Vai trò nổi trội của axit Alpha Lipoic trong bệnh tiểu đường
trừu tượng
Axit alpha lipoic (ALA), được dùng bằng đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch, ảnh hưởng đến nhiều tình trạng có liên quan đến quá trình oxy hóa và viêm. Một trong những tình trạng ALA ngoại sinh được nghiên cứu nhiều nhất là bệnh tiểu đường. Trong bệnh tiểu đường, quá trình oxy hóa dẫn đến tình trạng tăng đường huyết ngày càng trầm trọng hơn, và tăng đường huyết dẫn đến quá trình oxy hóa nhiều hơn, dẫn đến sinh lý bệnh theo chu kỳ. ALA có thể phá vỡ chu kỳ này bằng cách khử quá trình oxy hóa, làm cho nó trở thành một biện pháp can thiệp hấp dẫn trong bệnh tiền tiểu đường và tiểu đường. Có ít nhất 8 cơ chế giải thích tác dụng có lợi của ALA đối với các tình trạng khác nhau. Tìm hiểu cấu trúc và cách sử dụng của ALA như một tác nhân ngoại sinh giống như một loại thuốc hơn là một chất dinh dưỡng, đặc biệt chú ý đến bệnh tiểu đường và bệnh thần kinh ngoại vi do tiểu đường, là chủ đề của bài tổng quan này.
Giới thiệu
ALA đường uống và đường tĩnh mạch có thể có lợi cho các tình trạng khác nhau, bao gồm bệnh đa xơ cứng, bệnh tim mạch, tiểu đường, béo phì và suy giảm nhận thức. 1,2 Dữ liệu đặc biệt mạnh mẽ để sử dụng trong tiền tiểu đường (loại 2) và bệnh tiểu đường (loại 1 và 2) để giảm thiểu các bệnh đi kèm như béo phì, xơ vữa động mạch và đục thủy tinh thể. 3-6 Ngoài ra, các biến chứng tiểu đường như viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH), bệnh võng mạc, và bệnh thần kinh ngoại biên có thể giảm hoặc ngăn chặn hoàn toàn khi dùng ALA. Sự hiểu biết sâu hơn về ALA, đặc biệt tập trung vào điều hòa insulin và bệnh thần kinh ngoại biên, là trọng tâm của bài tổng quan này.
Axit alpha lipoic lần đầu tiên được phân lập từ dịch chiết gan không hòa tan vào năm 1951 bởi Lester Reed và các đồng nghiệp. 7 Hợp chất mới được xác định này được đặt tên là “lipoic” có nghĩa là giống lipid, do khả năng hòa tan cao trong dung môi hữu cơ. Ký hiệu “alpha” đã được đưa ra vì nó được cho là 1 trong một loạt các hợp chất tương tự. (Axit beta lipoic tồn tại, nhưng nó không được nghiên cứu rộng rãi cũng như không được sử dụng như một loại thuốc hoặc chất bổ sung dinh dưỡng.) 8
Hình 1: Axit lipoic (bị oxy hóa)
Trong bài báo của họ, Reed và các đồng nghiệp đã chỉ ra rằng ALA có thể thay thế axetat trong môi trường được sử dụng để phát triển vi khuẩn sản xuất axit lactic, do đó biệt danh ban đầu của nó là Yếu tố thay thế axetat. Vào thời điểm đó, rõ ràng là có một thứ gì đó trong chiết xuất gan có thể thay thế axetat cần thiết trên các phương tiện truyền thông. Ngày nay, thực tế là ALA có thể ảnh hưởng đến sự phát triển của vi khuẩn sản xuất axit lactic đang gây tò mò dựa trên sự hiểu biết ngày càng tăng của chúng ta về vai trò của vi khuẩn này đối với sức khỏe con người. Sự liên quan có thể có của ALA đối với hệ vi sinh vật nằm ngoài phạm vi của bài đánh giá này, nhưng nghiên cứu trong tương lai về ảnh hưởng của ALA đối với hệ vi sinh vật có thể mang lại nhiều thông tin. 9-11
Axit lipoic có trong tự nhiên (tức là, cấu trúc hóa học như một axit tự do , không liên kết ) không phải là một phần sinh học của con người hoặc thực vật. Thay vào đó, các tế bào sinh tổng hợp một gốc lipoyl de novo , như một phần không thể thiếu của một số multienzyme trong ty thể (thường được liên kết với các enzym thông qua phần dư lipoyl-lysine, Hình 2 và 3). Enzyme lipoyl được giới hạn trong ty thể, với gốc lipoyl hoạt động như vị trí xúc tác cho enzym (“nhánh lipoyl”). 12Các enzym này tham gia vào quá trình dị hóa axit amin và sản xuất năng lượng. Cuối cùng, các multienzyme này có ảnh hưởng sâu rộng đến khả năng tồn tại của tế bào thông qua tổng hợp axit nucleic và động học chu trình axit xitric, làm cho việc sản xuất gốc lipoyl cần thiết cho khả năng tồn tại của tế bào. 13
Hình 2: Lipoyl-lysine (bị oxy hóa)
Hình 3: Lipoyl-lysine liên kết với enzyme
Các hoạt động của lipoyl-enzym sinh tổng hợp trong hệ thống phân cắt glycine và trong 4 enzym alpha-ketoacid dehydrogenase trong ty thể được bao phủ tốt ở những nơi khác. 14 Bài tổng quan này sẽ tập trung vào vai trò của ALA đường uống và đường tĩnh mạch như một nguồn ngoại sinh để sử dụng trong lâm sàng.
Axit lipoic thường được gọi là “chất dinh dưỡng”, vì vậy người ta có thể cho rằng thực vật và động vật hấp thụ và sử dụng một số enzym lipoyl trong chế độ ăn. Rốt cuộc, thực vật và động vật có chứa lipoyl-enzyme tự nhiên trong ty thể của chúng. Tuy nhiên, các phức hợp lipoyl-enzyme này không tạo ra bất kỳ ALA khả dụng sinh học nào. Điều này được gợi ý bởi dữ liệu cho thấy không có sự gia tăng có thể đo lường được sau bữa ăn. 14 Thông thường, do sự giam giữ và sử dụng lipoyl-enzyme trong ty thể, không có lượng ALA có thể đo được trong tuần hoàn bất cứ lúc nào. Điều này có nghĩa là cách duy nhất để có được mức ALA tuần hoàn, có thể đo lường được là thông qua việc uống một liều bolus, bằng đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch.
Phần lipoyl luôn là một phần của enzym, vì vậy nó thường được gọi là “ALA liên kết” vì nó được liên kết cộng hóa trị với một protein (một enzym). Trong khi đó, ALA uống và tiêm tĩnh mạch không liên kết với bất kỳ phân tử nào, vì vậy nó có thể được gọi là “ALA tự do”. Ngoài ra, có 2 hình ảnh phản chiếu có thể có (đồng phân đối ảnh) của ALA: dạng R và dạng S. Enzyme lipoyl tự nhiên luôn được tổng hợp trong quá trình hình thành R. ALA uống và tiêm tĩnh mạch có sẵn ở dạng R hoặc dưới dạng hỗn hợp raxemic của 50/50 đồng phân R và S (cách khác được gọi là d và l ).
