30% khối u HR + cuối cùng phát triển cơ chế kháng ET. 120 Ngoài ra, tích lũy bằng chứng cho thấy ET phần lớn gây ra hiệu ứng kìm tế bào, ngăn chặn sự tăng sinh và buộc các tế bào chuyển sang trạng thái ngủ, thay vì giết chết các DTC 121 , 122 , 123 , 124 (Hình 4 , phần IId). Mặc dù không rõ liệu điều này có áp dụng cho tất cả các bệnh ung thư vú HR + và tất cả các tác nhân ET hay không, một khả năng là khoảng thời gian chờ kéo dài mà nhiều bệnh nhân HR +bệnh nhân trước khi tái phát được điều trị một phần bằng liệu pháp nhắm mục tiêu thực thi trạng thái không hoạt động, cho đến khi các DTC kháng ET cuối cùng xuất hiện và làm phát sinh bệnh di căn chết người (Hình 4 , phần Id). Vì sự hiểu biết của chúng tôi về tác động của ET đối với bệnh ung thư vú HR + bị hạn chế phần lớn trong việc sử dụng các khối u hoặc dòng tế bào đang phát triển tích cực, nên nhu cầu cấp thiết về các mô hình lâm sàng phù hợp hơn (chẳng hạn như nghiên cứu khám nghiệm tử thi nhanh, được mô tả bên dưới) để tiết lộ cách DTC đáp ứng với liệu pháp hormone hoặc với các phương pháp điều trị nhắm mục tiêu khác (ví dụ: liệu pháp điều trị theo hướng HER2 đối với ung thư vú HER2 + ). Ngoài ra, cần tập trung nhiều nỗ lực hơn vào việc xác định các dấu ấn sinh học mới và mục tiêu phân tử để điều trị HR +khối u kháng trị liệu. 125

Hình 4: Tác động của các yếu tố quyết định nội tại và ngoại tế bào trong việc quyết định kết quả ung thư vú.
hinh 4

Phần I Hành trình của một bệnh nhân ung thư vú từ sự phát triển của bệnh không thể phát hiện và khám phá lâm sàng ( a ), thông qua phẫu thuật cắt bỏ ( b ) và ET bổ trợ ( c ), đến tái phát di căn và tử vong ( d ). Sự hiện diện của các tổn thương khối u trên khắp cơ thể được biểu thị bằng các dấu sao — các khối u nhỏ hơn đề cập đến những khối u không phát hiện được trên lâm sàng (không có viền đen), những khối u lớn hơn đề cập đến những khối có thể phát hiện được trên lâm sàng (viền đen). Phần II Sự phát triển của một tổn thương HR + khối u ở vú (vị trí chính), bao gồm hỗn hợp các tế bào ER + / PR + và ER  / PR  ( a). Sự thoát DTC khỏi vị trí chính có thể xảy ra sớm (mô hình song song, a ) và / hoặc muộn (mô hình tuyến tính, b ) trong quá trình hình thành khối u (đường chấm màu hồng), mặc dù kiểu hình HR của các DTC ở những giai đoạn này thường không rõ ràng. Xương, phổi và gan được coi là các vị trí thứ phát phổ biến cho di căn ung thư vú, mặc dù các kiểu lây lan DTC tuần tự giữa các cơ quan này vẫn khó nắm bắt (đường chấm màu xanh lá cây, nâu và xanh lam). Điều trị mục tiêu cho HR + bệnh nhân ung thư vú dựa vào ET bổ trợ. Một số cơ chế của đề kháng ET ( d ) —cytostasis, ESR1đột biến và điều hòa chức năng HR — góp phần vào sự phát triển nhanh hơn của DTC. Tế bào khối u lan tỏa DTC, thụ thể ER estrogen, liệu pháp nội tiết ET, thụ thể hormone HR, thụ thể PR progesterone. Hình được tạo bằng BioRender.com.

Hình ảnh kích thước đầy đủ

Tiêu chuẩn điều trị mới cho bệnh nhân ung thư vú + HR di căn được thể hiện rõ trong việc phát triển và chấp thuận các chất ức chế kinase (CDK) 4/6 phụ thuộc cyclin — palpociclib, ribociclib và abemaciclib — được sử dụng kết hợp với ET. 126 Bằng cách ngăn chặn chức năng của phức hợp CDK4 / 6 – cyclin D1, các chất ức chế CDK4 / 6 ngăn chặn sự tiến triển của chu kỳ tế bào từ pha G1 sang pha S, do đó ngăn chặn sự tăng sinh của tế bào ung thư. 127 Do đó, phù hợp với sự khuếch đại cyclin D1 như một sự kiện phổ biến trong các khối u cơ, 128 và vai trò đã biết của tín hiệu ER như một chất kích hoạt phức hợp CDK4 / 6 – cyclin D1, 129 chất ức chế CDK4 / 6 đã được chứng minh — kết hợp với ET — để kéo dài đáng kể thời gian sống không tiến triển (PFS) của HR di căn+ bệnh nhân ung thư vú trên ET đơn thuần. Theo đó, việc sử dụng kết hợp chất ức chế CDK4 / 6 và chất bổ trợ ET đã được FDA chấp thuận để điều trị cho bệnh nhân ung thư vú + HR di căn . 130 Tuy nhiên, các kết quả bổ sung từ các thử nghiệm lâm sàng sắp tới 126 đang được háo hức chờ đợi để xác định: thứ nhất, sự hiện diện của các dấu ấn sinh học dự đoán (ngoài ER dương tính); thứ hai, quản lý tuần tự tối ưu bệnh nhân ung thư vú + HR di căn với các bệnh giai đoạn sớm và giai đoạn cuối; thứ ba, bất kỳ tác dụng kìm tế bào giả định nào mà các loại thuốc này có thể có trên DTC nếu được sử dụng trong cơ sở bổ trợ (trước khi chẩn đoán di căn trên lâm sàng). Thật thú vị, trong một nghiên cứu của Asghar và cộng sự, 131động lực học chu kỳ tế bào được chứng minh để xác định phản ứng với chất ức chế CDK4 / 6. Nghĩa là, các tế bào ung thư thoát khỏi quá trình nguyên phân với mức CDK2 thấp (tế bào tĩnh lặng) sẽ hoàn toàn phụ thuộc vào chức năng CDK4 / 6 để tham gia lại chu kỳ tế bào, trong khi các tế bào thoát ra khỏi nguyên phân với mức CDK2 cao (tế bào tăng sinh) sẽ bỏ qua Hoạt động CDK4 / 6. 131

Hiệu quả nội tại của việc điều chỉnh chức năng nhân sự

Với sự phụ thuộc của các tế bào khối u trên tín hiệu gây ung thư cho sự sống còn, 132 điều chế của con đường gây ung thư có thể đóng một vai trò quan trọng trong việc định hình số phận của DTCs tại các địa điểm xa xôi. Trong bối cảnh HR + ung thư vú, ER và PR là những chất điều chỉnh chính về sự tăng sinh và sống sót của tế bào ung thư vú. 133 Những thay đổi trong biểu hiện và / hoặc chức năng của HR thường được ghi nhận khi tái phát di căn. Thông thường, nhưng không phải luôn luôn, những thay đổi như vậy có liên quan đến sự tiến triển của liệu pháp ET. Trên thực tế, nhiều nghiên cứu độc lập đã báo cáo tỷ lệ chênh lệch nhịp độ đáng kể giữa các khối u vú nguyên phát và các tổn thương di căn phù hợp 134 , 135 , 136 , 137 ,138 , 139 , 140 (Hình  4 , phần II), nêu bật một số vấn đề. Thứ nhất, các DTC không phải lúc nào cũng có cùng đặc điểm kiểu hình của HR + khối u nguyên pháttương ứng của chúng. Thứ hai, PR thường xuyên bị thay đổi hơn ER. Thứ ba, tình trạng chuyển đổi ER từ dương tính thành tiêu cực có xu hướng tương quan với tỷ lệ sống sót chung của bệnh nhân xấu hơn. Cuối cùng, chất bổ trợ ET có thể ảnh hưởng đáng kể đến biểu hiện của HR. Dựa trên sự không đồng nhất về phân tử giữa các khối u âm đạo, 22 và việc giảm giá trị giới hạn để xác địnhung thưER + từ 10% xuống 1% các tế bào nhuộm dương tính, 141 thực tế là phụ nữ có HR +các khối u hiện diện với ER  DTCs có lẽ không phải là điều đáng ngạc nhiên. Tuy nhiên, phát hiện này có thể là một dấu hiệu của sự gia tăng sức khỏe được hiển thị bởi ER  DTC ở các vị trí di căn. Đặc biệt có liên quan trong môi trường thiếu hụt estrogen của bệnh nhân HR + không bệnh về mặt lâm sàng , việc lựa chọn ER  DTC ở các locus xa có thể xuất phát từ ba tình huống không loại trừ lẫn nhau: tế bào chết do ER + DTC có chọn lọc do ET gây ra , 118 mất ER trong các ER + DTC trước đây khi thiếu hụt estrogen (điều hòa chức năng HR) 142 hoặc tăng khả năng di căn của các ER  DTC đã có từ trước. 143Mặc dù không có trường hợp nào trong số này có thể được loại trừ với dữ liệu hiện có, nhưng rõ ràng là DTC vẫn tồn tại ở nhiều bệnh nhân HR + ngay cả sau ET tiêu chuẩn, góp phần làm tăng nguy cơ tái phát trong thời gian dài (Hình 4 ). Thật không may, hiện tại không thể phân biệt bệnh nhân nào có MRD có ý nghĩa lâm sàng hay không đáng kể (xem phần phát hiện sớm tái phát, được mô tả bên dưới), cũng như không thể đánh giá các đặc tính kiểu hình của DTC trong các mô khác nhau để tối ưu hóa hướng dẫn các liệu pháp toàn thân. Do đó, điều này đại diện cho một lĩnh vực khác cần được nghiên cứu thêm.