Hầu như tất cả các thử nghiệm lâm sàng về ALA đều sử dụng hỗn hợp raxemic (50/50 chất đối quang R và S). Do đó, theo quy ước, “ALA” thường dùng để chỉ hỗn hợp raxemic. Nhiều nghiên cứu gần đây có thể chỉ sử dụng dạng R, được chỉ định là R-ALA hoặc R-LA (R-lipoic acid).
ALA ngoại sinh, khi uống hoặc tiêm tĩnh mạch, không phải là chiết xuất như thí nghiệm ban đầu được thực hiện bởi Reed và các đồng nghiệp vào năm 1951. ALA là một phân tử tổng hợp, bất kể dạng nào (R hoặc S) hoặc đường dùng. Quá trình hóa học bắt đầu với xyclohexanone và vinyl etyl ete và kết thúc bằng sự hình thành ALA (Hình 4).
Hình 4: Tổng hợp hóa học của ALA
Có vẻ như ALA tổng hợp không cung cấp một phương tiện đáng kể để thay thế cho quá trình sinh tổng hợp tự nhiên của nhánh lipoyl của các enzym được tìm thấy trong ty thể. 15 Mặc dù có một con đường cứu cánh nhất thời ngụ ý việc sử dụng tối thiểu trong ty thể, nhưng dường như điều này gần như ngay lập tức và không thể thay thế sản xuất nội sinh. Một dấu hiệu tốt cho thấy ALA tổng hợp không cung cấp một lượng cơ chất có ý nghĩa cho lipoyl-enzym trong ty thể là những người có lỗi bẩm sinh hiếm gặp trong gen cần thiết cho việc sản xuất ALA nội sinh không nhận được lợi ích điều trị từ ALA đường uống. 16
Tất nhiên, có những tác dụng được nghiên cứu kỹ lưỡng của ALA tổng hợp, một số trong số đó sẽ được trình bày sau trong bài báo này. Tuy nhiên, ALA tổng hợp nên được coi giống như một loại thuốc hơn là một chất dinh dưỡng. Thật vậy, trong khi ALA có sẵn không kê đơn ở Hoa Kỳ và Canada, ở hầu hết các quốc gia trên thế giới, ALA được coi là một loại thuốc. ALA tiêm tĩnh mạch (IV) là một loại thuốc ở tất cả các quốc gia. Tại Hoa Kỳ, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) đã tiến hành đánh giá IV ALA vào năm 2018 và kết luận rằng không có mối lo ngại về an toàn hiện tại và bằng chứng chủ yếu ủng hộ việc sử dụng IV ALA trong bệnh thần kinh do tiểu đường, một cách sử dụng mà Đức đã phê duyệt. kể từ năm 1959. 17
Sinh tổng hợp lipoyl-enzyme
Như đã đề cập trước đây, thực vật và động vật tổng hợp và sử dụng R-lipoyl-enzyme trong ty thể. Quá trình tổng hợp nhánh lipoyl của mỗi enzyme bắt đầu bằng việc gắn axit octanoic vào phần dư lysine của enzyme, tạo thành nhánh octanoyl trên multienzyme. Sau đó, 2 nhóm sulfanyl (-SH) được gắn vào gốc octanoyl để tạo thành nhánh dihydrolipoyl, và cuối cùng nhóm dithiol được hình thành thông qua một enzym dehydrogenase để tạo ra gốc lipoyl của phức hợp đa enzym. Lưu ý rằng gốc lipoyl được cấu tạo sau khi tiền chất axit béo của nó được gắn vào enzym, chứ không phải là sự gắn kết đơn giản của phân tử axit lipoic với protein. Thật vậy, không có axit lipoic tự do được tạo ra tại bất kỳ điểm nào trong quá trình sinh tổng hợp. Một lần nữa, toàn bộ quá trình sinh tổng hợp của chính các enzym, với các nhánh lipoyl của chúng, diễn ra trong ty thể, không phải tế bào. Cũng không có sự vận chuyển, thụ động hoặc chủ động, ra khỏi ty thể của các enzym chứa lipoyl.
Gần đây, các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra một con đường cứu cánh giúp hấp thu axit lipoic vào ty thể. 18 Đây được cho là một đóng góp nhỏ vào nguồn axit lipoic trong ty thể và cho đến nay đã được đặc trưng tốt hơn ở sinh vật nhân sơ. 19 Tóm lại, enzyme lipoate-kích hoạt tác động lên axit lipoic trong một phản ứng ATP-driven. Chất trung gian sau đó được hoạt động bởi lipoyltransferase để tạo ra sản phẩm cuối cùng là lipoyl-enzyme. 20
Khả dụng sinh học của ALA như một chất bổ sung dinh dưỡng
ALA uống tốt nhất nên uống khi bụng đói. Khoảng 20% đến 30% ALA uống (tự do / không liên kết) được hấp thụ khi đói khi uống hơn 30 phút trước bữa ăn. 21 Khi uống ALA cùng với thức ăn, nồng độ đỉnh trong huyết tương giảm 30% và tổng nồng độ trong huyết tương giảm 20% so với khi uống xa thức ăn. 22 Cả đồng phân R và S đều được chuyển hóa và đào thải nhanh chóng, với nồng độ đỉnh xảy ra trong vòng một giờ sau khi uống. 21,23 Con đường bài tiết được cho là hầu như chỉ qua nước tiểu. 24
Lưu ý, đồng phân R có khả dụng sinh học qua đường uống hơn so với hỗn hợp raxemic. 25 Trong một nghiên cứu chéo nhỏ với 19 người tham gia, có sự hấp thu chất đối quang R tốt hơn, đặc biệt ở những người cao tuổi (> 75 tuổi). 26 Tuy nhiên, nghiên cứu này sử dụng lượng tương đương của 2 dạng, 500 mg hỗn hợp ALA racemic so với 500 mg R-ALA. Những kết quả này chỉ có liên quan một chút từ góc độ thực tế, vì chất bổ sung R-ALA được cung cấp với liều lượng thấp hơn nhiều so với hỗn hợp racemic của ALA.
Sau khi ăn vào, ALA ngoại sinh tích tụ tạm thời trong gan, tim và cơ xương, mặc dù nó có thể được tìm thấy trong nhiều mô khác. Các chất chuyển hóa lưu hành bao gồm bisnorlipoate, tetranorlipoate và beta-hydroxy-bisnorlipoate. 2 Các chất chuyển hóa này ngoài việc khử ALA thành axit dihydrolipoic (DHLA), chất này còn được bài tiết nhanh chóng khỏi tế bào. 27 Khi ở bên trong tế bào, ALA được dị hóa rộng rãi, chủ yếu thông qua quá trình oxy hóa beta. 28
Hình 5: Axit dihydrolipoic (khử)
Cơ chế hoạt động của ALA Bổ sung (Miễn phí)
- Tiềm năng chống oxy hóa trực tiếp . ALA không có trong huyết tương, chỉ nhận được từ đường uống hoặc đường tiêm tĩnh mạch, là một phân tử oxy hóa khử mạnh (oxy hóa khử) có tác dụng chống oxy hóa cả trực tiếp và gián tiếp. Cả ALA và dạng khử của nó, axit dihydrolipoic (DHLA), đều có thể quét các gốc tự do trong nuôi cấy tế bào. Tuy nhiên, mức độ liên quan của việc thu dọn gốc tự do trực tiếp in vivo được coi là vấn đề. 29 Đầu tiên, ALA đường uống dẫn đến nồng độ trong mô thấp hơn 10 lần so với các chất chống oxy hóa nổi tiếng khác (ví dụ, vitamin C và glutathione), và thứ hai, các nghiên cứu trong ống nghiệm cho thấy ALA nhanh chóng được đưa ra khỏi khoang nội bào. 26
- Tái sinh các phân tử oxy hóa khử . Vai trò của ALA trong việc tái tạo các chất chống oxy hóa khác dẫn đến tác dụng chống oxy hóa ròng mạnh mẽ. Hoạt động thu dọn các gốc tự do đòi hỏi chất chống oxy hóa phải bị oxy hóa, khiến chúng không có khả năng nhận lại các điện tử cho đến khi chúng bị khử. ALA là một chất khử mạnh đối với các chất chống oxy hóa như vitamin C, vitamin E và coenzyme Q10. 27 Sự tái tạo các chất chống oxy hóa mạnh này tái chế chúng một cách hiệu quả để chúng có thể liên tục loại bỏ các gốc tự do (các loại oxy phản ứng và các loại nitơ phản ứng).
- Tăng các enzym chống oxy hóa . ALA có thể làm tăng tổng hợp glutathione (GSH) trong tế bào thông qua việc kích hoạt Nrf2. 30 Nrf2, hoặc yếu tố hạt nhân 2 liên quan đến yếu tố erythroid 2, thường không hoạt động trong tế bào khi không có stress oxy hóa. ALA có thể kích hoạt Nrf2 bằng cách cho phép nó được giải phóng khỏi “bến” của nó (Keap1) và liên kết với yếu tố phản ứng chống oxy hóa trên DNA hạt nhân, thúc đẩy sự biểu hiện của glutathione. Ngoài ra, ALA làm giảm tỷ lệ cystine với cysteine, dẫn đến sự sẵn có nhiều hơn của cysteine (chất nền hạn chế tốc độ tổng hợp GSH). 31
- Chelation kim loại . Các kim loại tự do, bao gồm các khoáng chất như đồng và sắt cũng như các hợp chất độc hại như asen và thủy ngân, có thể làm hỏng mô thông qua cơ chế oxy hóa. 32 ALA có thể giảm thiểu độc tính của các ion kim loại trên các mô khác nhau bằng cách chelat hóa trực tiếp chúng, do đó ngăn cản vai trò của chúng như chất oxy hóa (ví dụ, phản ứng Fenton). 33
- Nhạy cảm insulin / hấp thu glucose . Sự hoạt hóa của 5 ‘adenosine monophosphate – protein kinase hoạt hóa (AMPK) trong cơ cho phép cải thiện sự xâm nhập của glucose. 34 Điều này có thể được làm trung gian bởi các hiệu ứng alpha / gamma được kích hoạt bởi thụ thể tăng sinh peroxisome ngược dòng (PPAR). Ví dụ, ALA đã được chứng minh là có thể ngăn ngừa sự giảm đường huyết của PPAR-gamma.
- Chống viêm . ALA ức chế sự hoạt hóa của yếu tố hạt nhân kappa B (NF-kB) bằng cách ngăn chặn sự suy thoái của bến tế bào của nó, IkB (chất ức chế NF-kB). Khi NF-kB được gắn vào IkB trong tế bào, nó không thể đi qua vỏ nhân và liên kết với vùng promotor của nhiều gen gây viêm.
- Ức chế các sản phẩm cuối quá trình glycation nâng cao (AGE) . Protein glycation đã được đề xuất như một cơ chế gây hại cho bệnh tiểu đường. 35 ALA, cũng như dạng oxy hóa DHLA của nó, có thể ngăn chặn sự hình thành AGE của các protein, bao gồm cả albumin. Tuy nhiên, việc ngăn chặn quá trình glycation của ALA không ảnh hưởng đến lipid huyết tương. 36
- Hỗ trợ giãn mạch qua trung gian NO . Trong phạm vi mà các loại oxy phản ứng (ROS) làm suy giảm giãn mạch qua trung gian oxit nitric (NO), các cơ chế chống oxy hóa ALA có nguồn gốc từ huyết tương (xem số 1 ở trên) cho phép giảm thiểu tác dụng này. Ngoài ra, ALA phục hồi quá trình phosphoryl hóa nitric oxide synthase (eNOS) nội mô, dẫn đến cải thiện chức năng của enzyme và dẫn đến giãn mạch qua trung gian nitric oxide tốt hơn. 37,38
Tiền tiểu đường / Tiểu đường — Sinh lý bệnh liên quan
Stress oxy hóa, dưới dạng oxy và nitơ phản ứng nội bào (tương ứng là ROS và RNS), được coi là một yếu tố gây bệnh trong sự phát triển của bệnh tiểu đường loại 2. 39 Ngược lại, tăng đường huyết làm tăng stress oxy hóa thông qua một số con đường, bao gồm
“A) con đường polyol được kích thích trong đó có ≤ 30% glucose có thể được chuyển hướng thành sorbitol và fructose,
b) tăng phiên mã các gen cho các cytokine tiền viêm và chất ức chế hoạt hóa plasminogen-1 (PAI-1)
c) hoạt hóa protein kinase-C (PKC) dẫn đến một số thay đổi phân tử
d) tăng tổng hợp các Sản phẩm cuối Glycation nâng cao (AGEs)
e) những thay đổi trong cơ quan tiếp nhận AGEs và
f) tự động oxy hóa glucose với sự hình thành ketoimine và AGEs. ” 40
Vòng tuần hoàn oxy hóa luẩn quẩn này cuối cùng dẫn đến các biến chứng tiểu đường, chẳng hạn như bệnh thần kinh, xơ vữa động mạch và đục thủy tinh thể. 41 Làm gián đoạn chu trình này bằng các liệu pháp ngăn ngừa hình thành ROS và RNS có thể làm chậm hoặc thậm chí ngăn cản sự phát triển của bệnh đái tháo đường týp 2 (DM2) và các biến chứng của nó. 42-44
Độ nhạy insulin
Vai trò của ALA như một chất nhạy cảm với insulin đối với tế bào đã được công nhận từ giữa những năm 1990. Năm 1995, một thử nghiệm trên 13 bệnh nhân tiểu đường loại 2 được truyền một lần ALA (1.000 mg) cho thấy giảm 50% việc thải glucose do insulin kích thích so với những người được dùng giả dược. 45 Kể từ đó, nhiều nghiên cứu đã chứng thực vai trò của ALA như một chất nhạy cảm với insulin. Một phân tích tổng hợp của 24 nghiên cứu được công bố vào năm 2018 đã kết luận rằng ALA cải thiện cân bằng nội môi glucose cũng như cấu hình lipid ở những đối tượng mắc hội chứng chuyển hóa. 46
Điều đó nói lên rằng, vai trò của ALA như một chất hỗ trợ cho chế độ ăn uống và lối sống thích hợp ở bệnh nhân dự báo và bệnh nhân tiểu đường (loại 1 và 2) đã thu thập được một lượng bằng chứng ấn tượng.