Các nghiên cứu khám nghiệm tử thi nhanh chóng như một cơ hội để hiểu rõ hơn về các DTC

Các nghiên cứu khám nghiệm tử thi nhanh chóng — thu thập và kiểm tra sau khi khám nghiệm tử thi của các mô của bệnh nhân ung thư (Hộp 1 ) —có thể cung cấp các mẫu vật quý giá để phân tích các DTC ở các vị trí khác ngoài tủy xương. 144 Thật vậy, nghiên cứu khám nghiệm tử thi là điều đã thông báo cho giả thuyết của Stephen Paget, vì ông đã bị ấn tượng bởi việc quan sát thấy các di căn thường xuyên trong các cơ quan có hệ mạch tương đối kém sau khi xem xét kỹ lưỡng hơn 900 hồ sơ khám nghiệm tử thi. 12 Cũng như cung cấp thông tin về kiểu lan truyền di căn không ngẫu nhiên, khám nghiệm tử thi nhanh cho phép lấy mẫu đa vùng rộng rãi hơn và do đó, đánh giá toàn diện hơn về sự tiến triển của khối u. Bất chấp những cảnh báo nội tại được nhúng trong các nghiên cứu so sánh giữa các vị trí chính và di căn, 35kết quả từ hầu hết các nghiên cứu khám nghiệm tử thi đã cho thấy sự khác biệt về kiểu hình và di truyền ở mức độ cao giữa các tổn thương được ghép nối, 37 , 145 , 146 củng cố quan điểm rằng các tế bào ung thư đa dạng dễ di căn có thể tách khỏi các khối u nguyên phát một cách nhanh chóng. Điều này ngụ ý rằng các đặc điểm di căn về bản chất có thể được nhúng vào một số khối u sơ cấp mới chớm, phù hợp với mô hình song song 33 và quan niệm rằng một số khối u ‘sinh ra là để xấu’. 147Tuy nhiên, mặc dù sự phổ biến di căn sớm không phải lúc nào cũng có vẻ là một quá trình mắc phải, điều ngược lại có thể đúng đối với sự phát triển di căn của các DTC sớm ở các vị trí xa – có lẽ cần thêm thời gian để thu nhận thêm các đột biến nhằm làm phát sinh các di căn đang hoạt động – do đó tính để có được các thay đổi duy nhất chỉ hiển thị bởi các tổn thương di căn. 35 , 47Quan trọng hơn, các nghiên cứu khám nghiệm tử thi cung cấp cơ hội duy nhất để đánh giá các DTC trong các hốc di căn tự nhiên của chúng, trái ngược với việc sử dụng các phương pháp dựa vào chọc hút DTC từ tủy xương. Cách tiếp cận này cung cấp một cơ hội đặc biệt không chỉ để hiểu lý do tại sao một số bệnh nhân nhất định bị tái phát và những người khác không bao giờ làm như vậy, mà còn để kiểm tra tất cả các ổ bệnh trong cùng một cá nhân để khám phá hành vi bí ẩn của một số tổn thương so với sự tái xuất hiện của những người khác. Cuối cùng, thông qua việc tạo ra các mô hình lấy từ bệnh nhân mổ tử thi, việc mổ xác bệnh nhân ung thư nhanh chóng có thể tạo điều kiện thuận lợi cho việc thử nghiệm các tác nhân dược lý mới và xác định các mục tiêu có thể hành động bằng cách sử dụng các khối u di căn làm nguyên liệu ban đầu 144 (Hộp 1). Do đó, hy vọng rằng các chương trình khám nghiệm tử thi nhanh sẽ sớm được triển khai như một nền tảng lâm sàng thường quy để hỗ trợ nghiên cứu ung thư và giải quyết các vấn đề còn tồn tại, bao gồm cơ chế bệnh sinh của tái phát di căn ở bệnh nhân ung thư vú.

Việc phát hiện tái phát sớm hơn có thể cải thiện kết quả ung thư vú không?

Nguy cơ tái phát di căn đè nặng lên tâm trí bệnh nhân, thầy thuốc và người chăm sóc trong nhiều năm, có khi hàng chục năm sau khi điều trị xong khối u nguyên phát. Gần 17 triệu người sống sót sau ung thư đang sống ở Hoa Kỳ, 3,9 triệu người trong số họ là người sống sót sau ung thư vú, 148 người và việc theo dõi lặp đi lặp lại việc tái phát ung thư ở những người này là một thách thức đáng kể đối với hệ thống cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe. Đối với bệnh nhân ung thư vú, hướng dẫn hiện tại của Hiệp hội Ung thư Lâm sàng Hoa Kỳ (ASCO) và Mạng lưới Ung thư Toàn diện Quốc gia (NCCN) giới hạn việc chăm sóc theo dõi đối với chụp nhũ ảnh, bệnh sử và khám sức khỏe, nêu rõ rằng ‘trong trường hợp không có các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng gợi ý bệnh tái phát, không có chỉ định xét nghiệm hoặc nghiên cứu hình ảnh để tầm soát di căn ‘.149 , 150 Tuy nhiên, bất chấp những hướng dẫn này, nhiều bệnh nhân được phân tích hình ảnh với chi phí cao (CT, MRI não hoặc toàn thân, PET và quét xương) và xét nghiệm máu chỉ điểm khối u trong các kỳ kiểm tra tái khám định kỳ, khiến họ tiếp xúc với bức xạ và tăng chi phí chăm sóc sức khỏe . 151 , 152 , 153 , 154 Vậy, điều gì đã dẫn đến sự cân bằng bấp bênh hiện nay giữa mong muốn phát hiện sớm bệnh tái phát và các hướng dẫn lâm sàng hạn chế việc sử dụng các xét nghiệm chẩn đoán?

Một số nghiên cứu lớn và các thử nghiệm lâm sàng được công bố từ năm 1994 đến 2007 thường được coi là bằng chứng chống lại việc sử dụng các biện pháp theo dõi chuyên sâu hơn để tái phát. 155 , 156 Những nghiên cứu này đã so sánh chế độ theo dõi lâm sàng hiện tại (vào thời điểm đó) với nhiều chế độ chuyên sâu hơn bao gồm chụp X-quang phổi, chụp cắt lớp xương, siêu âm gan và xét nghiệm máu đo hemoglobin, số lượng bạch cầu, số lượng tiểu cầu, canxi , tốc độ máu lắng, men gan (phosphatase kiềm và alanin aminotransferase) và chất chỉ điểm khối u CA15-3. Mặc dù một số nghiên cứu chuyên sâu hơn đã báo cáo việc phát hiện sớm hơn tái phát di căn, 157họ không tìm thấy sự cải thiện nào về khả năng sống sót toàn bộ hoặc không bệnh tật (OS) so với chế độ theo dõi lâm sàng tiêu chuẩn. Một số nghiên cứu trong số này lưu ý rằng các phác đồ theo dõi chuyên sâu hơn tốn nhiều tài nguyên và dẫn đến chi phí chăm sóc sức khỏe cao hơn gấp đôi. 155 Ngược lại, một phân tích tổng hợp năm 2009 158 cho thấy rằng, khi phát hiện tái phát vùng định vị bằng chụp nhũ ảnh định kỳ trước khi bệnh nhân có các triệu chứng, hệ điều hành của họ tốt hơn khi bệnh nhân tự phát hiện tái phát. Nghiên cứu này kết luận rằng việc phát hiện sớm hơn tất cả các trường hợp tái phát ung thư vú sẽ giúp giảm tỷ lệ tử vong tuyệt đối từ 17–28%. 158Một sự khác biệt chính giữa các nghiên cứu này là chụp nhũ ảnh hiện đại đã được tối ưu hóa để phát hiện sớm các khối u một cách nhạy cảm, trong khi hình ảnh và dấu ấn sinh học được sử dụng trong các phân tích trước đó có thể kém nhạy hơn. Thật vậy, không có nghiên cứu nào thông báo các hướng dẫn hiện tại sử dụng các phương thức hình ảnh nhạy cảm hiện đại (ví dụ: CT, PET hoặc MRI). Ngoài ra, các nghiên cứu này được thực hiện trước các liệu pháp nhắm mục tiêu – hiện đang được sử dụng để điều trị ung thư vú di căn và đã được chứng minh là làm giảm đáng kể tỷ lệ tử vong do ung thư vú 8 – đã được phổ biến rộng rãi. Ngược lại, phương thức hình ảnh hiện tại có khả năng phát hiện các tổn thương di căn nhỏ trong các hạch bạch huyết, 159 và hàng năm, các liệu pháp nhắm mục tiêu mới mở rộng PFS ở những bệnh nhân ung thư vú di căn. 160

Sự phát triển trong thập kỷ qua của các xét nghiệm dấu ấn sinh học không xâm lấn hứa hẹn cho phép phát hiện sớm ung thư với chi phí thấp. 161 Hiện đang nghiên cứu vô số các xét nghiệm và phân tích dấu ấn sinh học không xâm lấn, bao gồm việc phát hiện DNA khối u lưu hành (ctDNA) dựa trên các đột biến đặc hiệu ung thư và sự methyl hóa DNA, CTC, túi ngoại bào có nguồn gốc từ khối u, ARN tuần hoàn, liên quan đến khối u protein và tiểu cầu trong máu nuôi khối u (được xem xét chi tiết ở nơi khác 162 , 163) Một số thử nghiệm đã chứng minh thành công trong việc phát hiện sớm sự tái phát ung thư vú. Trong hai nghiên cứu được công bố vào năm 2019, ctDNA đã phát hiện trung bình 8,9 và 10,7 tháng trước khi bệnh tái phát có thể phát hiện lâm sàng, với độ nhạy tương ứng là 89% và 96%. 164 , 165 Khoảng thời gian dẫn đầu này trong đó ctDNA có thể được phát hiện trong máu, nhưng sự tái phát di căn vẫn chưa được nhìn thấy trên hình ảnh, mang lại cơ hội thú vị để điều trị bệnh trong giai đoạn không hoạt động (xem phần bên dưới về các chiến lược khác nhau có thể được sử dụng để giải quyết MRD, Bảng 1 ).