ALA thích hợp cho bệnh nhân tiền tiểu đường cũng như bệnh nhân tiểu đường, có thể ngăn chặn hoặc loại bỏ sự tiến triển của bệnh tiểu đường loại 2. Ăn nhiều fructose, đặc biệt là ngô có hàm lượng fructose cao hoặc xi-rô cây thùa, có liên quan đến rối loạn điều hòa glucose. 47 ALA có thể làm giảm nguy cơ béo phì và tiểu đường ở những người ăn chế độ ăn tiêu chuẩn của phương Tây, có nhiều đường fructose. 48
Trong một nghiên cứu trên 74 bệnh nhân bị DM, những người tham gia được chia thành các nhóm nhận 600 mg ALA đường uống một lần mỗi ngày, hai lần mỗi ngày, ba lần mỗi ngày hoặc giả dược. Có sự gia tăng đáng kể trong việc thải glucose do insulin kích thích ở những người dùng ALA so với nhóm dùng giả dược, nhưng nó không phụ thuộc vào liều lượng. Điều này cho thấy 600 mg ALA đường uống có thể đủ để cải thiện độ nhạy insulin. 49
Trong một thử nghiệm trên thanh thiếu niên mắc bệnh tiểu đường loại 1, axit lipoic (400 mg x 2 lần / ngày, hỗn hợp racemic đông khô) cùng với chế độ ăn uống có chất chống oxy hóa cao (khả năng hấp thụ gốc oxy [ORAC] = 10.000 / ngày; n = 25) được so sánh với cùng ăn kiêng + giả dược (n = 27) cũng như đối với nhóm đối chứng không có hướng dẫn về chế độ ăn kiêng hoặc axit lipoic (n = 19). 50 Chức năng nội mô, dự kiến sẽ cải thiện với ALA, 51 được đo bằng kỹ thuật đo huyết áp động mạch ngoại vi phản ứng xung huyết. Chế độ ăn ORAC cao + nhóm axit lipoic (n = 25) đã cải thiện đáng kể chức năng nội mô của họ so với cả hai nhóm khác. Họ cũng giảm lượng insulin cần thiết hàng ngày khi so sánh với các nhóm khác.
Bệnh thần kinh ngoại vi tiểu đường
Bệnh lý thần kinh ngoại biên được biểu hiện bằng các triệu chứng vận động nhạy cảm như tê, ngứa ran, thiếu cảm giác rung và suy giảm khả năng thụ cảm; do đó nó có thể gây ra những hậu quả nghiêm trọng đối với chất lượng cuộc sống của người bệnh. Các nghiên cứu cho thấy rằng bệnh thần kinh ngoại biên ảnh hưởng đến bệnh nhân dự báo và bệnh nhân tiểu đường với tỷ lệ gần như bằng nhau, với tỷ lệ mắc bệnh từ 30% đến 50%. 52,53 ALA uống và ALA tiêm tĩnh mạch đã được chứng minh là có hiệu quả trong việc giảm các triệu chứng của bệnh thần kinh ngoại biên do tiểu đường (DPN).
Một số yếu tố nguy cơ có liên quan đến tỷ lệ mắc DPN cao hơn, bao gồm tuổi cao, thời gian mắc bệnh DM dài, kiểm soát kém đường huyết, tăng nồng độ lipid, huyết áp cao, hội chứng chuyển hóa, khuynh hướng di truyền, hút thuốc và nồng độ vitamin D thấp. 54-57 Tuy nhiên, một số người phát triển DPN không có các yếu tố nguy cơ bổ sung này. Tất cả bệnh nhân tiểu đường nên duy trì thói quen lối sống cơ bản giúp ổn định lượng glucose. Ngoài ra, ALA uống hoặc tiêm tĩnh mạch có thể được bổ sung để ngăn ngừa DPN cũng như một số biến chứng khác của DM.
ALA ở dạng tiêm tĩnh mạch (600 mg / IV) được cung cấp hàng ngày trong 3 tuần là cách sử dụng tốt nhất đã được chứng minh của axit lipoic để giảm DPN. 58 Một số nghiên cứu sử dụng IV ALA đã cho những người tham gia tiếp tục với liều uống như một phần của thiết kế nghiên cứu của họ.
ALA đường uống có kết quả mâu thuẫn với DPN. Một số thử nghiệm sử dụng liều thấp tới 600 mg / ngày đã cho thấy lợi ích, trong khi các thử nghiệm khác sử dụng liều cao tới 1.800 mg mỗi ngày không cho thấy lợi ích. 34 Tác dụng phụ là buồn nôn và trào ngược thường thấy ở liều cao (1.800 mg / ngày). Một thử nghiệm so sánh các liều uống 600 mg, 1.200 mg và 1.800 mg mỗi ngày cho thấy tất cả các liều đều làm giảm các triệu chứng bệnh thần kinh ngoại biên. Vì liều cao hơn có nhiều khả năng dẫn đến tác dụng không tốt và các nghiên cứu cho thấy lợi ích chủ quan trong DPN ở liều thấp hơn, một cách tiếp cận hợp lý trên lâm sàng là bắt đầu với liều thấp (600 mg / ngày) và sau đó đánh giá lại triệu chứng.
Điều thú vị là có thể không chỉ có liều lượng mà cả thời gian bổ sung ảnh hưởng đến hiệu quả của việc bổ sung ALA trên DPN. Một nghiên cứu nhỏ trên 12 người tham gia với DPN cho thấy sự cải thiện cả về chủ quan và khách quan của bệnh thần kinh với dạng uống liều cao thay đổi theo thời gian. 59Trong thử nghiệm này, một viên R-ALA 1,6 gam duy nhất được đưa ra hàng ngày, và đánh giá các triệu chứng oxy hóa và DPN được thực hiện ở thời điểm ban đầu và các ngày 15, 30, 60 và 120 của nghiên cứu. Các biện pháp khách quan — tốc độ dẫn truyền vận động-thần kinh và cảm giác — được cải thiện ở ngày 30 và 60 nhưng xấu đi vào ngày 120. Nhận thức về sức khỏe ở những người tham gia cũng được cải thiện đáng kể vào ngày 30 nhưng không được duy trì trong suốt quá trình nghiên cứu. Các tác giả lưu ý rằng có thể có một biến thời gian, hoặc thậm chí là “hiệu ứng boomerang”, cần được tính đến trong các nghiên cứu về ALA trong tương lai.
Dường như các biện pháp chủ quan của bệnh thần kinh được cải thiện với ALA ngay cả khi các biện pháp khách quan về dẫn truyền thần kinh không thay đổi. Trong một nghiên cứu trên 32 bệnh nhân DM liên tiếp bị DPN, những người được bổ sung 600 mg ALA / ngày, thử nghiệm dẫn truyền thần kinh mặt cho thấy không có thay đổi sau 3 tháng. 60 Tuy nhiên, triệu chứng, được đo bằng (NSS), đã cải thiện đáng kể trong cùng khoảng thời gian.