Bảng 1 Khai thác trạng thái ngủ của khối u như một cơ hội điều trị để nhắm mục tiêu MRD.
Bảng kích thước đầy đủ

Mặc dù khái niệm về đo lường và điều trị ĐBSCL là thói quen trong công tác quản lý của khối u ác tính huyết học, 166 nó là một ý tưởng khá mới trong điều trị ung thư vú, do đó nâng cao mối quan tâm về thời gian và lựa chọn điều trị thích hợp, cũng như tiềm năng ĐBSCL overtreat rằng có thể không bao giờ biểu hiện lâm sàng. Tuy nhiên, hormone và hóa trị liệu được sử dụng sau khi điều trị các khối u vú nguyên phát đã được chứng minh là cải thiện khả năng sống sót, 8có lẽ bằng cách diệt trừ MRD không phát hiện được. Như đã thảo luận trước đây, các khối u di căn có thể khác với khối u nguyên phát ở cả phổ đột biến và loại phụ, có thể góp phần vào việc kháng trị liệu. Nhiều xét nghiệm dấu ấn sinh học mới được phát triển trong thập kỷ qua mang đến cơ hội thú vị cho cái gọi là ‘sinh thiết lỏng’ phát hiện những thay đổi phân tử này trong tái phát di căn thông qua các phép đo không xâm lấn của chất lỏng cơ thể. 161 Phát hiện dựa trên máu của các đột biến trong ESR1 (gen mã hóa ER1) có liên quan đến việc đề kháng với liệu pháp hormone và trong PIK3CA , có liên quan đến sự nhạy cảm với các chất ức chế CDK4 / 6. 167 , 168Những kết quả này chứng minh rằng các xét nghiệm không xâm lấn có thể không chỉ xác định sớm sự tái phát mà còn thông báo cho việc lựa chọn các chiến lược điều trị tối ưu.

Theo quan điểm của những tiến bộ trong công nghệ hình ảnh và sàng lọc, có lẽ bây giờ là thời điểm thích hợp để xem lại các hướng dẫn lâm sàng và xác định xem liệu các phác đồ theo dõi mới sử dụng các xét nghiệm dấu ấn sinh học không xâm lấn, có khả năng được theo dõi bằng hình ảnh trong trường hợp dấu ấn sinh học dương tính, có thể phát hiện di căn hay không tái phát sớm và liệu việc áp dụng các liệu pháp nhắm mục tiêu mới ở những thời điểm sớm hơn này có thể cải thiện khả năng sống sót hay không. ASCO đã cập nhật lần cuối các khuyến nghị của mình về việc sử dụng các chất chỉ điểm khối u trong ung thư vú vào năm 2007 và kết luận rằng không có bằng chứng nào cho thấy việc phát hiện và điều trị các phát hiện di căn sớm bằng cách sử dụng các chất chỉ điểm khối u có sẵn tại thời điểm đó (CA15-3, CA-27.29 và CEA) kết quả của bệnh nhân bị ảnh hưởng. 19Nó sẽ đòi hỏi một sự đầu tư đáng kể về nguồn lực và khả năng chấp nhận rủi ro cao, để thiết kế và thực hiện các thử nghiệm lâm sàng thách thức các hướng dẫn tiếp theo hiện tại, dựa trên nghiên cứu sâu rộng từ thập kỷ trước, chỉ ra rằng việc phát hiện và điều trị sớm di căn. không cải thiện khả năng sống sót. Tuy nhiên, hiểu biết hiện tại của chúng tôi về trạng thái ngủ yên của di căn, sự tiến triển của di căn, sức đề kháng mắc phải và các hốc di căn cho thấy rằng việc phát hiện và điều trị tái phát sớm hơn có thể là cơ hội tốt nhất để cải thiện kết quả của bệnh nhân.

Kết luận và định hướng tương lai

Mặc dù bệnh di căn là nguyên nhân chính gây tử vong ở bệnh nhân ung thư, kiến thức về sinh học của quá trình gây chết người này vẫn còn thiếu. Tuy nhiên, với những tiến bộ trong công nghệ giải trình tự bộ gen và tích lũy dữ liệu có lợi cho mô hình song song so với mô hình phổ biến tuyến tính, bốn bài học quan trọng đã được rút ra. Đầu tiên, ở hầu hết các bệnh nhân sẽ bị tái phát, di căn đã xuất hiện tại thời điểm chẩn đoán. Thứ hai, bất chấp sự tương đồng về bộ gen của chúng với thân của cây tiến hóa của tumour, các di căn là những thực thể sinh học riêng biệt, có chứa những khác biệt quan trọng về kiểu hình so với nguồn gốc của chúng. Thứ ba, di căn, cũng như khối u nguyên phát, là đối tượng của quá trình tiến hóa được quyết định bởi áp lực dược lý, môi trường cụ thể của mô và tính dẻo của tế bào. Cuối cùng,

Nhìn chung, những dữ liệu này có ý nghĩa lâm sàng đáng kể. Đầu tiên, những nỗ lực để ngăn chặn sự phổ biến di căn ban đầu có thể mang lại ít lợi ích điều trị – mặc dù việc phát hiện sớm và điều trị hầu hết các khối u vú nguyên phát đều có thể chữa khỏi, các khối u ‘sinh ra là xấu’ có thể sẽ phổ biến trước khi chẩn đoán. Tiếp theo, phải thận trọng khi sử dụng khối u nguyên phát làm đại diện cho các quyết định lâm sàng về các liệu pháp toàn thân để ngăn ngừa hoặc điều trị bệnh di căn, trừ khi quan sát thấy sự khác biệt nhỏ giữa các tổn thương ghép đôi. Về mặt này, các xét nghiệm dấu ấn sinh thiết sinh thiết lỏng không xâm lấn có thể giúp xác định những thay đổi phân tử trong di căn. Ngoài ra, một nhu cầu cấp thiết tồn tại là đánh giá các đặc tính kiểu hình của các DTC ở trạng thái tự nhiên của chúng, để hiểu cách một số DTC, chứ không phải các DTC khác, góp phần vào sự tái phát di căn. Cuối cùng, 1 ).

Các hướng trong tương lai nên tập trung vào việc xác định các DTC nguy hiểm so với lười biếng và tìm ra các mục tiêu thuốc DTC mới, đồng thời sử dụng các xét nghiệm hình ảnh và dấu ấn sinh học hiện đại để xác định chính xác ai cần liệu pháp đó, để tránh điều trị quá mức. Điều quan trọng là, tất cả các chiến lược trên — ngăn ngừa, đảo ngược, kéo dài và loại bỏ trạng thái ngủ (Bảng 1 ) —sẽ yêu cầu phát triển và sử dụng các mô hình và mẫu người có liên quan hơn về mặt lâm sàng, cũng như các thử nghiệm lâm sàng về giám sát theo dõi ‘chuyên sâu’ mới các chương trình. Với những tiến bộ trong những lĩnh vực này, hy vọng rằng những kiến thức mới sẽ hội tụ trong tương lai gần để ngăn ngừa tái phát và tử vong do ung thư.

Người giới thiệu

  1. 1.Ferlay, J., Ervik, M., Lam, F., Colombet, M., Mery, L., Piñeros, M. et al. Đài quan sát ung thư toàn cầu: Ngày mai ung thư . https://gco.iarc.fr/tomorrow (Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc tế, Lyon, Pháp, 2018).
  2. 2.Siegel, RL, Miller, KD & Jemal, A. Số liệu thống kê về ung thư, năm 2020. Ung thư CA J. Clin. 70 , 7–30 (2020).PubMed PubMed Central Bài báo Google Scholar
  3. 3.Pantel, K. & Brakenhoff, RH Giải phẫu tầng di căn. Nat. Rev. Cancer 4 , 448–456 (2004).CAS PubMed Bài báo Google Scholar
  4. 4.Valastyan, S. & Weinberg, RA Di căn khối u: hiểu biết về phân tử và mô hình phát triển. Tế bào 147 , 275-292 (2011).CAS PubMed PubMed Central Bài báo Google Scholar
  5. 5.Chaffer, CL & Weinberg, RA Một góc nhìn về sự di căn của tế bào ung thư. Khoa học 331 , 1559–1564 (2011).CAS PubMed Bài báo Google Scholar
  6. 6.Gupta, GP & Massague, J. Di căn ung thư: xây dựng khung. Tế bào 127 , 679-695 (2006).CAS PubMed Bài báo Google Scholar
  7. 7.Seltzer, S., Corrigan, M. & O’Reilly, S. Cảnh quan phân tử lâm sàng của ung thư vú di căn giai đoạn IV so với tái phát. Hết hạn. Mol Pathol. 114 , 104404 (năm 2020).CAS PubMed Bài báo Google Scholar
  8. số 8.Caswell-Jin, JL, Viêm màng phổi, SK, Tian, L., Cadham, CJ, Xu, C., Stout, NK và cộng sự. Thay đổi tỷ lệ sống sót trong ung thư vú di căn với những tiến bộ điều trị: phân tích tổng hợp và tổng quan hệ thống. JNCI Ung thư Spectr. 2 , pky062 (2018).PubMed PubMed Central Bài báo Google Scholar
  9. 9.Nhóm cộng tác của các nhà nghiên cứu ung thư vú sớm. Ảnh hưởng của liệu pháp hóa trị và nội tiết tố đối với ung thư vú giai đoạn đầu đối với sự tái phát và thời gian sống thêm 15 năm: tổng quan về các thử nghiệm ngẫu nhiên. Lancet 365 , 1687–1717 (2005).
  10. 10.Harris, JR, Lippman, ME, Morrow, M. et al. (eds). Bệnh của Brest , ấn bản thứ 2. (JB Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, 2000).
  11. 11.Chiang, AC & Massagué, J. Cơ sở phân tử của di căn. N. Engl. J. Med. 359 , 2814–2823 (2008).CAS PubMed PubMed Central Bài báo Google Scholar
  12. 12.Fidler, IJ Cơ chế bệnh sinh của di căn ung thư: giả thuyết ‘hạt giống và đất’ được xem xét lại. Nat. Rev. Cancer 3 , 453–458 (2003).CAS PubMed Bài báo Google Scholar
  13. 13.Jin, X. & Mu, P. Nhắm mục tiêu di căn ung thư vú. Ung thư vú 9 , 23–34 (2015).PubMed Google Scholar
  14. 14.Gerratana, L., Fanotto, V., Bonotto, M., Bolzonello, S., Minisini, AM, Fasola, G. et al. Mô hình di căn và kết quả ở bệnh nhân ung thư vú. Clin. Hết hạn. Di căn 32 , 125–133 (2015).CAS PubMed Bài báo Google Scholar
  15. 15.Wang, R., Zhu, Y., Liu, X., Liao, X., He, J. & Niu, L. Các đặc điểm bệnh học lâm sàng và kết quả sống sót của những bệnh nhân có các vị trí di căn khác nhau trong ung thư vú giai đoạn IV. BMC Cancer 19 , 1091 (2019).PubMed PubMed Central Bài báo Google Scholar
  16. 16.Uhr, JW & Pantel, K. Tranh cãi về trạng thái ngủ yên của ung thư lâm sàng. Proc. Natl Acad. Khoa học. Hoa Kỳ 108 , 12396–12400 (2011).CAS PubMed Bài báo Google Scholar
  17. 17.Sosa, MS, Bragado, P. & Aguirre-Ghiso, JA Cơ chế ngủ của tế bào ung thư phổ biến: trường thức tỉnh. Nat. Rev. Cancer 14 , 611–622 (2014).CAS PubMed PubMed Central Bài báo Google Scholar
  18. 18.Fares, J., Fares, MY, Khachfe, HH, Salhab, HA & Fares, Y. Nguyên tắc phân tử của di căn: một dấu hiệu của bệnh ung thư được xem lại. Truyền tín hiệu. Mục tiêu Ther. 5 , 28 (năm 2020).PubMed PubMed Central Bài báo Google Scholar
  19. 19.Harris, L., Fritsche, H., Mennel, R., Norton, L., Ravdin, P., Taube, S. và cộng sự. Bản cập nhật của Hiệp hội Ung thư Lâm sàng Hoa Kỳ năm 2007 về các khuyến nghị sử dụng chất chỉ điểm khối u trong ung thư vú. J. Clin. Oncol. 25 , 5287–5312 (2007).CAS PubMed Bài báo Google Scholar
  20. 20.Hiệp hội Ung thư Lâm sàng Hoa Kỳ. 2007 Cập nhật các khuyến nghị về việc sử dụng chất chỉ điểm khối u trong ung thư vú. J. Oncol. Cắt đôi . 3 , 336–339 (2007).
  21. 21.Perou, CM, Sørlie, T., Eisen, MB, van de Rijn, M., Jeffrey, SS, Rees, CA và cộng sự. chân dung phân tử của các khối u vú ở người. Nature 406 , 747–752 (2000).CAS Bài báo Google Scholar
  22. 22.Goldhirsch, A., Wood, WC, Coates, AS, Gelber, RD, Thürlimann, B. & Senn, HJ Các chiến lược đối phó với sự đa dạng của ung thư vú: những điểm nổi bật của Đồng thuận chuyên gia quốc tế St. Gallen về liệu pháp chính của Ung thư vú giai đoạn đầu năm 2011. Ann. Oncol. 22 , 1736–1747 (2011).CAS PubMed PubMed Central Bài báo Google Scholar
  23. 23.Gomis, RR & Gawrzak, S. Sự ngủ đông của tế bào khối u. Mol Oncol. 11 , 62–78 (2017).PubMed PubMed Central Bài báo CAS Google Scholar
  24. 24.Karrison, TG, Ferguson, DJ & Meier, P. Bệnh ung thư biểu mô tuyến vú sau khi cắt bỏ vú. J. Natl Cancer Inst. 91 , 80–85 (1999).CAS PubMed Bài báo Google Scholar
  25. 25.Colleoni, M., Sun, Z., Price, KN, Karlsson, P., Forbes, JF, Thurlimann, B. et al. Tỷ lệ tái phát nguy cơ hàng năm của ung thư vú trong suốt 24 năm theo dõi: kết quả từ thử nghiệm của nhóm nghiên cứu ung thư vú quốc tế từ I đến V. J. Clin. Oncol. 34 , 927–935 (2016).CAS PubMed PubMed Central Bài báo Google Scholar
  26. 26.Demicheli, R., Biganzoli, E., Ardoino, I., Boracchi, P., Coradini, D., Greco, M. et al. Động thái tái phát và tử vong đối với bệnh nhân ung thư vú phẫu thuật cắt bỏ vú theo tình trạng thụ thể estrogen: tỷ lệ tử vong khác nhau nhưng khả năng tái phát tương tự. Khoa học ung thư. 101 , 826–830 (2010).CAS PubMed Bài báo Google Scholar
  27. 27.Park, S., Koo, JS, Kim, MS, Park, HS, Lee, JS, Lee, JS và cộng sự. Đặc điểm và kết quả theo phân nhóm phân tử của ung thư vú được phân loại bởi một bảng gồm bốn dấu ấn sinh học sử dụng hóa mô miễn dịch. Vú 21 , 50–57 (2012).PubMed Bài báo Google Scholar
  28. 28.Kennecke, H., Yerushalmi, R., Woods, R., Cheang, MC, Voduc, D., Speers, CH et al. Hành vi di căn của các loại phụ ung thư vú. J. Clin. Oncol. 28 , 3271–3277 (2010).PubMed Bài báo Google Scholar
  29. 29.Denoix, PF Danh pháp và phân loại ung thư dựa trên tập bản đồ. Acta Unio Int. Contra Cancrum 9 , 769–771 (1953).CAS PubMed Google Scholar
  30. 30.Greene, FL & Sobin, LH Giai đoạn ung thư: đánh giá hồi cứu và tiến cứu. Ung thư CA J. Clin. 58 , 180–190 (2008).PubMed Bài báo PubMed Central Google Scholar
  31. 31.Vieira, AF & Schmitt, F. Cập nhật về các xét nghiệm tiên lượng đa gen ung thư vú-các dấu ấn sinh học lâm sàng cấp cứu. Trước mặt. Med. 5 , 248 (2018).Bài báo Google Scholar
  32. 32.Harbeck, N. & Gnant, M. Ung thư vú. Lancet 389 , 1134–1150 (2017).PubMed Bài báo PubMed Central Google Scholar
  33. 33.Klein, CA Tiến triển song song của khối u nguyên phát và di căn. Nat. Rev. Cancer 9 , 302–312 (2009).CAS PubMed Bài báo PubMed Central Google Scholar
  34. 34.Chuỗi trăm năm của Talmadge, JE & Fidler, IJ AACR: sinh học của di căn ung thư: quan điểm lịch sử. Ung thư Res. 70 , 5649–5669 (2010).CAS PubMed PubMed Central Bài báo Google Scholar
  35. 35.Turajlic, S. & Swanton, C. Di căn như một quá trình tiến hóa. Khoa học 352 , 169–175 (2016).CAS PubMed Bài báo PubMed Central Google Scholar
  36. 36.Norton, L. & Massagué, J. Ung thư có phải là bệnh tự gieo mầm không? Nat. Med. 12 , 875–878 (2006).CAS PubMed Bài báo PubMed Central Google Scholar
  37. 37.Savas, P., Teo, ZL, Lefevre, C., Flensburg, C., Caramia, F., Alsop, K. và cộng sự. Cấu trúc dưới dòng của ung thư vú di căn: kết quả từ chương trình khám nghiệm tử thi nhanh dựa vào cộng đồng có triển vọng “CASCADE”. PLoS Med. 13 , e1002204 (2016).PubMed PubMed Central Bài báo CAS Google Scholar
  38. 38Stanley, GA, Balani, JP, Miller, DS, Mansour, JC & Schwarz, RE Chứng minh lâm sàng: có thể di căn các khối u. Thế giới J. Oncol. 3 , 138–141 (2012).PubMed PubMed Central Google Scholar