Điều này phù hợp với một thử nghiệm đa trung tâm lớn, thuần tập NATHAN-1, sử dụng các biện pháp chủ quan và sinh lý thần kinh để đánh giá việc sử dụng 600 mg ALA đường uống / ngày ở 460 bệnh nhân DPN trên 4 năm. 61 Nghiên cứu đó cho thấy những cải thiện đáng kể về điểm số chủ quan của bệnh thần kinh mà không có bất kỳ sự thay đổi nào trong các thông số sinh lý thần kinh được đánh giá. Các tác giả lưu ý rằng ALA dẫn đến “sự cải thiện có ý nghĩa lâm sàng và ngăn ngừa sự tiến triển của suy giảm bệnh lý thần kinh và được dung nạp tốt.”
Thảo luận
Vai trò chính của ALA ở dạng uống hoặc IV là như một chất chống oxy hóa. Ngoài việc loại bỏ các gốc tự do, ALA tự do có thể tái tạo các chất chống oxy hóa khác trong nội bào (ví dụ: vitamin C, vitamin E và glutathione) và điều chỉnh khả năng chống oxy hóa nội bào thông qua việc kích hoạt tín hiệu Nrf2 của yếu tố phản ứng chống oxy hóa. Ngăn ngừa quá trình oxy hóa cũng có thể là một phần trong lợi ích điều trị của ALA tự do thông qua sự liên kết của các kim loại có hoạt tính oxy hóa khử cao (ví dụ như sắt) và ức chế sản xuất gốc tự do superoxide qua trung gian NADPH (nicotinamide adenine dinucleotide phosphate). 62
Ngoài tác dụng chống viêm thông qua việc giảm stress oxy hóa, ALA còn được phát hiện có tác dụng chống viêm thông qua việc ức chế kích hoạt NF-kB. 63 Trong một đánh giá có hệ thống và phân tích tổng hợp 18 thử nghiệm về việc sử dụng ALA ở những người mắc hội chứng chuyển hóa, ALA làm giảm đáng kể protein phản ứng C cũng như yếu tố hoại tử khối u alpha (TNF-α) và interleukin 6 (IL-6) . 64
Không phải tất cả các nghiên cứu sử dụng axit lipoic đều báo cáo cải thiện tình trạng oxy hóa hoặc viêm. Một nghiên cứu trên 135 đối tượng ít vận động mắc bệnh tiểu đường loại 2 (tuổi trung bình = 64, chỉ số khối cơ thể trung bình [BMI] = 28,5) cho thấy không có sự thay đổi trong các biện pháp oxy hóa (superoxide dismutase [SOD]), glutathione peroxidase (GPx), hoặc viêm (CRP, TNF-α, IL-6, IL-8 và IL-10) sau 6 tháng dùng ALA đường uống (600 mg ALA racemic / ngày). 65 Cũng không có thay đổi đáng kể nào về mức glycohemoglobin hoặc 8-isoprostane.
Nghiên cứu cuối cùng này trên những đối tượng ít vận động cho thấy rằng axit lipoic nên được coi là một chất bổ trợ cho chế độ ăn uống vốn đã có đầy đủ tiềm năng chống oxy hóa. Các tác giả đề xuất các nghiên cứu trong tương lai sử dụng liều lượng cao hơn. Một kịch bản trong thế giới thực có thể được thể hiện tốt hơn bằng cách bổ sung vận động và chế độ ăn uống lành mạnh để đánh giá việc bổ sung ALA vào các biện pháp cơ bản này ở những đối tượng ít vận động mắc bệnh tiểu đường.
ALA đường uống và đường tĩnh mạch không nên được coi là một phương pháp điều trị độc lập vì nó là một biện pháp hỗ trợ cho các biện pháp khác được biết là để cải thiện DPN. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng các triệu chứng của bệnh thần kinh có thể được cải thiện một phần thông qua thay đổi lối sống, chẳng hạn như tăng cường tập thể dục, ăn nhiều thực vật và giảm cân. 66 Polyphenol, được tìm thấy trong một chế độ ăn nhiều thực vật, cũng có thể cải thiện các triệu chứng hoặc ngăn chặn sự khởi phát của DPN thông qua sự gián đoạn đa mục tiêu của tổn thương tế bào. 67
Có thể ALA có những tác dụng khác nhau phụ thuộc vào liều lượng cũng như thời gian dùng thuốc. Trong nghiên cứu sử dụng 1,6 gam R-ALA được đề cập ở trên, các tác giả ghi nhận “hiệu ứng boomerang” đối với các triệu chứng bệnh thần kinh ngoại vi khi tiếp tục sử dụng ALA đường uống, ngụ ý rằng theo thời gian hiệu quả giảm dần. Một số nghiên cứu về DPN cho thấy lợi ích bắt đầu với ALA IV và những người tham gia tiếp tục với ALA đường uống, cho thấy đây có thể là một cách thực tế để giải quyết DPN. Có khả năng là chúng ta sẽ cần nhiều cách chính xác hơn để đo lường tác động của ALA theo thời gian, cả khách quan và chủ quan. Các thử nghiệm lâm sàng tiếp theo nên được thiết kế để sử dụng các mốc thời gian liên tục cũng như quan sát tác động hai pha của các liều lượng khác nhau. 59
Cần thận trọng một số khi sử dụng liều uống trên 600 mg / ngày. Đầu tiên, ALA là một axit tự do và có thể dẫn đến đau dạ dày ở những người có khuynh hướng. Đối với những người có thể gặp bất kỳ khó khăn nào khi nuốt, ALA đường uống được chống chỉ định do nguy cơ axit làm tổn thương thực quản. Liều độc bằng đường uống đã được báo cáo là 1.800 mg / ngày hoặc hơn. Các triệu chứng bao gồm buồn nôn, nôn, đau dạ dày và mệt mỏi. Một báo cáo trường hợp gần đây về việc uống 6.000 mg một lúc (10 viên, mỗi viên 600 mg) dẫn đến mê sảng, nhiễm toan chuyển hóa, giảm tiểu cầu và tiêu cơ vân. 68
Dữ liệu sơ bộ từ động vật đã chỉ ra rằng ở nồng độ cao ALA đường uống có thể dẫn đến sự phá hủy các tế bào đảo nhỏ trong tuyến tụy. ALA nên được theo dõi cẩn thận với các đánh giá thường xuyên về các thông số chủ quan và khách quan về hiệu quả khi sử dụng. Như với bất kỳ hợp chất nào, nó cũng nên được sử dụng với liều lượng thấp nhất có thể để đạt được hiệu quả mong muốn.
Vào năm 2014, Tiến sĩ, bác sĩ Burton Berkson, người đã đi tiên phong trong việc sử dụng lâm sàng ALA IV và uống trong nhiều thập kỷ, đã viết một bài báo ngắn nhằm nhắc nhở các học viên rằng sự an toàn và độc tính của IV ALA đã được biết đến. 69 Trong bài báo này, Berkson đề cập đến dữ liệu từ khỉ rhesus xác định rằng liều độc tính LD50 là 90 đến 100 mg / kg. Nói rõ hơn, LD50 có nghĩa là 50% số khỉ chết ở liều đó. Tất cả các con khỉ đều bị hoại tử gan cấp tính với tổn thương rộng rãi ở ty thể khi kiểm tra bằng kính hiển vi. Berkson tiếp tục viết rằng ông không vượt quá 10 mg / kg khi thực hành với bệnh nhân, và thường liều IV ALA thấp hơn nhiều. Liều thường được sử dụng trong thực tế là 600 mg trong 45 phút, tương đương với liều cấp trên của Berkson ở một người 60 kg (132 lb).