  39. 39.Venet, D., Fimereli, D., Rothe, F., Boeckx, B., Maetens, M., Majjaj, S. et al. Tái tạo phát sinh loài của ung thư vú cho thấy hai con đường lan truyền di căn liên quan đến kết quả lâm sàng riêng biệt. eBioMedicine 56 , 102793 (2020).PubMed PubMed Central Bài báo Google Scholar
  40. 40.Fearon, ER & Vogelstein, B. Một mô hình di truyền cho sự hình thành khối u đại trực tràng. Tế bào 61 , 759-767 (1990).CAS PubMed Bài báo Google Scholar
  41. 41.Cairns, J. Lựa chọn đột biến và lịch sử tự nhiên của bệnh ung thư. Nature 255 , 197–200 (1975).CAS PubMed Bài báo Google Scholar
  42. 42.Collins, VP, Loeffler, RK & Tivey, H. Các quan sát về tốc độ phát triển của khối u ở người. Là. J. Roentgenol. Radium Ther. Nucl. Med. 76 , 988–1000 (1956).CAS PubMed Google Scholar
  43. 43.Friberg, S. & Mattson, S. Về tốc độ phát triển của khối u ác tính ở người: ý nghĩa đối với việc ra quyết định y tế. J. Phẫu thuật. Oncol. 65 , 284–297 (1997).CAS PubMed Bài báo Google Scholar
  44. 44.Eyles, J., Puaux, AL, Wang, X., Toh, B., Prakash, C., Hong, M. et al. Tế bào khối u phát tán sớm, nhưng việc giám sát miễn dịch hạn chế sự phát triển di căn, trong mô hình chuột bị u ác tính. J. Clin. Điều tra. 120 , 2030–2039 (2010).CAS PubMed Bài báo Google Scholar
  45. 45.Harper, KL, Sosa, MS, Entenberg, D., Hosseini, H., Cheung, JF, Nobre, R. et al. Cơ chế phát tán và di căn sớm trong ung thư tuyến vú Her2 (+). Nature 540 , 588–592 (2016).CAS PubMed PubMed Central Bài báo Google Scholar
  46. 46.Hosseini, H., Obradović, MMS, Hoffmann, M., Harper, KL, Sosa, MS, Werner-Klein, M. et al. Hạt phổ biến sớm di căn trong ung thư vú. Nature 540 , 552–558 (2016).CAS PubMed PubMed Central Bài báo Google Scholar
  47. 47.Hüsemann, Y., Geigl, JB, Schubert, F., Musiani, P., Meyer, M., Burghart, E. et al. Sự lây lan toàn thân là một bước đầu của ung thư vú. Tế bào ung thư 13 , 58–68 (2008).PubMed Bài báo CAS Google Scholar
  48. 48.Rhim, AD, Mirek, ET, Aiello, NM, Maitra, A., Bailey, JM, McAllister, F. et al. EMT và sự phổ biến trước khi hình thành khối u tuyến tụy. Tế bào 148 , 349-361 (2012).CAS PubMed PubMed Central Bài báo Google Scholar
  49. 49.Sänger, N., Effenberger, KE, Riethdorf, S., Van Haasteren, V., Gauwerky, J., Wiegratz, I. et al. Tế bào khối u lan tỏa trong tủy xương của bệnh nhân ung thư biểu mô ống dẫn tại chỗ. Int. J. Cancer 129 , 2522–2526 (2011).
  50. 50.Krishnamurthy, S., Cristofanilli, M., Singh, B., Reuben, J., Gao, H., Cohen, EN và cộng sự. Phát hiện bệnh tồn dư tối thiểu trong máu và tủy xương trong ung thư vú giai đoạn đầu. Ung thư 116 , 3330–3337 (2010).PubMed Bài báo Google Scholar
  51. 51.Friberg, S. & Nyström, A. Di căn ung thư: phổ biến sớm và tái phát muộn. Di căn phát triển ung thư 8 , 43–49 (2015).PubMed PubMed Central Bài báo Google Scholar
  52. 52.Di căn Ghajar, CM & Bissell, MJ: các con đường tiến triển song song. Nature 540 , 528–529 (2016).CAS PubMed Bài báo Google Scholar
  53. 53.Mouw, JK, Ou, G. & Weaver, VM Lắp ráp ma trận ngoại bào: một giải cấu trúc đa cấp độ. Nat. Linh mục Mol. Biol tế bào. 15 , 771–785 (2014).CAS PubMed PubMed Central Bài báo Google Scholar
  54. 54.Cheung, KJ & Ewald, AJ Một con đường di căn tập thể: gieo hạt bởi các cụm tế bào khối u. Khoa học 352 , 167–169 (2016).CAS PubMed Bài báo Google Scholar
  55. 55.Friedl, P. & Wolf, K. Tumour-cell invasion and migration: diversity and escape mechanisms. Nat. Rev. Cancer 3, 362–374 (2003).CAS PubMed Article Google Scholar
  56. 56.Pastushenko, I., Brisebarre, A., Sifrim, A., Fioramonti, M., Revenco, T., Boumahdi, S. et al. Identification of the tumour transition states occurring during EMT. Nature 556, 463–468 (2018).CAS Article Google Scholar
  57. 57.Wong, A. D. & Searson, P. C. Mitosis-mediated intravasation in a tissue-engineered tumor-microvessel platform. Cancer Res. 77, 6453–6461 (2017).CAS PubMed PubMed Central Article Google Scholar
  58. 58.Dasgupta, A., Lim, A. R. & Ghajar, C. M. Circulating and disseminated tumor cells: harbingers or initiators of metastasis? Mol. Oncol. 11, 40–61 (2017).PubMed PubMed Central Article Google Scholar
  59. 59.Duda, D. G., Duyverman, A. M., Kohno, M., Snuderl, M., Steller, E. J., Fukumura, D. et al. Malignant cells facilitate lung metastasis by bringing their own soil. Proc. Natl Acad. Sci. USA 107, 21677–21682 (2010).CAS PubMed Article Google Scholar
  60. 60.Szczerba, B. M., Castro-Giner, F., Vetter, M., Krol, I., Gkountela, S., Landin, J. et al. Neutrophils escort circulating tumour cells to enable cell cycle progression. Nature 566, 553–557 (2019).CAS PubMed Article Google Scholar
  61. 61.Aceto, N., Bardia, A., Miyamoto, D. T., Donaldson, M. C., Wittner, B. S., Spencer, J. A. et al. Circulating tumor cell clusters are oligoclonal precursors of breast cancer metastasis. Cell 158, 1110–1122 (2014).CAS PubMed PubMed Central Article Google Scholar
  62. 62.Rudzka, D. A., Spennati, G., McGarry, D. J., Chim, Y. H., Neilson, M., Ptak, A. et al. Migration through physical constraints is enabled by MAPK-induced cell softening via actin cytoskeleton re-organization. J. Cell Sci. 132, jcs224071 (2019).
  63. 63.Luzzi, K. J., MacDonald, I. C., Schmidt, E. E., Kerkvliet, N., Morris, V. L., Chambers, A. F. et al. Multistep nature of metastatic inefficiency: dormancy of solitary cells after successful extravasation and limited survival of early micrometastases. Am. J. Pathol. 153, 865–873 (1998).CAS PubMed PubMed Central Article Google Scholar
  64. 64.Paget, S. The distribution of secondary growths in cancer of the breast. Cancer Metastasis Rev. 8, 98–101 (1989).CAS PubMed Google Scholar
  65. 65.Langley, R. R. & Fidler, I. J. The seed and soil hypothesis revisited-the role of tumor-stroma interactions in metastasis to different organs. Int. J. Cancer 128, 2527–2535 (2011).CAS PubMed PubMed Central Article Google Scholar
  66. 66.Cameron, M. D., Schmidt, E. E., Kerkvliet, N., Nadkarni, K. V., Morris, V. L., Groom, A. C. et al. Temporal progression of metastasis in lung: cell survival, dormancy, and location dependence of metastatic inefficiency. Cancer Res. 60, 2541–2546 (2000).CAS PubMed Google Scholar
  67. 67.Peinado, H., Zhang, H., Matei, I. R., Costa-Silva, B., Hoshino, A., Rodrigues, G. et al. Pre-metastatic niches: organ-specific homes for metastases. Nat. Rev. Cancer 17, 302–317 (2017).CAS PubMed PubMed Central Article Google Scholar
  68. 68.Psaila, B. & Lyden, D. The metastatic niche: adapting the foreign soil. Nat. Rev. Cancer 9, 285–293 (2009).CAS PubMed PubMed Central Article Google Scholar
  69. 69.Zomer, A., Maynard, C., Verweij, F. J., Kamermans, A., Schäfer, R., Beerling, E. et al. In Vivo imaging reveals extracellular vesicle-mediated phenocopying of metastatic behavior. Cell 161, 1046–1057 (2015).CAS PubMed PubMed Central Article Google Scholar
  70. 70.Shiao, S. L., Ganesan, A. P., Rugo, H. S. & Coussens, L. M. Immune microenvironments in solid tumors: new targets for therapy. Genes Dev. 25, 2559–2572 (2011).CAS PubMed PubMed Central Article Google Scholar
  71. 71.Mlecnik, B., Bindea, G., Kirilovsky, A., Angell, H. K., Obenauf, A. C., Tosolini, M. et al. The tumor microenvironment and Immunoscore are critical determinants of dissemination to distant metastasis. Sci. Transl. Med. 8, 327ra26 (2016).PubMed Article CAS Google Scholar
  72. 72.Blomberg, OS, Spagnuolo, L. & de Visser, KE Điều chỉnh miễn dịch của di căn: hiểu biết cơ học và cơ hội điều trị. Dis. Mô hình Mech. 11 , dmm036236 (2018).
  73. 73.Thiery, JP, Acloque, H., Huang, RY & Nieto, MA Chuyển tiếp biểu mô-trung mô trong quá trình phát triển và bệnh tật. Tế bào 139 , 871-890 (2009).CAS Bài báo Google Scholar
  74. 74.Poltavets, V., Kochetkova, M., Pitson, SM & Samuel, MS Vai trò của chất nền ngoại bào và các chất điều hòa phân tử và tế bào của nó đối với tính dẻo của tế bào ung thư. Trước mặt. Oncol. 8 , 431 (2018).PubMed PubMed Central Bài báo Google Scholar
  75. 75.Jahanban-Esfahlan, R., Seidi, K., Manjili, MH, Jahanban-Esfahlan, A., Javaheri, T. & Zare, P. Trạng thái ngủ của tế bào khối u: mối đe dọa hoặc cơ hội trong cuộc chiến chống ung thư. Cancers 11 , 1207 (2019).
  76. 76.Weiss, L. Sự kém hiệu quả trầm trọng. Tiến lên Ung thư Res. 54 , 159–211 (1990).CAS PubMed Bài báo Google Scholar
  77. 77.Azevedo, AS, Follain, G., Patthabhiraman, S., Harlepp, S. & Goetz, JG Di căn của các tế bào khối u tuần hoàn: đất thuận lợi hay cơ sinh học phù hợp, hay cả hai? Ô Adh Migr. 9 , 345–356 (2015).CAS PubMed PubMed Central Bài báo Google Scholar
  78. 78.Koop, S., MacDonald, IC, Luzzi, K., Schmidt, EE, Morris, VL, Grattan, M. và cộng sự. Số phận của các tế bào u ác tính xâm nhập vào vi tuần hoàn: hơn 80% sống sót và thoát ra ngoài. Ung thư Res. 55 , 2520–2523 (1995).CAS PubMed Google Scholar
  79. 79.McGranahan, N. & Swanton, C. Tính không đồng nhất vô tính và sự tiến hóa của khối u: quá khứ, hiện tại và tương lai. Tế bào 168 , 613-628 (2017).CAS Bài báo Google Scholar
  80. 80.Somasundaram, R., Villanueva, J. & Herlyn, M. Tính không đồng nhất trong cơ thể như một cơ chế kháng trị liệu: vai trò của các tiểu quần thể u ác tính. Tiến lên Dược phẩm. 65 , 335–359 (2012).CAS Bài báo Google Scholar
  81. 81.Celià-Terrassa, T. & Kang, Y. Tính chất riêng biệt của tế bào khởi đầu di căn. Genes Dev. 30 , 892–908 (2016).PubMed PubMed Central Bài báo CAS Google Scholar
  82. 82.Marx, V. Làm thế nào để kéo tấm chăn ra khỏi các tế bào ung thư không hoạt động. Nat. Phương pháp 15 , 249–252 (2018).CAS PubMed Bài báo Google Scholar
  83. 83.Klein, CA Framework mô hình về trạng thái ngủ của khối u từ các quan sát từ bệnh nhân. Curr. Opin. Genet. Nhà phát triển. 21 , 42–49 (2011).CAS PubMed Bài báo Google Scholar
  84. 84.Coller, HA, Sang, L. & Roberts, JM Một mô tả mới về sự tĩnh lặng của tế bào. PLoS Biol. 4 , e83 (2006).PubMed PubMed Central Bài báo CAS Google Scholar
  85. 85.Sharma, S., Xing, F., Liu, Y., Wu, K., Said, N., Pochampally, R. et al. Secreted protein acidic and rich in cysteine (SPARC) mediates metastatic dormancy of prostate cancer in bone. J. Biol. Chem. 291, 19351–19363 (2016).CAS PubMed PubMed Central Article Google Scholar
  86. 86.Aguirre Ghiso, J. A., Kovalski, K. & Ossowski, L. Tumor dormancy induced by downregulation of urokinase receptor in human carcinoma involves integrin and MAPK signaling. J. Cell Biol. 147, 89–104 (1999).CAS PubMed Article Google Scholar
  87. 87.Barkan, D., Green, J. E. & Chambers, A. F. Extracellular matrix: a gatekeeper in the transition from dormancy to metastatic growth. Eur. J. Cancer 46, 1181–1188 (2010).CAS PubMed PubMed Central Article Google Scholar
  88. 88.Humtsoe, J. O. & Kramer, R. H. Differential epidermal growth factor receptor signaling regulates anchorage-independent growth by modulation of the PI3K/AKT pathway. Oncogene 29, 1214–1226 (2010).CAS PubMed Article Google Scholar
  89. 89.Aguirre-Ghiso, J. A., Estrada, Y., Liu, D. & Ossowski, L. ERK(MAPK) activity as a determinant of tumor growth and dormancy; regulation by p38(SAPK). Cancer Res. 63, 1684–1695 (2003).CAS PubMed Google Scholar
  90. 90.Aguirre-Ghiso, J. A., Liu, D., Mignatti, A., Kovalski, K. & Ossowski, L. Urokinase receptor and fibronectin regulate the ERK(MAPK) to p38(MAPK) activity ratios that determine carcinoma cell proliferation or dormancy in vivo. Mol. Biol. Cell 12, 863–879 (2001).CAS PubMed PubMed Central Article Google Scholar
  91. 91.Schrader, J., Gordon-Walker, TT, Aucott, RL, van Deemter, M., Quaas, A., Walsh, S. et al. Độ cứng ma trận điều chỉnh sự tăng sinh, phản ứng hóa trị liệu và trạng thái ngủ trong tế bào ung thư biểu mô tế bào gan. Hepatology 53 , 1192–1205 (2011).CAS PubMed PubMed Central Bài báo Google Scholar
  92. 92.Albrengues, J., Shields, MA, Ng, D., Park, CG, Ambrico, A., Poindexter, ME et al. Các bẫy ngoại bào của bạch cầu trung tính được tạo ra trong quá trình viêm đánh thức các tế bào ung thư không hoạt động ở chuột. Khoa học 361 , 6409 (2018).
  93. 93.Lu, X., Mu, E., Wei, Y., Riethdorf, S., Yang, Q., Yuan, M. et al. VCAM-1 thúc đẩy quá trình giãn nở vi xương không phân giải của ung thư vú bằng cách tham gia vào các tiền thân tạo cốt bào dương tính với α4β1. Tế bào ung thư 20 , 701–714 (2011).CAS PubMed PubMed Central Bài báo Google Scholar
  94. 94.Aguirre-Ghiso, JA Mô hình, cơ chế và bằng chứng lâm sàng về khả năng ngủ của ung thư. Nat. Rev. Cancer 7 , 834–846 (2007).CAS PubMed PubMed Central Bài báo Google Scholar
  95. 95.Folkman, J. & Kalluri, R. Ung thư không bệnh. Nature 427 , 787 (2004).CAS PubMed Bài báo Google Scholar
  96. 96.Holmgren, L., O’Reilly, MS & Folkman, J. Dormancy of micrometastases: tăng sinh cân bằng và quá trình chết rụng khi có sự ức chế hình thành mạch. Nat. Med. 1 , 149–153 (1995).CAS PubMed Bài báo Google Scholar
  97. 97.Almog, N., Ma, L., Raychowdhury, R., Schwager, C., Erber, R., Short, S. et al. Phiên mã chuyển các khối u không hoạt động sang kiểu hình gen phát triển nhanh. Ung thư Res. 69 , 836–844 (2009).CAS PubMed Bài báo Google Scholar
  98. 98.Mittal, D., Gubin, MM, Schreiber, RD & Smyth, MJ Những hiểu biết mới về khả năng miễn dịch ung thư và ba giai đoạn thành phần của nó là loại bỏ, cân bằng và thoát khỏi. Curr. Opin. Immunol. 27 , 16–25 (2014).CAS PubMed PubMed Central Bài báo Google Scholar
  99. 99.Wang, HF, Wang, SS, Huang, MC, Liang, XH, Tang, YJ & Tang, YL Nhắm mục tiêu trạng thái ngủ đông qua trung gian miễn dịch: một phương pháp điều trị ung thư đầy hứa hẹn. Trước mặt. Oncol. 9 , 498 (2019).CAS PubMed PubMed Central Bài báo Google Scholar
  100. 100.Risson, E., Nobre, AR, Maguer-Satta, V. & Aguirre-Ghiso, JA Mô hình hiện tại và những thách thức phía trước đối với trạng thái ngủ yên của các tế bào khối u lan tỏa. Nat. Cự Giải https://doi.org/10.1038/s43018-020-0088-5 (2020).
  101. 101.Ghajar, CM, Peinado, H., Mori, H., Matei, IR, Evason, KJ, Brazier, H. và cộng sự. Các ngách quanh mạch điều chỉnh trạng thái ngủ đông của khối u vú. Nat. Biol tế bào. 15 , 807–817 (2013).CAS PubMed PubMed Central Bài báo Google Scholar
  102. 102.Weinstat-Saslow, DL, Zabrenetzky, VS, VanHoutte, K., Frazier, WA, Roberts, DD &amondsg, PS Việc truyền DNA bổ sung thrombospondin 1 vào dòng tế bào ung thư biểu mô vú ở người làm giảm sự phát triển khối u nguyên phát, khả năng di căn và hình thành mạch. Ung thư Res. 54 , 6504–6511 (1994).CAS PubMed Google Scholar
  103. 103.Fehm, T., Krawczyk, N., Solomayer, EF, Becker-Pergola, G., Dürr-Störzer, S., Neubauer, H. et al. Tình trạng ERalpha của các tế bào khối u lan tỏa trong tủy xương của bệnh nhân ung thư vú nguyên phát. Ung thư vú Res. 10 , R76 (2008).PubMed PubMed Central Bài báo CAS Google Scholar
  104. 104.Schlimok, G., Funke, I., Holzmann, B., Gottlinger, G., Schmidt, G., Hauser, H. et al. Tế bào ung thư vi mô trong tủy xương: phát hiện in vitro bằng ghi nhãn kháng cytokeratin và in vivo với kháng thể đơn dòng kháng 17-1A. Proc. Natl Acad. Khoa học. Hoa Kỳ 84 , 8672–8676 (1987).CAS PubMed Bài báo Google Scholar
  105. 105.Weckermann, D., Polzer, B., Ragg, T., Blana, A., Schlimok, G., Arnholdt, H. et al. Kích hoạt trước phẫu thuật của các tế bào khối u lan tỏa trong tủy xương của bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt. J. Clin. Oncol. 27 , 1549–1556 (2009).PubMed Bài báo Google Scholar
  106. 106.Pantel, K., Schlimok, G., Braun, S., Kutter, D., Lindemann, F., Schaller, G. et al. Sự biểu hiện khác biệt của các phân tử liên quan đến tăng sinh trong các tế bào ung thư biểu mô tế bào vi mô. J. Natl Cancer Inst. 85 , 1419–1424 (1993).CAS PubMed Bài báo PubMed Central Google Scholar
  107. 107.Meng, S., Tripathy, D., Frenkel, EP, Shete, S., Naftalis, EZ, Huth, JF et al. Tế bào khối u lưu hành ở bệnh nhân ung thư vú không hoạt động. Clin. Ung thư Res. 10 , 8152–8162 (2004).PubMed Bài báo PubMed Central Google Scholar