Phần kết luận
Axit alpha lipoic (ALA), dưới dạng thuốc uống hoặc tiêm tĩnh mạch, nên được coi là một loại thuốc hơn là một chất dinh dưỡng. Có bằng chứng đáng kể cho thấy ALA phù hợp với hầu hết các bệnh về lão hóa, từ bệnh tim đến chứng mất trí. 70Điều đó nói lên rằng, vai trò của ALA như một chất hỗ trợ cho chế độ ăn uống và lối sống thích hợp ở bệnh nhân dự báo và bệnh nhân tiểu đường (loại 1 và 2) đã thu thập được một lượng bằng chứng ấn tượng. Việc sử dụng ALA qua đường tĩnh mạch cho bệnh thần kinh ngoại biên có đủ bằng chứng cho việc sử dụng nó đã được phê duyệt ở Đức. Bổ sung đường uống cũng giúp giảm triệu chứng cho những người bị bệnh thần kinh ngoại biên do tiểu đường. Liều lượng và thời gian ALA tối ưu chưa được xác định rõ ràng và có thể tuân theo mối quan hệ giữa liều và thời gian không tuyến tính. Liều thấp nhất được chứng minh là làm giảm các triệu chứng của DPN là 600 mg / ngày, và thời gian nghiên cứu dài nhất là 4 năm ở liều này. 61
Thông tin về các Tác giả
Tina Kaczor, ND, FABNO , là tổng biên tập của Tạp chí Y học Tự nhiên và là bác sĩ trị liệu tự nhiên, được chứng nhận về ung thư học tự nhiên. Cô nhận bằng tiến sĩ về bệnh tự nhiên tại Đại học Y khoa Tự nhiên Quốc gia và hoàn thành nội trú chuyên khoa ung thư tự nhiên tại Trung tâm Điều trị Ung thư Hoa Kỳ, Tulsa, Oklahoma. Kaczor nhận bằng đại học từ Đại học Bang New York tại Buffalo. Bà là chủ tịch và thủ quỹ trước đây của Hiệp hội bác sĩ chữa bệnh tự nhiên và thư ký của Hội đồng bác sĩ chữa bệnh tự nhiên Hoa Kỳ. Bà là chủ biên của Sách Giáo khoa Ung thư Tự nhiên. Cô ấy đã được xuất bản trên một số tạp chí được bình duyệt. Kaczor có trụ sở tại Portland, Oregon.
Người giới thiệu
- Salehi B, Berkay Yılmaz Y, Antika G, et al. Hiểu biết về việc sử dụng axit α-lipoic cho mục đích điều trị. Phân tử sinh học . 2019; 9 (8): 1-25.
- Shay KP, Moreau RF, Smith EJ, Smith AR, Tory M, Hagen TM. Axit alpha-lipoic như một chất bổ sung chế độ ăn uống: Cơ chế phân tử và tiềm năng điều trị. Biochim Biophys Acta . 2009; 1790 (10): 1149-1160.
- Karkabounas S, Papadopoulos N, Anastasiadou C, et al. Ảnh hưởng của việc bổ sung axit α -lipoic, carnosine và thiamine ở bệnh nhân béo phì mắc bệnh đái tháo đường týp 2: một nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên. J Med Thực phẩm . 2018; 21 (12): 1197-120
- Gosselin LE, Chrapowitzky L, Rideout TC. Tác dụng chuyển hóa của việc bổ sung axit α-lipoic ở bệnh nhân tiền tiểu đường: một nghiên cứu thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng với giả dược. Thực phẩm Funct . 2019; 10 (9): 5732-5738.
- Kucukgoncu S, Zhou E, Lucas KB, Tek C. Axit alpha-lipoic (ALA) như một chất bổ sung để giảm cân: kết quả từ phân tích tổng hợp các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng. Obes Rev . 2017; 18 (5): 594-601.
- Rochette L, Ghibu S, Muresan A, Vergely C. Axit alpha-lipoic: Cơ chế phân tử và tiềm năng điều trị trong bệnh tiểu đường. Can J Physiol Pharmacol . 2015; 93 (12): 1021-1027.
- Reed LJ, Debusk BG, Gunsalus IC, Hornberger CS. Axit α-lipoic kết tinh: chất xúc tác liên kết với pyruvate dehydrogenase. Khoa học . Năm 1951; 114 (2952): 93-94.
- Thư viện Y khoa Quốc gia Hoa Kỳ: Trung tâm Thông tin Công nghệ Sinh học Quốc gia. axit beta-Lipoic. PubChem. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/5319044 . Truy cập ngày 2 tháng 5 năm 2020.
- Spalding MD, Prigge ST. Chuyển hóa axit lipoic trong vi sinh vật gây bệnh. Microbiol Mol Biol Rev . 2010; 74 (2): 200-228.
- Cronan JE. Sự kết hợp của axit lipoic trên các enzym cognate của nó: một con đường sinh tổng hợp đặc biệt và cần thiết. Microbiol Mol Biol Rev . 2016; 80 (2): 429-450.
- Xu J, Xu C, Chen X, et al. Quy định hỗn hợp chất chống oxy hóa đối với tình trạng oxy hóa khử trong ruột và hệ vi sinh vật chính ở heo con cai sữa sớm. Dinh dưỡng . 2014; 30 (5): 584-589.
- Carreau JP. Sinh tổng hợp axit lipoic thông qua axit béo không no. Phương pháp Enzymol. Năm 1979; 62 (C): 152-158.
- Bustamante J, Lodge JK, Marcocci L, Tritschler HJ, Packer L, Rihn BH. axit α-lipoic trong chuyển hóa gan và bệnh tật. Miễn phí Radic Biol Med . 1998; 24 (6): 1023-1039.
- Viện Linus Pauling, Đại học Bang Oregon. Axit lipoic. Đại học Bang Oregon. https://lpi.oregonstate.edu/book/export/html/373 . Truy cập ngày 2 tháng 5 năm 2020.
- Hiltunen JK, Autio KJ, Schonauer MS, Kursu VAS, Dieckmann CL, Kastaniotis AJ. Tổng hợp và hô hấp axit béo ti thể. Biochim Biophys Acta . 2010; 1797 (6-7): 1195-1202.
- Mayr JA, Feichtinger RG, Tort F, Ribes A, Sperl W. Các khiếm khuyết sinh tổng hợp axit lipoic. J Kế thừa Metab Dis . 2014; 37 (4): 553-563.
- Phòng khám Mayo. Axit alpha lipoic chống oxy hóa (ALA) cải thiện đáng kể các triệu chứng của bệnh thần kinh do tiểu đường. AAAS: EurekAlert !. https://www.eurekalert.org/pub_releases/2003-04/mc-aal040703.php . Truy cập ngày 3 tháng 5 năm 2020.
- Rock CO. Mở ra một con đường mới cho axit lipoic. J Bacteriol . 2009; 191 (22): 6782- 6784.
- Hassan B, Cronan J. Tương tác protein-protein trong quá trình lắp ráp axit lipoic trên các dehydrogenase 2-oxoacid của quá trình chuyển hóa hiếu khí. J Biol Chem . 2011; 286: 8263-8276.
- Storm J, Muller S. Chuyển hóa acid lipoic của plasmodium – một mục tiêu thuốc thích hợp. Curr Pharm Des . 2012; 18: 3480-3489.
- Teichert J, Hermann R, Ruus P, Preiss R. Động học, chuyển hóa và bài tiết acid alpha-lipoic qua nước tiểu sau khi uống ở những người tình nguyện khỏe mạnh. J Clin Pharmacol . 2003; 43 (11): 1257-1267.
- Gleiter CH, Schug BS, Hermann R, Elze M, Blume HH, Gundert-Remy U. Ảnh hưởng của lượng thức ăn đến sinh khả dụng của chất đối quang axit thioctic. Eur J Clin Pharmacol . Năm 1996; 50 (6): 513-514.
- Breithaupt-Grögler K, Niebch G, Schneider E, et al. Tỷ lệ liều lượng của axit thioctic uống – sự trùng hợp của các đánh giá qua huyết tương tổng hợp và dữ liệu riêng lẻ. Eur J Pharm Sci . 1999; 8 (1): 57-65.
- Biewenga GP, Haenen GRMM, Bast A. Dược lý của chất chống oxy hóa: axit lipoic. Gen Pharmacol . 1997; 29 (3): 315-331.
- Hermann R, Niebch G, Borbe HO, và cộng sự. Dược động học chọn lọc và sinh khả dụng của các công thức axit α-lipoic raxemic khác nhau ở những người tình nguyện khỏe mạnh. Eur J Pharm Sci . Năm 1996; 4 (3): 167-174.
- Keith DJ, Butler JA, Bemer B, et al. Sinh khả dụng phụ thuộc vào tuổi và giới tính của acid R- và R, S-α-lipoic: một nghiên cứu thử nghiệm. Pharmacol Res . 2012; 66 (3): 199-206.
- Jones W, Li X, Qu Z, Perriott L, Whitesell RR, May JM. Hoạt động hấp thụ, tái chế và chống oxy hóa của axit alpha-lipoic trong tế bào nội mô. Miễn phí Radic Biol Med . Năm 2002; 33 (1): 83-93.
- Schupke H, Hempel R, Peter G, et al. Các con đường chuyển hóa mới của α-LA. Thuốc Metab Dispos . 2001; 29: 855-862.
- Smith AR, Shenvi SV, Widlansky M, Suh JH, Hagen TM. Axit lipoic như một liệu pháp tiềm năng cho các bệnh mãn tính liên quan đến stress oxy hóa. Curr Med Chem . 2012; 11 (9): 1135-1146.
- Shay KP, Moreau RF, Smith EJ, Hagen TM. Axit α-lipoic có phải là chất xác định các loại oxy phản ứng trong cơ thể sống không? Bằng chứng cho sự khởi đầu của các con đường tín hiệu căng thẳng thúc đẩy khả năng chống oxy hóa nội sinh. IUBMB Cuộc sống . 2008; 60 (6): 362-367.
- Han D, Handelman G, Marcocci L, et al. Axit lipoic tăng tổng hợp glutathione tế bào bằng cách cải thiện việc sử dụng cystine. BioFactors . Năm 1997; 6 (3): 321-338.
- Valko M, Morris H, Cronin M. Kim loại, độc tính và stress oxy hóa. Curr Med Chem . 2005; 12 (10): 1161-1208.
- Ou P, Tritschler HJ, Wolff SP. Axit thioctic (lipoic): một chất chống oxy hóa chelat kim loại trị liệu? Biochem Pharmacol . 1995; 50 (1): 123-126.
- Golbidi S, Badran M, Laher I. Bệnh tiểu đường và axit alpha lipoic. Mặt trước Pharmacol . 2011; 2: 69.
- Schalkwijk CG, Lieuw-a-Fa M, van Hinsbergh VWM, Stehouwer CDA. Vai trò sinh lý bệnh của các protein amadori-glycated trong bệnh lý vi mô do đái tháo đường. Semin Vasc Med . 2002; 2 (2): 191-197.
- Kawabata T, Packer L. α-Lipoate có thể bảo vệ chống lại quá trình glycation albumin huyết thanh, nhưng không phải là lipoprotein mật độ thấp. Biochem Biophys Res Commun . 1994; 203 (1): 99-104.
- Smith AR, Hagen TM. Rối loạn chức năng nội mô mạch máu trong quá trình lão hóa: mất phosphoryl hóa nitric oxide tổng hợp trong nội mô phụ thuộc Akt và phục hồi một phần bởi axit (R) -α-lipoic. Biochem Soc Trans . 2003; 31 (Tr 6): 1447-1449.
- Dudek M, Bednarski M, Bilska A, et al. Vai trò của axit lipoic trong phòng chống dung nạp nitroglycerin. Eur J Pharmacol . 2008; 591 (1-3): 203-210.
- Houstis N, Rosen ED, Lander ES. Các loại oxy phản ứng có vai trò nhân quả trong nhiều dạng đề kháng insulin. Bản chất . 2006; 440 (7086): 944-948.
- Singh PP, Mahadi F, Roy A, Sharma P. Các loại ôxy phản ứng, các loại nitơ phản ứng và các chất chống oxy hóa trong bệnh sinh của bệnh đái tháo đường týp 2. Hóa sinh J Clin của Ấn Độ . 2009; 24 (4): 324-342.
- Baynes JW. Vai trò của stress oxy hóa trong việc phát triển các biến chứng ở bệnh tiểu đường. Bệnh tiểu đường . Năm 1991; 40 (4): 405-412.
- Johansen JS, Harris AK, Rychly DJ, Ergul A. Stress oxy hóa và việc sử dụng các chất chống oxy hóa trong bệnh tiểu đường: liên kết khoa học cơ bản với thực hành lâm sàng. Cardiovasc Diabetol . 2005; 4: 5.
- Evans JL, Goldfine ID, Maddux BA, Grodsky GM. Căng thẳng oxy hóa và các con đường tín hiệu kích hoạt căng thẳng: một giả thuyết thống nhất về bệnh tiểu đường loại 2. Endocr Rev . Năm 2002; 23 (5): 599-622.
- Golbidi S, Laher I. Nhắm mục tiêu các biến chứng của bệnh tiểu đường bằng chất chống oxy hóa. Trong: Al-Gubory KH, Laher I, eds. Liệu pháp dinh dưỡng chống oxy hóa: Phương pháp điều trị và quan điểm . Nhà xuất bản Quốc tế Springer; 2018: 397-445.
- Jacob S, Henriksen EJ, Schiemann AL, et al. Tăng cường thải glucose ở bệnh nhân tiểu đường loại 2 bằng axit alpha-lipoic. Arzneimittel-Forschung / Thuốc Res . 1995; 45 (8): 872-874.
- Akbari M, Ostadmohammadi V, Lankarani KB, et al. Ảnh hưởng của việc bổ sung axit alpha-lipoic đối với việc kiểm soát glucose và hồ sơ lipid ở những bệnh nhân mắc bệnh chuyển hóa: một đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng. Sự trao đổi chất . 2018; 87: 56-69.
- Johnson RJ, Perez-Pozo SE, Sautin YY, et al. Giả thuyết: ăn quá nhiều fructose và axit uric có thể gây ra bệnh tiểu đường loại 2 không? Endocr Rev . 2009; 30 (1): 96-116.