  108. 108.Müller, V., Stahmann, N., Riethdorf, S., Rau, T., Zabel, T., Goetz, A. et al. Các tế bào khối u đang lưu hành trong ung thư vú: tương quan với vi mô tủy xương, đáp ứng không đồng nhất với liệu pháp toàn thân và hoạt tính tăng sinh thấp. Clin. Ung thư Res. 11 , 3678–3685 (2005).PubMed Bài báo PubMed Central Google Scholar
  109. 109.Malanchi, I., Santamaria-Martínez, A., Susanto, E., Peng, H., Lehr, HA, Delaloye, JF et al. Tương tác giữa các tế bào gốc ung thư và vị trí thích hợp của chúng chi phối quá trình di căn. Nature 481 , 85–89 (2011).PubMed Bài báo CAS PubMed Central Google Scholar
  110. 110.Braun, S., Vogl, FD, Naume, B., Janni, W., Osborne, MP, Coombes, RC et al. Một phân tích tổng hợp về vi mảnh tủy xương trong ung thư vú. N. Engl. J. Med. 353 , 793–802 (2005).CAS PubMed Bài báo Google Scholar
  111. 111.Cristofanilli, M., Budd, GT, Ellis, MJ, Stopeck, A., Matera, J., Miller, MC và cộng sự. Các tế bào khối u lưu hành, tiến triển của bệnh và khả năng sống sót trong ung thư vú di căn. N. Engl. J. Med. 351 , 781–791 (2004).CAS PubMed Bài báo Google Scholar
  112. 112.Dawood, S., Broglio, K., Valero, V., Reuben, J., Handy, B., Islam, R. et al. Các tế bào khối u lưu hành trong ung thư vú di căn: từ phân tầng tiên lượng đến sửa đổi hệ thống phân giai đoạn? Ung thư 113 , 2422–2430 (2008).PubMed Bài báo Google Scholar
  113. 113.Weedon-Fekjaer, H., Lindqvist, BH, Vatten, LJ, Aalen, OO & Tretli, S. Sự phát triển khối u ung thư vú được ước tính thông qua dữ liệu kiểm tra chụp nhũ ảnh. Ung thư vú Res. 10 , R41 (2008).PubMed PubMed Central Bài báo Google Scholar
  114. 114.Lee, SH, Kim, YS, Han, W., Ryu, HS, Chang, JM, Cho, N. et al. Tỷ lệ phát triển khối u của ung thư vú xâm lấn trong thời gian chờ phẫu thuật được đánh giá bằng siêu âm. Y học 95 , e4874 (2016).PubMed PubMed Central Bài báo Google Scholar
  115. 115.Ryu, EB, Chang, JM, Seo, M., Kim, SA, Lim, JH & Moon, WK Thời gian nhân đôi thể tích khối u của các phân nhóm ung thư vú phân tử được đánh giá bằng siêu âm vú nối tiếp. Eur. Chất phóng xạ. 24 , 2227–2235 (2014).PubMed Bài báo Google Scholar
  116. 116.Bartmann, C., Wischnewsky, M., Stüber, T., Stein, R., Krockenberger, M., Häusler, S. et al. Mô hình lây lan di căn và các phân loại phụ của ung thư vú. Vòm. Gynecol. Sản khoa. 295 , 211–223 (2017).PubMed Bài báo Google Scholar
  117. 117.Harbeck, N., Penault-Llorca, F., Cortes, J., Gnant, M., Houssami, N., Poortmans, P. et al. Ung thư vú. Nat. Rev. Dis. Nghiêm trang. 5 , 66 (2019).PubMed Bài báo Google Scholar
  118. 118.Aggelis, V. & Johnston, SRD Những tiến bộ trong liệu pháp điều trị dựa trên nội tiết đối với ung thư vú di căn dương tính với thụ thể estrogen. Thuốc 79 , 1849–1866 (2019).CAS Bài báo Google Scholar
  119. 119.Lin, NU & Winer, EP Những tiến bộ trong liệu pháp nội tiết bổ trợ cho phụ nữ sau mãn kinh. J. Clin. Oncol. 26 , 798–805 (2008).CAS PubMed Bài báo Google Scholar
  120. 120.Hanker, AB, Sudhan, DR & Arteaga, CL Khắc phục tình trạng kháng nội tiết trong ung thư vú. Tế bào ung thư 37 , 496–513 (2020).CAS PubMed Bài báo Google Scholar
  121. 121.Hong, SP, Chan, TE, Lombardo, Y., Corleone, G., Rotmensz, N., Bravaccini, S. et al. Phiên mã đơn bào cho thấy khả năng thích ứng nhiều bước với liệu pháp nội tiết. Nat. Commun. 10 , 3840 (2019).PubMed PubMed Central Bài báo CAS Google Scholar
  122. 122.Ogba, N., Manning, NG, Bliesner, BS, Ambler, SK, Haughian, JM, Pinto, MP và cộng sự. Di căn ung thư vú phát sáng và kích thích khối u từ trạng thái ngủ được thúc đẩy bởi tác động trực tiếp của estradiol và progesterone lên các tế bào ác tính. Ung thư vú Res. 16 , 489 (2014).PubMed PubMed Central Bài báo CAS Google Scholar
  123. 123.Patel, HK & Bihani, T. Thuốc điều biến thụ thể estrogen có chọn lọc (SERMs) và chất làm suy giảm thụ thể estrogen có chọn lọc (SERDs) trong điều trị ung thư. Dược phẩm. Họ. 186 , 1–24 (2018).CAS Bài báo Google Scholar
  124. 124.Pritchard, KI Kết hợp thuốc nội tiết với hóa trị: bệnh nhân nào và trình tự nào? Ung thư 112 , 718–722 (2008).CAS PubMed Bài báo Google Scholar
  125. 125.Haque, MM & Desai, KV Các con đường dẫn đến kháng liệu pháp nội tiết trong ung thư vú. Trước mặt. Nội tiết tố. 10 , 573 (2019).Bài báo Google Scholar
  126. 126.Awada, A., Gligorov, J., Jerusalem, G., Preusser, M., Singer, C. & Zielinski, C. Ức chế CDK4 / 6 trong ung thư vú di căn nhẹ và di căn rộng: tóm tắt về ESMO Open — Cancer Horizons thảo luận pro và con. ESMO Open 4 , e000565 (2019).PubMed PubMed Central Bài báo Google Scholar
  127. 127.Murphy, CG & Dickler, MN Vai trò của ức chế CDK4 / 6 trong ung thư vú. Bác sĩ ung thư 20 , 483–490 (2015).CAS PubMed PubMed Central Bài báo Google Scholar
  128. 128.Mạng Atlas Hệ gen Ung thư. Chân dung phân tử toàn diện của các khối u vú ở người. Nature 490 , 61–70 (2012).
  129. 129.Miller, TW, Balko, JM, Fox, EM, Ghazoui, Z., Dunbier, A., Anderson, H. et al. Phiên mã E2F phụ thuộc ERα có thể làm trung gian đề kháng với sự thiếu hụt estrogen ở người ung thư vú. Khám phá ung thư. 1 , 338–351 (2011).CAS PubMed PubMed Central Bài báo Google Scholar
  130. 130.Lynce, F., Shajahan-Haq, AN & Swain, SM CDK4 / 6 chất ức chế trong điều trị ung thư vú: thực hành hiện tại và cơ hội trong tương lai. Dược phẩm. Họ. 191 , 65–73 (2018).CAS Bài báo Google Scholar
  131. 131.Asghar, US, Barr, AR, Cutts, R., Beaney, M., Babina, I., Sampath, D. et al. Động lực học tế bào đơn xác định phản ứng đối với sự ức chế CDK4 / 6 trong ung thư vú thể ba âm tính. Clin. Ung thư Res. 23 , 5561–5572 (2017).CAS PubMed PubMed Central Bài báo Google Scholar
  132. 132.Sever, R. & Brugge, JS Truyền tín hiệu trong ung thư. Lạnh mùa xuân Harb. Sự tôn trọng. Med. 5 , a006098 (2015).
  133. 133.Rothenberger, NJ, Somasundaram, A. & Stabile, LP Vai trò của con đường estrogen trong vi môi trường khối u. Int. J. Mol. Khoa học viễn tưởng . 19 , 611 (2018).
  134. 134.Dieci, MV, Barbieri, E., Piacentini, F., Ficarra, G., Bettelli, S., Dominici, M. et al. Sự bất hòa về tình trạng thụ thể giữa ung thư vú nguyên phát và tái phát có tác động tiên lượng: một phân tích đơn lẻ. Ann. Oncol. 24 , 101–108 (2013).CAS PubMed Bài báo Google Scholar
  135. 135.Georgescu, R., Boros, M., Moncea, D., Bauer, O., Coros, MF, Oprea, A. et al. Tỷ lệ bất hòa ở thụ thể estrogen, thụ thể progesterone, Trạng thái HER2, và chỉ số Ki67 giữa ung thư vú đơn ổ nguyên phát và nhiều ung thư vú đồng nhất và di căn hạch nách đồng bộ có ảnh hưởng đến quyết định điều trị. Appl. Hóa mô miễn dịch. Mol Morphol. 26 , 533–538 (2018).CAS PubMed Google Scholar
  136. 136.Jung, J., Lee, SH, Park, M., Youn, JH, Shin, SH, Gwak, HS et al. Sự bất hòa về ER, PR và HER2 giữa ung thư vú nguyên phát và di căn não. J. Neurooncol. 137 , 295–302 (2018).CAS PubMed Bài báo Google Scholar
  137. 137.Matsumoto, A., Jinno, H., Murata, T., Seki, T., Takahashi, M., Hayashida, T. et al. Ý nghĩa tiên lượng của sự bất hòa về thụ thể giữa ung thư vú nguyên phát và tái phát. Int. J. Clin. Oncol. 20 , 701–708 (2015).CAS PubMed Bài báo Google Scholar
  138. 138.Timmer, M., Werner, JM, Röhn, G., Ortmann, M., Blau, T., Cramer, C. et al. Sự bất hòa và tỷ lệ chuyển đổi của trạng thái thụ thể progesterone-, estrogen- và HER2 / neu-trong ung thư vú nguyên phát và di căn não chủ yếu được kích hoạt bởi liệu pháp hormone. Chống ung thư Res. 37 , 4859–4865 (2017).CAS PubMed Google Scholar
  139. 139.Yang, Z., Li, N., Li, X., Lei, L. & Wang, X. Tác động tiên lượng của thụ thể nội tiết tố và sự bất hòa biểu hiện HER-2 ở bệnh nhân ung thư vú di căn. OncoTargets Ther. 13 , 853–863 (2020).CAS Bài báo Google Scholar
  140. 140.Yuda, S., Shimizu, C., Yoshida, M., Shiino, S., Kinoshita, T., Maeshima, AM et al. Dấu ấn sinh học bất hòa giữa ung thư vú nguyên phát và di căn xương hoặc tủy xương. Jpn. J. Clin. Oncol. 49 , 426–430 (2019).PubMed Bài báo Google Scholar