- Castro MC, Villagarcía HG, Massa ML, Francini F. Axit alpha-lipoic và vai trò bảo vệ của nó trong rối loạn chuyển hóa nội tiết do fructose gây ra. Thực phẩm Funct . 2019; 10 (1): 16-25.
- Jacob S, Ruus P, Hermann R, et al. Uống axit rac-α-lipoic điều chỉnh độ nhạy insulin ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2: một thử nghiệm thí điểm có đối chứng với giả dược. Miễn phí Radic Biol Med . 1999; 27 (3-4): 309-314.
- Scaramuzza A, Giani E, Redaelli F, et al. Axit alpha-lipoic và chế độ ăn uống chống oxy hóa giúp cải thiện rối loạn chức năng nội mô ở thanh thiếu niên mắc bệnh tiểu đường loại 1: một thử nghiệm thí điểm. J Bệnh tiểu đường Res . 2015; 2015: 474561.
- Heitzer T, Finckh B, Albers S, Krohn K, Kohlschütter A, Meinertz T. Tác dụng có lợi của axit alpha-lipoic và axit ascorbic đối với giãn mạch phụ thuộc vào nội mô, qua trung gian oxit nitric ở bệnh nhân tiểu đường: liên quan đến các thông số của stress oxy hóa. Miễn phí Radic Biol Med . 2001; 31 (1): 53-61.
- Lee CC, Perkins BA, Kayaniyil S, et al. Bệnh thần kinh ngoại biên và rối loạn chức năng thần kinh ở những người có nguy cơ cao mắc bệnh tiểu đường loại 2: đoàn hệ PROMISE. Chăm sóc bệnh tiểu đường . 2015; 38 (5): 793-800.
- Callaghan BC, Xia R, Reynolds E, et al. Mối liên quan giữa các thành phần hội chứng chuyển hóa và bệnh đa dây thần kinh ở dân số béo phì. JAMA Neurol . 2016; 73 (12): 1468-1476.
- Grisold A, Callaghan BC, Feldman EL. Trung gian của bệnh thần kinh đái tháo đường: Tăng đường huyết có phải là thủ phạm duy nhất? Curr Opin Endocrinol Tiểu đường Nghĩa vụ . 2017; 24 (2): 103-111.
- Fitri A, Sjahrir H, Bachtiar A, Ichwan M, Fitri FI, Rambe AS. Mô hình dự đoán mức độ nghiêm trọng của bệnh đa dây thần kinh do tiểu đường dựa trên mức vitamin D. Truy cập mở Maced J Med Sci . 2019; 7 (16): 2626-2629.
- Qureshi MS, Iqbal M, Zahoor S, Ali J, Javed MU. Sàng lọc lưu động bệnh thần kinh đái tháo đường và các yếu tố dự báo mức độ nghiêm trọng của nó ở các cơ sở ngoại trú. J Đầu tư Endocrinol . 2017; 40 (4): 425-430.
- Stino AM, Smith AG. Bệnh thần kinh ngoại biên trong tiền tiểu đường và hội chứng chuyển hóa. J Điều tra bệnh tiểu đường . 2017; 8 (5): 646-655.
- Bartoski S, Bộ phận trợ giúp của FPIN của Day M. trả lời: axit alpha-lipoic để điều trị bệnh thần kinh ngoại vi do tiểu đường. Bác sĩ Gia đình người Mỹ. https://www.aafp.org/afp/2016/0501/p786.html#afp20160501p786-b1 . Truy cập ngày 4 tháng 5 năm 2020.
- Mrakic-Sposta S, Vezzoli A, Maderna L, et al. R (+) – axit thioctic ảnh hưởng đến stress oxy hóa và bệnh lý thần kinh ngoại biên ở bệnh nhân đái tháo đường týp II: Kết quả sơ bộ bằng cộng hưởng từ điện tử và điện thần kinh. Oxid Med Cell Longev . 2018; 2018: 1767265.
- Papazafeiropoulou A, Xourgia E, Papantoniou S, Trikkalinou A, Melidonis A. Ảnh hưởng của điều trị bằng axit α-lipoic trong 3 tháng đối với vận tốc và biên độ dẫn truyền thần kinh ở bệnh nhân bị bệnh thần kinh đái tháo đường: một nghiên cứu thử nghiệm. Arch Med Sci Atheroscler Dis . 2019; 4 (1): e141-e143.
- Ziegler D, PA thấp, Litchy WJ, et al. Hiệu quả và độ an toàn của điều trị chống oxy hóa bằng axit α-lipoic trên 4 năm ở bệnh đa dây thần kinh do tiểu đường: thử nghiệm NATHAN 1. Chăm sóc bệnh tiểu đường . 2011; 34 (9): 2054-2060.
- Brownlee M. Cơ chế bệnh học của các biến chứng đái tháo đường: một cơ chế thống nhất. Bệnh tiểu đường . 2005; 54 (6): 1615-1625.
- Ying Z, Kampfrath T, Sun Q, Parthasarathy S, Rajagopalan S. Bằng chứng là axit α-lipoic ức chế sự hoạt hóa NF-κB độc lập với chức năng chống oxy hóa của nó. Viêm Res . 2011; 60 (3): 219-225.
- Akbari M, Ostadmohammadi V, Tabrizi R, et al. Ảnh hưởng của việc bổ sung axit alpha-lipoic trên các dấu hiệu viêm ở bệnh nhân có hội chứng chuyển hóa và các rối loạn liên quan: một đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng. Nutr Metab (Luân Đôn) . 2018; 15: 39.
- Mendoza-Núñez VM, García-Martínez BI, Rosado-Pérez J, Santiago-Osorio E, Pedraza-Chaverri J, Hernández-Abad VJ. Hiệu quả của việc bổ sung 600 mg axit alpha-lipoic đối với stress oxy hóa, viêm và RAGE ở người lớn tuổi mắc bệnh đái tháo đường týp 2. Oxid Med Cell Longev . 2019; 2019: 3276958.
- Ghavami H, Radfar M, Soheily S, Shamsi SA, Khalkhali HR. Ảnh hưởng của các biện pháp can thiệp lối sống đối với bệnh lý thần kinh ngoại biên do đái tháo đường ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2, kết quả của một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên. Agri . 2018; 30 (4): 165-170.
- Naseri R, Farzaei F, Fakhri S, và cộng sự. Polyphenol cho bệnh thần kinh liên quan đến bệnh tiểu đường: mục tiêu dược lý và quan điểm lâm sàng. Daru . 2019; 27 (2): 781-798.
- Gulen M, Simsek Y, Oner E, Satar S. Mô tả đầu tiên về nhiễm độc axit alpha lipoic ở bệnh nhân người lớn trên toàn thế giới sau khi uống. Là J khẩn cấp Med . 2018; 36 (6): 1126.e5-1126.e6.
- Vigil M, Berkson BM, Garcia AP. Tác dụng ngoại ý của liều cao axit alpha lipoic tiêm tĩnh mạch trên ty thể gan. Glob Adv Heal Med . 2014; 3 (1): 25-27.
- Chandrasekaran A, Idelchik MDPS, Melendez JA. Khử oxy hóa kiểm soát lão hóa và bệnh liên quan đến tuổi. Biol oxy hóa khử . 2017; 11: 91-102.