  141. 141.Hammond, ME, Hayes, DF, Dowsett, M., Allred, DC, Hagerty, KL, Badve, S. et al. Hiệp hội Ung thư Lâm sàng Hoa Kỳ / Trường Cao đẳng Bệnh học Hoa Kỳ hướng dẫn các khuyến nghị về xét nghiệm hóa mô miễn dịch của các thụ thể estrogen và progesterone trong ung thư vú (phiên bản không kiểm soát). Vòm. Pathol. Phòng thí nghiệm. Med. 134 , e48 – e72 (2010).CAS PubMed Google Scholar
  142. 142.Shiino, S., Kinoshita, T., Yoshida, M., Jimbo, K., Asaga, S., Takayama, S. et al. Tác động tiên lượng của sự bất hòa trong tình trạng thụ thể hormone giữa vị trí nguyên phát và tái phát ở bệnh nhân ung thư vú tái phát. Clin. Ung thư vú 16 , e133 – e140 (2016).CAS PubMed Bài báo Google Scholar
  143. 143.Thompson, EW, Paik, S., Brünner, N., Sommers, CL, Zugmaier, G., Clarke, R. et al. Liên quan đến tăng xâm lấn màng đáy với sự vắng mặt của thụ thể estrogen và biểu hiện của vimentin trong các dòng tế bào ung thư vú ở người. J. Tế bào Physiol. 150 , 534–544 (1992).CAS PubMed Bài báo Google Scholar
  144. 144.Iacobuzio-Donahue, CA, Michael, C., Baez, P., Kappagantula, R., Hooper, JE & Hollman, TJ Sinh học ung thư được tiết lộ trong cuộc khám nghiệm tử thi. Nat. Rev. Cancer 19 , 686–697 (2019).CAS PubMed Bài báo Google Scholar
  145. 145.Amondsg, PS Sự không đồng nhất của biểu hiện đích của thuốc giữa các tổn thương di căn: bài học từ chương trình khám nghiệm tử thi ung thư vú. Clin. Ung thư Res. 14 , 3643–3645 (2008).PubMed PubMed Central Bài báo Google Scholar
  146. 146.Wu, JM, Fackler, MJ, Halushka, MK, Molavi, DW, Taylor, ME, Teo, WW và cộng sự. Tính không đồng nhất của di căn ung thư vú: so sánh biểu hiện đích điều trị và sự methyl hóa chất khởi động giữa các khối u nguyên phát và di căn đa ổ của chúng. Clin. Ung thư Res. 14 , 1938–1946 (2008).CAS PubMed PubMed Central Bài báo Google Scholar
  147. 147.Sottoriva, A., Kang, H., Ma, Z., Graham, TA, Salomon, MP, Zhao, J. et al. Một mô hình Big Bang về sự phát triển của khối u đại trực tràng ở người. Nat. Genet. 47 , 209–216 (2015).CAS PubMed PubMed Central Bài báo Google Scholar
  148. 148.Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ. Sự kiện & Con số về Ung thư 2019 (Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ, Atlanta, 2019).
  149. 149.Gradishar, WJ, Anderson, BO, Abraham, J., Aft, R., Agnese, D., Allison, KH và cộng sự. Ung thư vú, phiên bản 3.2020, hướng dẫn thực hành lâm sàng của NCCN trong ung thư học. J. Natl Compr. Canc Netw. 18 , 452–478 (2020).CAS PubMed Bài báo Google Scholar
  150. 150.Khatcheressian, JL, Hurley, P., Bantug, E., Esserman, LJ, Grunfeld, E., Halberg, F. et al. Theo dõi và quản lý ung thư vú sau điều trị chính: Cập nhật hướng dẫn thực hành lâm sàng của Hiệp hội Ung thư học Lâm sàng Hoa Kỳ. J. Clin. Oncol. 31 , 961–965 (2013).CAS PubMed Bài báo Google Scholar
  151. 151.De Placido, S., De Angelis, C., Giuliano, M., Pizzi, C., Ruocco, R., Perrone, V. et al. Các xét nghiệm hình ảnh trong phân giai đoạn và giám sát ung thư vú không di căn: những thay đổi trong thực hành lâm sàng thường quy và tác động của chi phí. Br. J. Cancer 116 , 821–827 (2017).PubMed PubMed Central Bài báo Google Scholar
  152. 152.Franc, BL, Copeland, TP, Thombley, R., Park, M., Marafino, B., Dean, ML và cộng sự. Sự thay đổi địa lý trong hình ảnh hậu phẫu đối với ung thư vú nguy cơ thấp. J. Natl Compr. Canc Netw. 16 , 829–837 (2018).PubMed Bài báo Google Scholar
  153. 153.Miles, RC, Lee, CI, Sun, Q., Bansal, A., Lyman, GH, Specht, JM và cộng sự. Các mô hình giám sát hình ảnh tiên tiến và xét nghiệm dấu ấn sinh học khối u huyết thanh sau khi khởi động sáng kiến lựa chọn khôn ngoan. J. Natl Compr. Canc Netw. 17 , 813–820 (2019).CAS PubMed Bài báo Google Scholar
  154. 154.Parmar, AD, Sheffield, KM, Vargas, GM, Han, Y., Chao, C. & Riall, TS Chất lượng giám sát sau điều trị ung thư vú giai đoạn đầu ở Texas. Giải phẫu 154 , 214–225 (2013).PubMed PubMed Central Bài báo Google Scholar
  155. 155.Kokko, R., Hakama, M. & Holli, K. Chi phí theo dõi bệnh nhân ung thư vú khu trú sau điều trị chính: một thử nghiệm ngẫu nhiên. Ung thư vú Res. Đãi. 93 , 255–260 (2005).CAS PubMed Bài báo Google Scholar
  156. 156.Oltra, A., Santaballa, A., Munárriz, B., Pastor, M. & Montalar, J. Phân tích chi phí-lợi ích của một chương trình theo dõi ở bệnh nhân ung thư vú: một nghiên cứu tiền cứu ngẫu nhiên. Vú J. 13 , 571–574 (2007).PubMed Bài báo Google Scholar
  157. 157.Tác động của xét nghiệm theo dõi đến khả năng sống sót và chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe ở bệnh nhân ung thư vú. Một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên đa trung tâm. Điều tra viên của GIVIO. Mứt. Med. PGS. 271 , 1587–1592 (1994).
  158. 158.Lu, WL, Jansen, L., Post, WJ, Bonnema, J., Van de Velde, JC & De Bock, GH Ảnh hưởng đến tỷ lệ sống sót khi phát hiện sớm các trường hợp tái phát ở vú cô lập sau khi điều trị chính cho ung thư vú: một phân tích tổng hợp . Ung thư vú Res. Đãi. 114 , 403–412 (2009).CAS PubMed Bài báo PubMed Central Google Scholar
  159. 159.Pesapane, F., Downey, K., Rotili, A., Cassano, E. & Koh, DM Chẩn đoán hình ảnh ung thư vú di căn. Hình ảnh Insights 11 , 79 (2020).PubMed PubMed Central Bài báo Google Scholar
  160. 160.Rinnerthaler, G., Gampenrieder, SP & Greil, R. ASCO 2018 nêu bật: ung thư vú di căn. Bản ghi nhớ 11 , 276–279 (2018).PubMed PubMed Central Bài báo Google Scholar
  161. 161.Bardelli, A. & Pantel, K. Sinh thiết chất lỏng, những gì chúng tôi chưa biết (chưa). Tế bào ung thư 31 , 172–179 (2017).CAS PubMed Bài báo PubMed Central Google Scholar
  162. 162.Tốt nhất, MG, Wesseling, P. & Wurdinger, T. Tiểu cầu được giáo dục về khối u như một nguồn dấu ấn sinh học không xâm lấn để theo dõi phát hiện và tiến triển ung thư. Ung thư Res. 78 , 3407–3412 (2018).CAS PubMed Google Scholar
  163. 163.Heitzer, E., Haque, IS, Roberts, CES & Speicher, MR Quan điểm hiện tại và tương lai của sinh thiết lỏng trong ung thư học theo hướng di truyền học. Nat. Rev. Genet. 20 , 71–88 (2019).CAS PubMed Bài báo Google Scholar
  164. 164.Coombes, RC, Page, K., Salari, R., Hastings, RK, Armstrong, A., Ahmed, S. et al. Phát hiện cá nhân hóa DNA khối u tuần hoàn chống tái phát di căn ung thư vú. Clin. Ung thư Res. 25 , 4255–4263 (2019).CAS PubMed Bài báo Google Scholar
  165. 165.Garcia-Murillas, I., Chopra, N., Comino-Méndez, I., Beaney, M., Tovey, H., Cutts, RJ et al. Đánh giá phát hiện tái phát phân tử trong ung thư vú giai đoạn sớm. JAMA Oncol. 5 , 1473–1478 (2019).PubMed PubMed Central Bài báo Google Scholar
  166. 166.Hirsch-Ginsberg, C. Phát hiện bệnh sót lại tối thiểu: sự phù hợp để chẩn đoán và điều trị các khối u ác tính ở người. Annu. Linh mục Med. 49 , 111–122 (1998).CAS PubMed Bài báo Google Scholar
  167. 167.O’Leary, B., Cutts, RJ, Liu, Y., Hrebien, S., Huang, X., Fenwick, K. và cộng sự. Bối cảnh di truyền và sự tiến hóa vô tính của khả năng kháng ung thư vú đối với palbociclib cộng với fulvestrant trong thử nghiệm PALOMA-3. Khám phá ung thư. 8 , 1390–1403 (2018).PubMed PubMed Central Bài báo Google Scholar
  168. 168.O’Leary, B., Hrebien, S., Morden, JP, Beaney, M., Fribbens, C., Huang, X. et al. Động lực DNA của khối u lưu hành sớm và lựa chọn dòng vô tính với palbociclib và fulvestrant đối với ung thư vú. Nat. Commun. 9 , 896 (2018).PubMed PubMed Central Bài báo CAS Google Scholar

Tải xuống tài liệu tham khảo

Sự nhìn nhận

Chúng tôi cảm ơn các thành viên của phòng thí nghiệm Welm đã thảo luận và đóng góp ý kiến.

Thông tin tác giả

Chi nhánh

  1. Khoa Khoa học Ung thư, Viện Ung thư Huntsman, Đại học Utah, Thành phố Salt Lake, UT, Hoa KỳAlessandra I. Riggio, Katherine E. Varley và Alana L. Welm

Đóng góp

AIR, KEV và ALW đã viết và chỉnh sửa bài báo.

Đồng tác giả

Thư từ của Alana L. Welm .

 

Nội dung hide
More Stories
Test Nhanh Pcr Giá Bao Nhiêu – tự test kết quả nhanh an toàn